Є цільовим систолічним артеріальним тиском KDIGO<120 MmHg For Chronic Kidney Disease Appropriate in Routine Clinical Practice?

АНОТАЦІЯ:Важливо ретельне лікування гіпертоніїхронічна хвороба нирок (ХНН)дознизити ризик серцево-судинних захворювань, смертність іпрогресування ХХН. Нещодавно опублікована настанова KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) щодо контролю артеріального тиску (АТ) при ХХН підкреслює важливість стандартизованого вимірювання АТ і суворого контролю АТ. Це корисний документ, який допоможе покращити лікування гіпертензії при ХХН у всьому світі. Однак рекомендація щодо цільового систолічного АТ становить<120 mmHg by KDIGO is controversial. It is based on weak evidence derived mainly from a single randomized controlled trial and its CKD subgroup analysis. Here, we review the current evidence surrounding BP target in CKD. We argue that the target recommended by KDIGO is not generalizable to the majority of people with CKD. Standardized BP measurements are challenging to implement outside specialist hypertension and research clinics, and the target of <120 mmHg BP systolic cannot be extrapolated to routine clinic BP measurements. If applied to routine BP measurement, this target will expose the multimorbid and frail CKD patients to the risk of adverse events including falls and fractures. Furthermore, it will not be achievable in the majority of CKD patients. The target recommended by KDIGO is an outlier among contemporary major international hypertension guidelines and is likely to perplex clinicians. We believe the KDIGO-recommended target systolic BP <120 mmHg for CKD is inappropriate in the majority of CKD patients and it may even be harmful for patients managed in routine clinical practice.

НОВИЙ РОСЛИННИЙ СОСТАВ ДЛЯ ХХН

Гіпертонія є важливим фактором ризику для обохсерцево-судинні захворювання (ССЗ)іхронічна хвороба нирок (ХНН).1 Він також вносить великий внесок упрогресування ХХН.2,3Крім того, ХХН єпов'язані з високим ризиком ССЗ, настільки, що для пацієнта з ХХН 3 стадії ризик смерті внаслідок серцево-судинних захворювань значно перевищує ризик термінальної стадії захворювання нирок.3,4 Таким чином, ретельний контроль артеріальної гіпертензії має вирішальне значення для зниження ризику серцево-судинних захворювань при ХХН та уповільнення прогресування ХХН.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) — це глобальна некомерційна організація, яка розробляє та допомагає впроваджувати клінічні рекомендації, засновані на доказах, для покращення «догляду та результатів пацієнтів із захворюваннями нирок у всьому світі». У березні 2021 року він опублікував «Клінічні практичні рекомендації з контролю артеріального тиску (АТ) у ХХН5», які є оновленням попередньої настанови від 20126. Мета полягала в тому, щоб оцінити поточні докази щодо оптимальних засобів для вимірювання АТ та лікування. високого АТ у пацієнтів із ХХН, включаючи ХХН з діабетом і без нього, трансплантацію нирки та ХХН у педіатричній популяції. Це корисний документ із 92 сторінок, який глибоко досліджує доказову базу у згаданих вище сферах. Настанова рекомендує, щоб «дорослі з високим АТ і ХХН отримували цільовий систолічний артеріальний тиск (САТ)<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." This recommendation has prompted debates among nephrologists across the globe as to how appropriate this target BP is in day-to-day clinical practice. In this article, we have gone through the available evidence and argue that this target is based on tenuous evidence, not generalizable, and raises significant safety concerns.

СИЛЬНІСТЬ ДОКАЗІВ

Ця рекомендація була класифікована робочою групою з настанов як рівень 2, тобто рекомендація, яка «імовірно, вимагатиме суттєвого обговорення та залучення зацікавлених сторін, перш ніж політику можна буде визначити», і рівень якості B, який передбачає, що вона підкріплена помірними - якісні докази. Ця рекомендація ґрунтується лише на одному добре проведеному рандомізованому контрольованому дослідженні (РКД) у загальній популяції, SPRINT (Дослідження систолічного артеріального тиску),7, та його аналізі підгрупи ХХН.8.

