Конференція KDIGO Controversies з онконефрології: захворювання нирок у гематологічних злоякісних пухлинах і тягар раку після трансплантації нирки
Mar 06, 2022
Йоланта Малишко, Арістотеліс Баміас, Фархад Р. Данеш, Аліція Дебска-´Слізієн, Мауріціо Галлієні, Морі А. Герц, Ян Т. Кільштейн, Петра Тесарова, Жермен Вонг, Майкл Чунг,
Девід К. Вілер, Вольфганг К. Вінкельмаєр, і Камілло Порта; для учасників конференції
1Кафедра нефрології, діалізу та внутрішньої медицини Варшавського медичного університету, Польща;
2Другий пропедевтичний факультет внутрішньої медицини, Національний і Каподистрійський університет Афін, Греція;
3 Секція нефрології, Онкологічний центр доктора медицини Андерсона Техаського університету, Х’юстон, Техас, США;
4Клінічне відділення нефрології, трансплантології та внутрішньої медицини Гданського медичного університету, Гданськ, Польща;
5 Відділення нефрології та діалізу, Департамент біомедичних і клінічних наук Луїджі Сакко, Університет Мілана, Мілан, Італія;
6Відділення гематології, Департамент медицини, Клініка Мейо, Рочестер, Міннесота, США;
7Медична клініка V, нефрологія, ревматологія, очищення крові, Академічна навчальна лікарня Брауншвейг, Брауншвейг, Німеччина;
8Кафедра онкології, 1-й медичний факультет, Карлів університет і Загальна університетська лікарня, Прага, Чеська Республіка;
9Центр ниркиДослідження, Дитяча лікарня у Вестміді, Вестмід, Новий Південний Уельс, Австралія;
10Сіднейська школа громадської охорони здоров’я Сіднейського університету, Новий Південний Уельс, Австралія;
11KDIGO, Брюссель, Бельгія;
12 Відділення ниркової медицини, Університетський коледж Лондона, Лондон, Великобританія;
13Інститут глобального здоров'я Джорджа, Сідней, Австралія;
14 Інститут здоров’я нирок Сельцмана, секція нефрології, медичний факультет, Медичний коледж Бейлора, Х’юстон, Техас, США;
15 Кафедра внутрішньої медицини та терапії, Університет Павії та Відділ трансляційної онкології, IRCCS Istituti Clinic Scientifici Maugeri, Павія, Італія
Для отримання додаткової інформації звертайтеся до:emily.li@wecistanche.com
Цистанка трубчаста запобігає захворюванням нирок
Двосторонній зв'язок між раком іхронічні захворювання нирок(CKD) є складним. Пацієнти з раком, особливо з гематологічними злоякісними новоутвореннями, такими як множинна мієлома та лімфома, мають підвищений ризик розвитку гострого ураження нирок і ХХН. З іншого боку, нові дані, отримані в результаті аналізу великого обсерваційного реєстру, незмінно показують, що ризик раку підвищується принаймні в 2- до 3-разів у реципієнтів трансплантованої нирки, і спостережуваний підвищений ризик виникає не лише у тих, які отримали трансплантацію нирки, а також у тих, хто перебуває на діалізі та з легкою та середньою стадією ХХН. Взаємодія між раком і ХХН породила серйозні терапевтичні та клінічні проблеми в лікуванні цих пацієнтів. Враховуючи масштаби проблеми та невизначеності, а також поточні суперечності в рамках наявних доказів, Хвороба нирок: покращення глобальних результатів (KDIGO) зібрала глобальну групу міждисциплінарних клінічних і наукових експертів для дискусійної конференції з онконефрології, щоб визначити ключові проблеми лікування в нефрологія, актуальна для пацієнтів із злоякісними новоутвореннями. Ця доповідь охоплює обговорювані суперечки щодо захворювань при гематологічних злоякісних новоутвореннях, а також після ракутрансплантація нирки. Також обговорюється огляд майбутніх пріоритетів досліджень.
Рак стає визнаним основним ускладненням у пацієнтів із хронічною хворобою нирок (ХНН). Величина підвищеного ризику залежить від тяжкості ХХН, причому найбільший ризик серед нихреципієнти трансплантованої нирки. Переконливі дані, отримані в результаті тривалого аналізу спостережень, свідчать про те, що підвищений ризик раку та смерті, пов’язаної з раком, у реципієнтів трансплантованої нирки принаймні в 2-рази більший, ніж у загальній популяції відповідної статі та віку.1,2 Зокрема, підвищений ризик раку, пов’язаного з вірусами, такого як лімфопроліферативне захворювання та саркома Капоші, більш ніж у 10-рази.1 Гематологічні або онкологічні злоякісні новоутворення також пов’язані з великою кількістю проблем з нирками, такими як ХХН, гостре ураження нирок (ГПН), електролітні порушення, гломерулонефрит і тромботична тромбоцитопенічна пурпура. Як ХХН, так і ГПН можуть бути спричинені або процесами, пов’язаними зі злоякісними новоутвореннями, або їх лікуванням.
У пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями ХХН може бути наслідком прямого ураження раковими клітинами або непрямого ураження через імунологічно опосередковані механізми, як, наприклад, при мембранозній нефропатії.4 ГПН у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями може бути спричинено лімфоматозною інфільтрацією нирок, зліпковою нефропатією у багатьох мієлома та моноклональні гаммопатії, а також синдром лізису пухлини (TLS), і вони виникають переважно при злоякісних новоутвореннях із високим пухлинним тягарем та швидким обміном клітин.4–6 У пацієнтів, які отримували трансплантацію гемопоетичних клітин, існує кілька унікальних причин як ГПН, так і ХХН.7 Ризик ГПН може посилюватися декількома факторами: дегідратація внаслідок блювання, діарея, обструкція сечовивідних шляхів, порушення водно-електролітного балансу, введення контрастної речовини, нестероїдних протизапальних препаратів, нефротоксичних антибіотиків та ниркова токсичність хіміопрепаратів. або таргетні препарати.4–6 Частота ГПН у пацієнтів із гематологічною злоякісністю високого ступеня була e оцінюється як 68,5 відсотка за критеріями RIFLE (ризик, травма, невдача, втрата функції, кінцева стадіяхвороба печінки [ESKD]), with >90 відсотків випадків є результатом гіпоперфузії, гострого тубулярного некрозу, TLS, нефротоксинів або гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу.