SPRINT рандомізував 9361 недіабетичних осіб старше 50 років і принаймні 1 фактор ризику серцево-судинних захворювань на інтенсивну (САТ,<120 mmHg) and standard (<140 mmHg) arms. The study was terminated early after an average follow-up of 3.36 years because of substantial CVD and mortality benefits in the intensive BP arm. Participants in the intensive arm were found to be at 25% lower relative risk of the primary outcome-a composite of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, congestive heart failure, or CV death. There was a 27% relative risk reduction of all-cause death.7 The CKD subgroup (n=2646) analysis, which was respectful, showed a 28% relative risk reduction of all-cause death but no risk reduction in the composite primary CVD outcome or the composite kidney outcome (drop in eGFR of ≥50% from baseline or end-stage kidney disease). Furthermore, there was a more rapid decline in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over the first 6 months in the intensive BP group, which continued, albeit at an attenuated rate, beyond the sixth month.8

SPRINT не використовувався для аналізу підгруп7, і він закінчився раніше. Був підвищений ризик гострого ураження нирок у групі інтенсивного АТ. Навіть незважаючи на те, що формальної зміни впливу ХХН не було, зниження ризику (–18%) первинного СС результату в підгрупі ХХН було менш вираженим, ніж у популяції без ХХН (–30%). Робоча група з настанов стверджувала, що «співвідношення ризик: користь для ниркових наслідків у групі інтенсивного САТ може бути не таким сприятливим у цій підгрупі, як у підгрупі з вищою вихідною ШКФ».7 Пострекламний аналіз SPRINT, що розглядає рШКФ та ризик Профіль переваг інтенсивного контролю АТ у пацієнтів без цукрового діабету виявив, що переваги суворого контролю АТ для серцево-судинної системи послаблюються нижчою ШКФ, тоді як він не змінює вплив на ГПН. У 968 хворих рШКФ<45 ml/min/1.73 m2, there was no reduction in CV risk in the intensive BP group compared with the standard BP group (hazard ratio [HR], 0.92 [95% CI, 0.62–1.38]), whereas it increased the risk of AKI (HR, 1.73 [95% CI, 1.12–2.66]).9

Єдине дослідження, яке порівнювало низький цільовий АТ, перевірений у SPRINT (SBP,<120 mm Hg) with standard BP control (<140 mmHg) in diabetic patients was the ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).10 This trial failed to show any benefit of intensive BP control except a reduction in the risk of developing nonfatal stroke. Moreover, ACCORD included a few participants with significant CKD. Rightly, the guideline work group stated, "There is little evidence from ACCORD alone to guide a recommendation for patients with diabetes and CKD."7 Three recent systematic reviews and meta-analyses looked at the benefit of intensive BP control in CKD. The first one compared intensive BP control (<130/80 mmHg) with standard BP control (<140/90 mmHg) on major renal outcomes in patients with CKD without diabetes. It included 9 major hypertension trials with 8127 participants, including SPRINT, which looked at the progression of CKD. Over a median of 3.3 years of follow-up, there was no additional benefit of intensive BP control on renal outcomes.11 The second carried out a meta-analysis of 18 randomized clinical trials (including SPRINT and ACCORD) comprising 15924 patients with CKD, more intensive BP lowering (achieved mean SBP, 132 versus 140 mmHg) was associated with significantly lower (HR, 0.86 [95% CI, 0.63–0.99]) risk of mortality compared with less intensive BP control.12 The most recent of these studies pooled individual data on 4983 participants from 4 major hypertension and CKD trials, including SPRINT and ACCORD, testing the impact of intensive BP target (SBP, <130 mmHg) compared with the standard target (SBP, <140) on all-cause mortality. On primary analysis, there was no significant difference between the groups in the primary outcome of all-cause mortality or the secondary outcomes of CV composite endpoint and CV mortality.13 After excluding those with eGFR >60 мл/хв на 1,73 м2 та інтенсивне глікемічне лікування виявилося нижчим ризиком смертності від усіх причин у групі інтенсивного АТ (HR, 0).79 [95% ДІ, 0,63 –1.00]). У цих мета-аналізах<120 mmHg threshold was not tested, probably because ACCORD and SPRINT, that is, the two sole large trials testing such a threshold, produced highly heterogeneous results.

Мета-аналіз мережі 26 досліджень гіпертонії (включаючи SPRINT, ACCORD таусі основні дослідження АТ у ХХН) оцінювали результати ефективності інсульту, інфаркту міокарда, смерті,серцево-судинна смертьh, серцева недостатність, а також результати безпеки серйозних побічних ефектів, включаючи ангіоневротичний набряк, гіпотензію, синкопе, брадикардію/аритмію або гіпо/гіперкаліємію. Дослідні групи були згруповані в 5 цільових категорій SBP:<160, <150, <140, <130, and <120 mmHg. There was no difference in death, cardiovascular death, or heart failure when comparing any of the BP targets. The point estimates favored lower BP targets (<120 and <130 mmHg) when compared with higher BP targets (<140 or <150 mmHg). However, there were significantly higher incidence rates of serious adverse effects with lower BP targets. On-treatment SBP target of <130 mmHg achieved optimal balance between efficacy and safety.14 This has been further supported by a recent trial, which tested whether intensive BP control (SBP, 110–130 mmHg) is superior to standard BP control (130–150 mmHg) in reducing the risk of CV events in 9624 Chinese patients (19% diabetic, 196 patients with eGFR <60 mL/min per 1.72 m2), aged between 60 and 80 years. The mean achieved BP in the two groups was 127.5 and 135.3 mmHg, respectively. There was a 26% relative risk reduction (HR, 0.74 [95% CI, 0.60–0.92]) of primary composite CV endpoint, without an increase in adverse events except for more hypotension in the intensive BP control arm. Importantly, there was no difference between the groups in terms of renal outcomes.15

У поєднанні з доказами, представленими вище, ми стверджуємо, що немає достатніх доказів на підтримку рекомендації про те, що «дорослим із високим АТ і ХХН потрібно лікувати цільовий систолічний артеріальний тиск (САТ)<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." The quality of evidence underpinning this recommendation is perhaps low rather than moderate, that is, "the true effect of intensive BP control may be substantially different from the estimate of the effect."

УЗАГАЛЬНЕНІСТЬ

Відповідно до протоколу SPRINT виключив окремих осіб<50 years of age, those with diabetes or proteinuria ≥1 g/ day, adult polycystic kidney disease, glomerulonephritis treated with or likely to be treated with immunosuppressive therapy, and those with eGFR <20 mL/min per 1.73 m2. The mean eGFR in SPRINT was 48 mL/min per 1.73 m2, and it included a few patients with CKD stage 4. Of the cases of CKD that were excluded in SPRINT, diabetes is the commonest cause of CKD accounting for 42% of cases across the world. Glomerulonephritis accounts for ≈20% followed by adult polycystic kidney disease (around 10%).16,17 We have also seen that the ACCORD trial did not show any benefit of intensive BP control on CVD and death, except a reduction in nonfatal stroke, in people with diabetes. Therefore, strictly speaking, the KDIGO-recommended target SBP <120 mmHg may not apply to the vast majority of patients with CKD the nephrologists care for.