Поліпшення результатів лікування раку завдяки кращій діагностиці та персоналізованій терапії, як-от селективні препарати, націлені на геном та імунну систему, призвело до зростання популяції хворих на рак9, які мають підвищений ризик захворювання нирок. Догляд за онкологічними пацієнтами став більш спеціалізованим та міждисциплінарним, наразі потребуючи співпраці між фахівцями з нефрології, трансплантології, медичної онкології, інтенсивної терапії, клінічної фармакології/фармації та паліативної допомоги, окрім хірургів та урологів. Щоб визначити ключові питання лікування в нефрології пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, KDIGO (Хвороба печінки: Improving Global Outcomes) зібрав глобальну групу міждисциплінарних клінічних і наукових експертів для проведення суперечливої конференції з онконефрології в Мілані, Італія, у грудні 2018 р. У цьому звіті розглядаються проблеми, пов’язані з нирками при гематологічних злоякісних новоутвореннях, і обговорюється тягаррак в нирціреципієнтів трансплантатів.
ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК В ГЕМАТОЛОГІЇ
Розпізнавання та запобігання синдрому лізису пухлини
TLS — це гематоонкологічне невідкладне захворювання, що виникає внаслідок спонтанної або спричиненої хіміотерапією загибелі пухлинних клітин. Його можна класифікувати як лабораторну або клінічну форму, при якій метаболічні порушення можуть перевищити гомеостатичні можливості та мати серйозні клінічні наслідки. Розробка нових онкологічних препаратів випередила дослідження, що стосуються TLS, і, отже, частота та поширеність TLS недостатньо визначені. Ризик TLS залежить від типу пухлини, пухлинного тягаря, характеристик пацієнта та типу терапії. Зазвичай використовуване визначення TLS10 містить застарілий компонент ураження нирок, який слід оновити, щоб відобразити поточне визначення KDIGO AKI.11
Щоб оцінити ризик TLS, електроліти (натрій, калій, фосфор, магній і кальцій), оцінена швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) і сечова кислота повинні бути виміряні у всіх пацієнтів на початковому рівні. Частота лабораторних вимірювань залежить від профілю ризику. Прогностична роль вихідної сечової кислоти для TLS наразі невідома. З розширеною доступністю кількох новинок, спрямованих на молекулярні та імуноклітинні агенти, такі як моноклональні антитіла, інгібітори циклінзалежної кінази, інгібітори протеасом, проапоптотичні агенти та химерні антигенні рецептори (CAR)–Т-клітини, спектр Новоутворення з ризиком TLS розширюється і тепер включає хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, множинну мієлому та кілька солідних пухлин.
Інгібітори ксантиноксидази (XOI) є класом препаратів вибору для запобігання TLS, хоча доза та цільовий рівень сечової кислоти не визначені (табл. 114–16).17 Для пацієнтів із встановленим TLS із нормальнимфункції нирокалопуринол є кращим XOI. Фебуксостат є альтернативою для зниження сечової кислоти; у дослідженні FLORENCE 1 фіксована доза фебуксостату, яку розпочали за 2 дні до початку хіміотерапії та продовжували лише протягом 7–9 днів, забезпечили значно кращий контроль рівня сечової кислоти в сироватці порівняно з алопуринолом із порівнянним збереженням функції нирок і профілем безпеки. При тривалому лікуванні (як при подагрі) профіль безпеки фебуксостату залишається невизначеним. Коротке введення фебуксостату може бути хорошою альтернативою, особливо враховуючи, що можна досягти швидкої відповіді сечової кислоти в сироватці крові. Хоча фебуксостат тепер є генериком і його вартість знизилася, він все ще дорожчий за алопуринол, що робить вартість фактором у багатьох регіонах. Крім того, расбуриказа є дуже ефективним засобом для лікування TLS,19 хоча його оптимальна доза та частота невідомі, а доступність і вартість можуть бути непомірно високими. Останні звіти показують, що однодозова расбуриказа є ефективною для профілактики та лікування TLS,20 що може розширити доступність. Показано, що послідовна терапія расбуриказою та XOI є ефективною.21
Докази щодо профілактики TLS обмежені. У випробуваннях гострих лейкемій зареєстровані показники TLS становили 42 відсотки та 53 відсотки для альвоцидібу (з послідовним застосуванням цитарабіну та мітоксантрону) та 15 відсотків для динациклібу. Venetoclax має найвищий пов’язаний ризик індукції TLS при хронічному лімфолейкозі (8,3 відсотка та 8,9 відсотка у 2 дослідженнях), тоді як захворюваність TLS становить #5 відсотків з брентуксимабом ведотином (для анапластичної великоклітинної лімфоми), карфілзомібом та леналідомідом (для множинної мієломи). ), дазатиніб (для лікування гострого лімфобластного лейкозу) та опрозоміб (для лікування різних злоякісних гематологічних захворювань).22 Хоча прогностична роль початкового рівня сечової кислоти для TLS все ще обговорюється, рекомендації щодо TLS у дітей та дорослих припускають, що ризик розвитку TLS та ниркової недостатності зростає. подій збільшується в 1.75- і 2.21-рази відповідно на кожне підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові на мг/дл.
Проблеми, пов'язані з множинною мієломою
Екстракорпоральне лікування гіпсової нефропатії множинної мієломи.