БЕЗПЕКА ЦІЛЬНОГО НИЗЬКОГО АТ

Рекомендації щодо АТ KDIGO рекомендують вимірювати АТ у людей із ХХН стандартизованим способом. Стандартизований офісний АТ по суті – це середнє значення 2 або 3 вимірювань АТ, зроблених за допомогою перевіреного пристрою після принаймні 5 хвилин відпочинку в спокійному середовищі. Керівництво KDIGO пропонує пацієнтам уникати кофеїну, фізичних вправ і куріння принаймні за 30 хвилин до вимірювання. Також пропонується переконатися, що пацієнт спорожнив свій сечовий міхур перед вимірюванням.5 На відміну від цього, звичайне офісне вимірювання АТ (також називається випадковим АТ) не включає жодної підготовки перед вимірюванням. SPRINT та інші нещодавні дослідження гіпертонії використовували стандартизовані показники АТ, оскільки вони добре корелюють з вимірюваннями АТ поза офісом. Ми вважаємо, що рекомендація KDIGO вимірювати АТ у стандартизований спосіб є прийнятною; слід докладати зусиль для вимірювання АТ стандартизованим способом кожного разу, коли АТ вимірюється. Однак найчастіше в клінічній практиці нефрологи покладаються на рутинні офісні АТ. Офісні показники часто значно вищі, ніж стандартизовані вимірювання АТ та амбулаторні або домашні показники АТ, головним чином через ефект білого халата,18 який вражає понад 50% пацієнтів із лікуваною гіпертензією, середня різниця між клінічним і амбулаторним АТ становить 20 мм рт. 19 Більше того, стандартизовані вимірювання АТ добре корелюють із пошкодженням кінцевих органів.20 Дослідження, яке вивчало відповідність між АТ у SPRINT та отриманим у рутинній клінічній практиці з електронних медичних записів, продемонструвало низьку збіг між двома з широкими інтервалами збігу. в діапазоні від −30 до +45 мм рт.ст. Цікаво, що різниця була вищою в групі інтенсивного лікування порівняно з групою стандартного лікування (середня різниця 7,3 проти 4,6 мм рт. ст.).21 У ​​контексті ХХН стандартизований офісний АТ у середньому на 12,7 мм рт. ст. нижчий, ніж звичайний офісний АТ, із широкими межами збігу (від −46,1 до 20,7 мм рт. ст.).22 Широкі межі збігу між рутинними та стандартизованими вимірюваннями АТ підкреслюють різницю в окремих пацієнтів. Отже, жоден поправковий коефіцієнт для оцінки стандартизованого АТ не може бути застосований до звичайного АТ. Належним чином робоча група з настанов заявила, що застосування цільового показника SBP може бути потенційно небезпечним<120 mmHg nonstandardized BP measurements to office BP measurements, the most frequently used metric in nephrology clinics across the world, as there is a risk of overtreatment.

Потенційна небезпека низького цільового АТ, особливо при застосуванні до рутинного вимірювання АТ, включає підвищений ризик постуральної гіпотензії, повторних падінь і переломів, гострого ураження нирок, інсульту в пацієнтів із нижчим резервом сонної артерії та швидкого зниження eGFR у пацієнтів із реноваскулярною патологією. 23. Пацієнти з ХХН мають значно вищий ризик цих явищ, ніж загальна популяція, оскільки багато з них є літніми, слабкими та хворими на різні патології. 14 Ціна падінь для людини та суспільства величезна. Людські витрати включають біль, травми, страждання, втрату впевненості та більший ризик смерті. Кожна третя людина з переломом стегна помирає протягом року, хоча більшість смертей спричинені не безпосередньо переломами, а скоріше основним захворюванням, ознакою якого може бути падіння. У Сполученому Королівстві падіння коштували Національній службі охорони здоров’я Великобританії (NHS) 2 мільярди фунтів стерлінгів на рік і 4 мільйони ліжко-днів.24 У Сполучених Штатах у 2014 році загальні особисті витрати на охорону здоров’я для людей похилого віку становили від 48 мільйонів доларів на Алясці до 4,4 мільярдів доларів у Каліфорнії. Витрати на Medicare, пов’язані з падіннями літніх людей, становили від 22 мільйонів доларів на Алясці до 3,0 мільярдів доларів у Флориді.25

Можливо, ГПН у SPRINT був легким і оборотним і пояснювався гемодинамічним ефектом. Однак ми не знаємо, який довготерміновий ефект має зниження ГПН/рШКФ при інтенсивному зниженні АТ, особливо у пацієнтів із прогресуючою ХХН.26 Це особливо так, оскільки періоди спостереження є відносно короткими в дослідженнях інтенсивного контролю АТ. У SPRINT AKI був значно вищим у тих, хто мав eGFR<45 mL/min per 1.73 m2 than in those with higher eGFR9; there were few participants with stage 4 CKD. Monitoring for electrolyte disturbances and AKI may also be less frequent in routine clinical practice compared with clinical trials. Therefore, the guideline should have highlighted the importance of close follow-up of these patients.