Якщо використовується екстракорпоральне лікування, необхідно контролювати рівні безсироваткових легких ланцюгів (FLCs). Високий рівень FLC пов’язаний із нижчою безрецидивною та загальною виживаністю24, тоді як швидке зниження FLC призводить до покращення ниркової та загальної виживаності.25 Підтримуючі заходи та хіміотерапію завжди слід розпочинати якнайшвидше, до терапевтичного плазмообміну (TPE) або гемодіаліз високої межі (HCO-HD). Невідомо, чи ТПЕ покращує стан нирок або загальний результат у пацієнтів із множинною мієломою з високим вмістом мієломи (табл. 1). Більшість досліджень, які досліджують TPE при гіпсовій нефропатії, відносяться до ери до бортезомібу, і незрозуміло, чи призводять нові препарати до нижчого інтегралу концентрації FLC з часом. У дослідженні, опублікованому в 1988 році за участю 29 учасників, TPE продемонстрував ефективність у видаленні легких ланцюгів із кровообігу та покращенні результатів.26 Однак у більшій популяції пацієнтів, які проходили хіміотерапію до введення бортезомібу (n=104), TPE не покращив сукупну кінцеву точку. смерті, залежності від діалізу або швидкості клубочкової фільтрації<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 6="" months.27="" anecdotal="" data="" with="" high-volume="" selective="" plasma="" exchange="" are="" encouraging.28="" extracorporeal="" elimination="" of="" flc="" is="" not="" indicated="" in="" patients="" with="" normal="" kidney="" function.="" hyperviscosity="" syndrome="" is="" an="" indication="" for="" tpe,="" irrespective="" of="" other="" treatment="">
Роль рівнів FLC для початку або припинення екстракорпорального лікування невідома. HCO-HD може ефективно видаляти легкі ланцюги29 і, як було показано, видаляє цитотоксичні агенти30 та анальгетики.31 Дані неконтрольованих досліджень показують, що використання HCO-HD може призвести до покращення ниркових кінцевих точок. Однак у дослідженні пацієнтів із мієломною пов’язаною нефропатією, які отримували курс хіміотерапії на основі бортезомібу, використання HCO-HD порівняно зі звичайним гемодіалізом не призвело до статистично значущої різниці у незалежності від гемодіалізу через 3 місяці.34 Протягом {{ 9}}річне спостереження за 90 пацієнтами, які брали участь у відкритому рандомізованому контрольованому дослідженні EuLITE фази 235 98, і було зареєстровано 82 серйозні побічні явища під час HCO-HD та високофлюксного гемодіалізу (HF- HD) групи відповідно. Найпоширенішими серйозними побічними ефектами були інфекції, серцево-судинні та тромботичні події, а також події, пов’язані з опорно-руховим апаратом. Протягом перших 90 днів було зареєстровано 26 інфекцій (включаючи 14 легенів) у групі HCO-HD та 13 інфекцій (включаючи 3 легені) у групі HF-HD.35 Разом ці результати не підтверджують початок HCO - Дослідження 3 фази HD. Враховуючи необхідність удосконалення терапевтичних стратегій при мієломній гіпсовій нефропатії, поєднання ефективних методів видалення FLC з ефективною, але переносимою хіміотерапією вимагає подальших досліджень.
У звіті 2012 року на тваринних моделях виявлено циклізований пептид конкурентного інгібітора, який перешкоджає зв’язуванню легких ланцюгів з білком Тамма-Хорсфолла,36 що, можливо, прокладає шлях для усунення необхідності екстракорпоральної елімінації. Однак дослідження на людях ще належить провести.
Лікування захворювань кісток, пов’язаних із множинною мієломою. Although bisphosphonates are contraindicated in patients with advanced kidney disease, single-dose (30 mg) pamidronate for hypercalcemia does not require dose adjustment if eGFR is >30 мл/хв на 1,73 м2. Дані дванадцятимісячного дослідження вказують на те, що памідронат також можна застосовувати пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі.37
Вибір між терапією бісфосфонатами або деносумабом.Для вперше діагностованої множинної мієломи деносумаб не поступається золедроновій кислоті за часом виникнення скелетно-пов’язаних подій і має нижчу ниркову токсичність.38 Проте є обмежені дані, що підтверджують не меншу ефективність деносумабу щодо безпеки щодо алендронату у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, особливо щодо ризику тяжкої гіпокальціємії.39 Анекдотичні дані свідчать про те, що те саме стосується перитонеального діалізу.40 Необхідно перевірити, чи пов’язаний бісфосфонат із несприятливими ризиками (табл. 1).
Managing calcineurin inhibitors In recipients of allogeneic stem cell transplants, tacrolimus is associated with a lower likelihood of AKI relative to cyclosporine. Drug blood levels should be measured at regular intervals. It is unknown if lowering calcineurin inhibitor levels to reduce the risk of AKI elevates the risk of graft-versus-host disease. However, cyclosporine levels >195 мг/л на 10-й день після трансплантації було пов’язано зі значно зниженою ймовірністю гострої реакції «трансплантат проти хазяїна» після алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.41 Незрозуміло, чи є якась роль біопсії нирки у пацієнтів з ГПН, які приймати інгібітори кальциневрину.
Оскільки інгібітори кальциневрину можуть спричинити тромботичну мікроангіопатію, пов’язану з трансплантацією, випадки гіпертензії, тромбоцитопенії та підвищення рівня лактатдегідрогенази повинні викликати підозру на тромботичну мікроангіопатію.
Роль біопсії нирки у відновлювальній терапії нирок при гіпсовій нефропатії
Настійно рекомендується біопсія нирки для підтвердження гіпсової нефропатії при ГПН після початку хіміотерапії. Не можна відкладати терапію в очікуванні результатів біопсії. Будь-яке занепокоєння щодо підвищеного ризику кровотечі у цієї групи пацієнтів не підтверджується літературою.42
Частка негіпсової нефропатії у пацієнтів із підозрою на негіпсову нефропатію невідома. Дослідження, чи існують біомаркери, які можна використовувати для прогнозування ймовірності розвитку гіпсової нефропатії, може бути корисним. Міжнародна робоча група з мієломи 2014 року оновила критерії діагностики множинної мієломи, визначивши нефропатію легкого ланцюга як подію, що визначає мієлому, і визначила перевірені біомаркери злоякісності.43
Визначення того, яким пацієнтам з моноклональною гаммопатією ниркового значення слід запропонувати лікування
Усім пацієнтам із моноклональною гаммопатією ниркового значення (MGRS) і мішенню для хіміотерапії (наприклад, амілоїдоз легких ланцюгів Ig, хвороба відкладення легких ланцюгів, гломерулопатія С3, посттрансплантаційні лімфопроліферативні синдроми, імунотактоїди тощо) слід запропонувати лікування. У консенсусному звіті Міжнародної дослідницької групи ниркової та моноклональної гаммопатії (IKMG)44 MGRS було перевизначено як клонально-проліферативний розлад, який продукує нефротоксичний моноклональний Ig і не відповідає раніше визначеним гематологічним критеріям для лікування конкретної злоякісної пухлини. Діагноз захворювання, пов’язаного з MGRS, встановлюється за допомогою біопсії нирки та імунофлюоресцентних досліджень для виявлення монотипових відкладень Ig (хоча ці відкладення є мінімальними у пацієнтів із гломерулопатією C3 або тромботичною мікроангіопатією). Відповідно, IKMG рекомендує виконувати біопсію нирки при підозрі на MGRS; електрофорез білків сироватки та сечі та імунофіксація, а також аналізи FLC сироватки також повинні бути виконані для ідентифікації відповідального моноклонального Ig. Нарешті, для ідентифікації лімфопроліферативного клону слід провести аспірацію та біопсію кісткового мозку. Проточна цитометрія може бути корисною для ідентифікації малих клонів. Додаткові генетичні тести та дослідження флуоресцентної гібридизації in situ корисні для клональної ідентифікації та для отримання рекомендацій щодо лікування. Однак підводні камені існують на кожному діагностичному етапі, і високий ступінь клінічної підозри все ще необхідний при діагностиці MGRS.45 Показання та час для початку лікування залишаються суперечливими (табл. 1), хоча будь-які рішення повинні прийматися між гематологами, нефрологами та пацієнтів мультидисциплінарним способом.
Хіміотерапія для лікування моноклональної гаммопатії ниркового значення
Лікування MGRS, як правило, включає інгібітор протеасоми, хоча оптимальна комбінація агентів невідома.46 Параметри для оцінки ниркового ефекту терапії змінюють eGFR та ступінь протеїнурії.
Кандидатура для трансплантації нирки у пацієнтів з мієломою та амілоїдозом, які перебувають на діалізі. Окремі повідомлення47 свідчать про те, що трансплантацію нирки можна розглядати після повної ремісії мієломи48 та проводити після повної гематологічної ремісії амілоїдозу. Однак оптимальна тривалість ремісії до трансплантації невідома (табл. 1). Обов’язковою умовою трансплантації вважається відсутність дисфункції екстраренального органу внаслідок амілоїду. Натрійуретичний пептид N-кінцевого–про-В типу як маркер серцевої недостатності має обмежене застосування при прогресуючій ХХН.
Дозування цитотоксичних препаратів у пацієнтів із ХХН G3b–G5D
Дослідження дозування у пацієнтів із ХХН G3b–G5D не є частиною процесу регуляторного схвалення терапевтичних засобів ні в Сполучених Штатах, ні в Європі. Таким чином, бракує даних для визначення оптимального дозування більшості цитотоксичних препаратів у пацієнтів із ХХН G3b–G5D.49 Регуляторним органам необхідно вирішити цю проблему, і однією зі стратегій може стати обов’язковість постмаркетингових досліджень (табл. 1).
Роль нових сорбентних пристроїв у гематологічних/онкологічних хворих
Немає підтверджених переваг використання нових сорбентів у гематологічних/онкологічних пацієнтів.50 Невідомо, чи дають адсорбенти перевагу над підходами до терапії проти інтерлейкінів-6, чи є якісь показання для використання нових адсорбуючих пристроїв встановлення ГПН 3 стадії з необхідністю замісної ниркової терапії.
Анальгетики для тривалого лікування болю у пацієнтів із ХХН із болем, пов’язаним із раком
Відповідне лікування болю у хворих на рак залишається невирішеним питанням. Необґрунтоване уникання опіоїдів не є виправданим у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями. Нестероїдні протизапальні препарати слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із пізньою стадією ХХН або з високим ризиком її розвитку. Співвідношення користь/ризик габапентину та прегабаліну слід оцінювати на індивідуальній основі. Слід враховувати всі компоненти рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров’я.
Визначення того, які гематологічні ракові пацієнти з ХХН можуть лікуватися препаратами, що стимулюють еритропоетин
У хворих на гематологічний рак рівень заліза слід оптимізувати перед початком лікування препаратом, що стимулює еритропоетин (ESA). Дані щодо потенційних побічних ефектів ESA у пацієнтів із солідними пухлинами не можна застосовувати до гематологічних пацієнтів. Ризики активності еритропоетину, що сприяє розвитку пухлин, слід порівняти з перевагами. Так само невідомі цільові рівні гемоглобіну. Нові пероральні ЕСК не оцінювалися в цій групі пацієнтів.
Прийняття рішення про початок або припинення замісної ниркової терапії
Очікування щодо результатів діалізу у хворих на гематологічний рак часто нереально високі серед пацієнтів та осіб, які за ними доглядають52; Таким чином, оцінка загального прогнозу на основі загального стану кожного пацієнта (включаючи вік, стан працездатності, слабкість, недоїдання, супутні захворювання та супутнє лікування) є обов’язковою. Міждисциплінарний командний підхід і покращена комунікація між гематологами/онкологами та нефрологами є необхідними для полегшення дискусії щодо того, чи варто починати замісну ниркову терапію. Емпатична передача інформації пацієнтам із використанням спільного підходу до прийняття рішень може потім призвести до обґрунтованого рішення, яке поважає автономію пацієнта та відповідає цілям і особистим цінностям пацієнта.
Прогнози короткострокового виживання після початку замісної ниркової терапії недоступні для хворих на гематологічний рак. Не починати замісну ниркову терапію є правильним підходом, оскільки результати можуть бути подібними до діалізної терапії з кращою якістю життя. Загалом передові директиви використовуються недостатньо, і можливо, що консультування щодо передових директив може бути ефективною стратегією уникнення прийняття рішень за надзвичайних обставин.
Пацієнтам, які не починають або припиняють діаліз, слід розглянути та запропонувати паліативну допомогу. Інший можливий підхід – проходження пробного періоду замісної ниркової терапії у відділенні інтенсивної терапії.
РАК У РЕЦИПІЄНТІВ НИРКИ Епідеміологія
Надійні та переконливі дані реєстру вказують на те, що загальний ризик раку вреципієнти трансплантованої ниркизбільшується принаймні в 2- до 2.5-разів порівняно із загальною популяцією, що відповідає віку та статі (табл. 21, 2, 54–64).1, 54–56 Пацієнти, які мають найбільшу підвищений ризик становлять люди з раком, пов’язаним з вірусами, таким як саркома Капоші (20-кратність), рак шийки матки (5-–10-кратність) та лімфопроліферативні захворювання після трансплантації.1,54 Інше злоякісні новоутворення солідних органів, такі як колоректальний рак і рак легенів (приблизно в 2- до 3-разів), мають помірне збільшення захворюваності порівняно з загальним населенням відповідного віку та статі.1,54 Інші види раку, такі як молочна залоза і передміхурової залози, не піддаються надмірному ризику серед реципієнтів трансплантації. Оскільки підвищений ризик раку також було продемонстровано у пацієнтів, які перебувають на діалізі, і тих, хто має ХХН від раннього до середнього ступеня тяжкості, збільшення тягаря раку в умовах ХХН, ймовірно, не пов’язане лише з імуносупресією, але також може бути зумовлено станами, пов’язаними з ХХН, такі як уремія та хронічне запалення.57,59,62
Рак є основною причиною смерті серед реципієнтів трансплантації.2 Дані свідчать про те, що ризик смерті в популяції трансплантованих органів підвищується щонайменше в 2- до 3-разів порівняно із загальною популяцією за віком і статтю. 63 Причини підвищеного ризику невідомі, але вони можуть бути наслідком підвищеної захворюваності на рак, відмінностей у біології пухлини в контексті імуносупресії та/або відмінностей у хіміотерапевтичному підході, особливо серед реципієнтів із супутніми захворюваннями. Підвищений ризик раку та смертельних випадків, пов’язаних із раком, які спостерігаються в популяціях трансплантатів, пов’язаний переважно з вірусними раковими захворюваннями, такими як посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання (вірус Епштейна-Барра), саркома Капоші, первинна випотна лімфома (людський герпесвірус 8), шкіра , ротоглотки, мигдалин, аногенітальний рак (шийки матки, піхви, вульви, заднього проходу, пеніса [вірус папіломи людини]), клітинна карцинома Меркеля (поліомавірус клітин Меркеля) і гепатоцелюлярна карцинома (вірус гепатиту В і С).
Епідеміологічні дані про захворюваність і результати реципієнтів трансплантації з раком базуються на аналізі спостережних реєстрів. Подання звітів до цих реєстрів є переважно добровільним, і були підняті питання щодо їх повноти.60 Особливі занепокоєння стосуються того, як були встановлені результати; чи точно та повно подано дані; відсутність деталей, що стосуються гістології, стадії та довгострокових результатів; відсутність надійного еталонного стандарту, наприклад, прив’язки даних до реєстрів раку, де збір даних є обов’язковим; та відсутність універсальної системи кодування, що визначає наслідки раку. Більшість реєстрів реципієнтів створено в країнах з високим рівнем доходу. Вкрай важливо підтримувати розвиток надійних і прозорих реєстрів діалізу та трансплантації в країнах із низьким і середнім рівнем доходу. Дослідницькі можливості та пріоритети перераховані в таблиці 3.
Передача донорського раку реципієнтам трансплантації
Передача раку від донорів зустрічається рідко. Розрахунковий рівень передачі захворювання (як від живих, так і від померлих донорів) коливається від 1 до 2 випадків на 10,000 реципієнтів трансплантованих органів, хоча ці оцінки підлягають упередженню звітності58 і можуть недооцінювати фактичне захворювання захворюваність. Ризик передачі захворювання залежить від типу раку і коливається від менше ніж 0,1 відсотка серед неінвазивних ракових захворювань in situ до понад 10 відсотків серед злоякісних ракових захворювань, таких як меланоми.2 Хоча передача хвороби нечаста, вона може бути руйнівною подія для пацієнтів, їхніх сімей і команд трансплантологів, оскільки прогнози для реципієнтів із захворюванням, що передається від донорів, загалом погані.65 Про випадки смерті, пов’язані з захворюваннями, що передаються донорами, часто повідомляють у ЗМІ, що викликає занепокоєння та побоювання в суспільстві. .
Трансплантація у пацієнтів з онкологічним анамнезом
Рекомендації щодо придатності до трансплантації у пацієнтів з раком в анамнезі вказують, що потенційні кандидати повинні бути в повній ремісії після радикальної онкологічної терапії, без ознак активного захворювання. Однак рекомендований час очікування перед внесенням до списку значно відрізняється в різних рекомендаціях.66 Існує обмежена кількість доказів якості, які б ґрунтувалися на прийнятті рішень. Час очікування від повної ремісії до переліку має залежати від ризиків рецидиву захворювання та виживання після цього. Нещодавні систематичні огляди обсерваційних досліджень показали, що підвищений ризик смерті від раку серед реципієнтів із анамнезом раку в анамнезі принаймні в 3-разів вищий, ніж у тих, хто раніше не хворів на рак.67 Нові дані свідчать про те, що час очікування не ключовим фактором рецидиву захворювання після трансплантації68; однак такі дані слід інтерпретувати з обережністю, оскільки вони піддаються потенційному упередженому відбору та впливам епохи.
Враховуючи зміну характеристик пацієнтів і появу нових методів лікування, таких як цільова терапія, інгібітори контрольних точок або комбінація 2-х для онкологічного лікування, критерії для переліку не повинні бути фіксованими, як це робилося історично (рис. 1).69 Швидше, Критерії повинні бути динамічними та персоналізованими та враховувати переваги пацієнта та потенційні компроміси між якістю життя та підвищенням виживаності при трансплантації, ймовірністю передчасної смерті під час проходження діалізу та ризиком рецидиву захворювання та смерті, пов’язаної з раком після пересадки.
Скринінг раку у реципієнтів трансплантованої нирки
Скринінг трансплантації дає можливість виявити та лікувати передракові утворення. Поточні рекомендації щодо скринінгу в популяції пацієнтів, які перенесли трансплантацію, значною мірою екстрапольовані та прийняті на основі загальної популяції, і немає доказів, заснованих на випробуваннях, які б підтверджували їх.70,71 Шкода, ефективність тестів і користь від скринінгу в популяції після трансплантації, ймовірно, відрізнятися від загального населення. Нещодавнє дослідження скринінгу колоректального раку з використанням одноразових фекальних імунохімічних діагностичних тестів у пацієнтів із ХХН (включаючи реципієнтів після трансплантації нирки) продемонструвало сприятливі показники, але серйозні ускладнення після оглядової колоноскопії є високими. центри трансплантації по всьому світу. Популяційні програми скринінгу раку шийки матки, колоректального раку, молочної залози та простати є універсальними в більшості країн з високим рівнем доходу. Враховуючи підвищений ризик розвитку інших типів раку, таких як рак нирки, лімфопроліферативні захворювання після трансплантації, рак легенів і шкіри, у багатьох центрах по всьому світу проводиться регулярний скринінг цих видів раку. Однак докази, які підтверджують частоту, модальність і цільову популяцію для скринінгу, є невизначеними.
контрольні колоноскопії є високими.72 Існують також значні відмінності в практиках скринінгу в основних центрах трансплантації в усьому світі. Популяційні програми скринінгу раку шийки матки, колоректального раку, молочної залози та простати є універсальними в більшості країн з високим рівнем доходу. Враховуючи підвищений ризик розвитку інших типів раку, таких як рак нирки, лімфопроліферативні захворювання після трансплантації, рак легенів і шкіри, у багатьох центрах по всьому світу проводиться регулярний скринінг цих видів раку. Однак докази, які підтверджують частоту, модальність і цільову популяцію для скринінгу, є невизначеними.
Незважаючи на поточні рекомендації щодо скринінгу, охоплення рутинного скринінгу молочної залози та шийки матки в популяції після трансплантації залишається низьким.73 Причини низького охоплення багатофакторні. Якісна робота показала, що пацієнти усвідомлюють свою сприйнятливість до більш високого ризику раку, але також надають пріоритет іншим проблемам, пов’язаним із захворюванням нирок і алотрансплантатами.74 Вони також стурбовані потенційною шкодою та витратами, пов’язаними з рутинним тестуванням.75,76 Якість необхідні докази щодо регулярного скринінгу інших типів раку. Кілька пропозицій щодо розширення доказової бази наведено в таблиці 3.
Навчання пацієнтів
Просвітницькі стратегії для запобігання раку серед реципієнтів трансплантації існують для раку шкіри, але не для інших типів раку солідних органів. Навчання пацієнтів має починатися на ранньому етапі, тобто до або під час виявлення прогресуючої ХХН. Освітня програма також повинна враховувати погляди та вподобання пацієнтів. Веб-сайти електронної охорони здоров’я можуть служити для забезпечення повної освіти на базовому рівні читання.
Лікування раку після трансплантації нирки
Лікування раку після трансплантації нирки є складним. Для пацієнтів, у яких розвивається рак післятрансплантація нирки, підхід традиційно зосереджувався на зниженні загальної імуносупресії, призначаючи хіміотерапевтичні засоби під керівництвом онколога. Зниження дози імуносупресії після трансплантації, ймовірно, залежатиме від типу раку, стадії та багатьох інших факторів. Однак цей підхід необхідно ретельно збалансувати з ризиком відторгнення алотрансплантата. Дані проспективних досліджень, які б інформували про лікування імуносупресії, включаючи зниження дози та/або припинення імуносупресії, відсутні. Інгібітори рапаміцину (сиролімус і еверолімус) для ссавців можуть відігравати багатообіцяючу роль у лікуванні раку після трансплантації (зокрема, немеланоцитарного раку шкіри та саркоми Капоші), завдяки їхній одночасній імуносупресивній та протипухлинній дії.
Нові цільові протиракові терапії, включаючи інгібітори контрольних точок та інші імунотерапії, тепер доступні для лікування прогресуючих стадій солідних органів і гематологічних злоякісних пухлин. Для багатьох типів пухлин ці препарати мають більшу ефективність, ніж стандартна цитотоксична терапія. Однак більшість інтервенційних випробувань, що оцінюють ефективність нових агентів, виключали реципієнтів трансплантації. Профілі безпеки та ефективності цих препаратів у популяціях з імунодепресією невідомі. Зокрема, є повідомлення про випадки та серії випадків, які свідчать про те, що використання анти-PD1, цитотоксичного Т-лімфоцит-асоційованого антигену 4 та інших імуномодуляторів у реципієнтів трансплантата може призвести до гострого відторгнення алотрансплантата.80–83 Це залишається суперечливим питанням, оскільки існує є інші випадки, коли застосування еверолімусу замість інгібіторів кальциневрину не запобігало відторгненню алотрансплантата у пацієнтів, які отримували іпілімумаб або пембролізумаб.
Розробка глобального спільного реєстру раку може надати можливість обміну даними та можливостей для галузевих партнерств і залучення пацієнтів до клінічних випробувань нових протиракових методів лікування.
ВИСНОВОК
Учасники конференції підкреслили важливість співпраці нефрологів, гематологів/онкологів, трансплантологів, а також фармацевтів у медичній допомозі та клінічних дослідженнях.
Незважаючи на свою частоту, AKI є одним із компонентів TLS, для якого невідомі оптимальна профілактика та лікування, а також диференціальне використання XOI та расбурикази. Відсутність даних про дозування та токсичність старих і нових препаратів, що застосовуються при гематологічних та онкологічних захворюваннях, призвело до гострого та хронічного ураження нирок. Фармацевтичні компанії повинні інвестувати невідповідні постмаркетингові дослідження, щоб покращити нашу здатність зменшувати побічні ефекти з боку нирок без шкоди для ефективності лікування. Множинна мієлома є одним з основних гематологічних захворювань, що призводять до хронічної діалізної залежності. Екстракторний і фармакологічний підходи повинні бути оптимізовані, щоб зменшити пошкодження нирок і потребу в діалізі. Незважаючи на те, що передача раку від донорів нирок є рідкістю, обов’язковим є перевірка всіх померлих і живих потенційних донорів на злоякісні пухлини. Для потенційних кандидатів на трансплантацію з раком в анамнезі рекомендується періоди очікування після ремісії раку. Скринінг раку після трансплантації повинен бути адаптований до кожного пацієнта. Скринінг на рак нирки, посттрансплантаційні лімфопроліферативні захворювання, рак легенів і шкіри повинен бути впроваджений у центрах трансплантації по всьому світу. У реципієнтів трансплантованої нирки з діагнозом рак лікування менш ефективне, ніж у загальній популяції. Поточна клінічна практика спирається на дані обсерваційних досліджень та аналізу реєстрів, але процес збору даних та їх якість потребують вдосконалення. Потрібні подальші дослідження механізмів патогенезу раку, користі скринінгу раку та ефектів різних схем імуносупресії.
ДОДАТОК
Інші учасники конференції
Алі К. Абу-Альфа, Ліван; Хатем Амер, США; Gernot Beutel, Німеччина; Джеремі Р. Чепмен, Австралія; Xiaohong Chen, Китай; Єжи Чудек, Польща; Laura Cosmai, Італія; Романо Данезі, Італія; Філіппо Де Стефано, Італія; Кунітоші Ісекі, Японія; Едгар А. Джеймс, США; Кенар Д. Джавері, США; Артур Юрчишин, Польща; RümeyzaTuran Kazancioglu, Туреччина; Абхіджат Кітчлу, Канада; Крістіан Колманнсбергер, Канада; Аміт Лахоті, США; Ян Лі, Китай; Мануель Макія, Іспанія; Такеші Мацубара, Японія; Діонісіос Мітропулос, Греція; Eisei Noiri, Японія; Марк А. Перазелла, США; П'єр Ронко, Франція; Мітчелл Х. Рознер, США; Марія Хосе СолерРомео, Іспанія; Бен Спрангерс, Бельгія; Уолтер М. Стадлер, США; Пол Е. Стівенс, Великобританія; Володимир Тесар, Чехія; Verônica Torres da Costa eSilva, Бразилія; Девід Х. Весоле, США; Аніта Віджаян, США; Ond rej Viklický, Чеська Республіка; Biruh T. Workeneh, США; Мотоко Янагіта, Японія; Олена Захарова, Російська Федерація.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Vajdic CM, McDonald SP, McCredie MR та ін. Захворюваність на рак до і після трансплантації нирки. ДЖАМА. 2006;296:2823-2831.
2. Au E, Wong G, Chapman JR. Рак у пацієнтів з пересадженою ниркою. Nat Rev Nephrol. 2018;14:508-520.
3. Малишко Дж., Козловський Л., Козловська К. та ін. Рак і нирки: небезпечні зв'язки чи ціна прогресу в медицині? Oncotarget. 2017; 8: 66601–66619.
4. Джавері К.Д., Шах Х.Х., Кальдерон К. та ін. Захворювання клубочків, які спостерігаються при раку та хіміотерапії: огляд розповіді. Kidney Int. 2013;84:34-44.
5. Пірсон-Марчандайз М, Грас В, Морган Дж та ін. Препарати, які найчастіше спричиняють гостру ниркову недостатність: дослідження бази даних фармаконагляду за винятком випадків. Br J Clin Pharmacol. 2017;83:1341-1349.
6. Lam AQ, Humphreys BD. Одноразова нефрологія: ГУН у хворого на рак. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7: 1692-1700.
7. Renaghan AD, Jaimes EA, Malyszko J та ін. Гостре ураження нирок і ХХН, пов’язані з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. Clin J Am SocNephrol. 2020; 15: 289–297.
8. Canet E, Zafrani L, Lambert J та ін. Гостре ураження нирок у пацієнтів із вперше діагностованими гематологічними новоутвореннями високого ступеня: вплив на ремісію та виживаність. PLoS One. 2013; 8: e55870.
9. Торре Л.А., Сігел Р.Л., Уорд Е.М., Джемал А. Глобальні показники та тенденції захворюваності на рак, смертності від раку — оновлення. Епідеміологічні біомаркери раку Поперед. 2016;25:16-27.
10. Cairo MS, Bishop M. Синдром лізису пухлини: нові терапевтичні стратегії та класифікація. Br J Haematol. 2004;127:3–11.
11. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Діагностика, оцінка та лікування гострого ураження нирок: резюме KDIGO (частина 1). Критичний догляд. 2013;17:204.
12. Говард С.К., Джонс Д.П., Пуї Ч. Синдром лізису пухлини. N Engl J Med.2011;364:1844–1854.
13. Макбрайд А, Тріфіліо С, Бакстер Н та ін. Управління синдромом лізису пухлини в епоху нових методів лікування раку. J Adv Pract Oncol. 2017; 8: 705-720.
14. Фолькер Р. Ще одне попередження щодо фебуксостату. ДЖАМА. 2019;321:1245.
15. Бріду Ф., Шевре С., Ферманд Дж.П. Високопороговий гемодіаліз при мієломній пов’язаній нефропатії: необхідні подальші дослідження. Lancet Haematol.2019;6:e347.
16. Mazali FC, Johnson RJ, Mazzali M. Використання засобів, що знижують сечову кислоту, обмежує експериментальну циклоспоринову нефропатію. Нефрон Експ Нефрол. 2012; 120: e12–e19.
17. Беллос І, Концоглу К, Псіррі А, Пергіаліотіс В. Введення фебуксостату для профілактики синдрому лізису пухлини: мета-аналіз. J Clin Pharm Ther. 2019;44:525-533.
18. Spina M, Nagy Z, Ribera JM та ін. FLORENCE: рандомізоване подвійне сліпе базове дослідження III фази фебуксостату проти алопуринолу для профілактики синдрому лізису пухлини (TLS) у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями із середнім і високим ризиком TLS. Енн Онкол. 2015; 26: 2155-2161.
19. Vadhan-Raj S, Fayad LE, Fanale MA та ін. Рандомізоване дослідження одноразової дози расбурикази проти п’ятиденних доз у пацієнтів із ризиком синдрому лізису пухлини. Енн Онкол. 2012; 23: 1640–1645.
20. Nauffal M, Redd R, Ni J та ін. Разова доза 6- мг расбурикази: досвід у великому академічному медичному центрі. J Oncol Pharm Pract.2019;25:1349–1356.
21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT та ін. Контроль рівня сечової кислоти в плазмі у дорослих із ризиком синдрому лізису пухлини: ефективність і безпека лише расбурикази та расбурикази з подальшим алопуринолом у порівнянні з алопуринолом окремо — результати багатоцентрового дослідження фази III. J Clin Oncol. 2010; 28: 4207–4213.
22. Howard SC, Trifilio S, Gregory TK та ін. Синдром лізису пухлини в епоху нових та цільових агентів у пацієнтів із злоякісними гематологічними захворюваннями: систематичний огляд. Ann Hematol.2016;95:563–573.
23. Coiffier B, Altman A, Pui CH та ін. Рекомендації щодо лікування синдрому лізису пухлини у дітей та дорослих: огляд на основі доказів. J Clin Oncol. 2008; 26: 2767–2778.
24. Snozek CL, Katzmann JA, Kyle RA, et al. Прогностичне значення співвідношення легких ланцюгів без сироватки при вперше діагностованій мієломі: запропоноване включення до міжнародної системи визначення стадії. Лейкемія. 2008;22: 1933–1937.
25. van Rhee F, Bolejack V, Hollmig K та ін. Високі вільні від сироватки рівні легкого ланцюга та їх швидке зниження у відповідь на терапію визначають агресивний підтип множинної мієломи з поганим прогнозом. Кров. 2007;110:827-832.
26 Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L, Ferrari G. Контрольоване дослідження плазмообміну при гострій нирковій недостатності внаслідок множинної мієломи. Kidney Int. 1988; 33: 1175–1180.
27. Кларк В.Ф., Стюарт А.К., Рок Г.А. та ін. Обмін плазми, коли мієлома проявляється як гостра ниркова недостатність: рандомізоване контрольоване дослідження. Енн інтерн мед. 2005;143:777-784.
28. Канда М, Санада С, Ковата Х та ін. Поліпшення нирок за допомогою молекулярно-селективного плазмообміну у пацієнта з множинною мієломою типу Бенс-Джонса. Циферблат The Apher. 2016;20:420-422.
29. Mene P, Giammarioli E, Fofi C та ін. Видалення вільних легких ланцюгів сироватки за допомогою HFR гемодіафільтрації у пацієнтів з множинною мієломою та гострим ураженням нирок: серія випадків. Нирки Blood Press Res. 2018;43:1263-1272.
30. Іден Г, Кюн-Фельтен В.Н., Хафер С., Кільштейн Дж.Т. Посилене виведення циклофосфаміду за допомогою гемодіалізу з високим граничним значенням: фармакокінетика одноразової дози у пацієнта з нефропатією гіпсової пов’язки. BMJ Case Rep. 2018;bcr-2017-221735.
31. Арелін В., Шмідт Дж. Дж., Кайзер Н. та ін. Видалення метадону шляхом розширеного діалізу з використанням діалізатора з високим ступенем відсічення: значення для лікування передозування та лікування болю у пацієнтів, яким проводиться видалення легкого ланцюга. Клін Нефрол. 2016;85:353-357.
32. Gerth HU, Pohlen M, Görlich D та ін. Вплив високого порогового діалізу на відновлення функції нирок у пацієнтів із множинною мієломою, залежних від діалізу: результати дослідження типу «випадок-контроль». PLoS One. 2016;11. e0154993.
33. Буус Н.Х., Рантанен Дж.М., Краг С.П. та ін. Гемодіаліз з використанням високого відсічення
фільтри при нефропатії легкого ланцюга. Очищення крові. 2015;40:223-231.
34. Bridoux F, Carron PL, Pegourie B та ін. Вплив високопорогового гемодіалізу порівняно зі звичайним гемодіалізом на незалежність гемодіалізу серед пацієнтів із мієломною пов’язаною нефропатією: рандомізоване клінічне дослідження. JAMA. 2017; 318: 2099-2110.
35. Hutchison CA, Cockwell P, Moroz V, et al. Високий рівень відсічення порівняно з високопоточним гемодіалізом для мієломної пов’язаної нефропатії у пацієнтів, які отримують хіміотерапію на основі бортезомібу (EuLITE): фаза 2 рандомізованого контрольованого дослідження. Ланцет Гематол. 2019;6:e217–e228.
Ying WZ, Wang PX, Sanders PW. Основна роль сигналу апоптозу-