Інтраназальний інсулін при хворобі Альцгеймера, частина 3

Існує певна експериментальна підтримка припущення, що резистентність мозку до інсуліну може сприяти розвитку AD незалежно від системних збоїв у передачі сигналів інсуліну (як при діабеті 2 типу) [наприклад, 92, 167–169].

Цукровий діабет - це серйозне метаболічне захворювання, яке викликає різні несприятливі наслідки для органів у всьому тілі. Одним з них є вплив на роботу мозку, в тому числі на пам'ять.

Однак діабет не обов’язково означає, що він спричинить втрату пам’яті або амнезію. Контроль рівня цукру в крові та здоровий спосіб життя можуть допомогти запобігти цьому стану.

Підтримка нормального рівня цукру в крові може допомогти запобігти пошкодженню пам’яті, сприяючи здоров’ю клітин мозку. Коли рівень цукру в крові не контролюється належним чином, велика кількість цукру накопичується в тканинах мозку та кровоносних судинах, що призводить до окислювального стресу, нейрозапалення та навіть загибелі клітин, що призводить до поганої пам’яті.

Окрім контролю рівня цукру в крові, дотримання здорового способу життя також є важливим засобом запобігання погіршенню пам’яті. Багато досліджень показали, що помірна фізична активність, збалансоване харчування, дотримання нормального режиму сну та уникнення нездорового способу життя, такого як куріння та алкоголь, можуть запобігти пошкодженню пам’яті діабетом.

Підсумовуючи, хоча діабет може мати негативний вплив на пам’ять, існує багато способів захистити та покращити пам’ять. Поки вони контролюють рівень цукру в крові та дотримуються здорового способу життя, діабетики також можуть мати гарну пам’ять. Ми віримо, що кожен може запобігти та впоратися з несприятливими наслідками діабету за допомогою здорового способу життя. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Посмертний аналіз мозку пацієнтів з AD вказав на зниження експресії інформаційної РНК і білка інсуліну та рецепторів інсуліну, а також інсуліноподібного фактора росту-1 та інсуліноподібного фактора росту-2 разом із ознаками зниження нижньої течії механізми передачі сигналів інсуліну, які були пов’язані з маркерами захворювання AD [167]. Такі зміни можуть спричинити негативні наслідки для відновлення нейронів, проростання дендритів і диференціювання [170] і погіршити нейрональну пластичність через шкідливий вплив на глутаматергічні та холінергічні шляхи [137, 171].

У подальших і дуже складних аналізах посмертних тканин гіпокампу літніх людей з АД або без нього, без діабету в анамнезі було виявлено ознаки порушення регуляції сигнальних шляхів інсуліну [168]: у новій парадигмі стимуляції ex vivo інсулінові сигнальні каскади були сильно порушені. гіпокампальної тканини пацієнтів у порівнянні з контрольною групою, відповідними за віком і статтю, і ці порушення були негативно пов’язані з показниками пізнання та пам’яті.

У подальшому посмертному аналізі сигналізації інсуліну в корі середньої лобової звивини у 150 осіб (середній вік смерті 87 років, 48% жінок) не було виявлено відмінностей між особами з діабетом або без нього у фосфорилюванні IRS1 (pS307IRS1/загальний IRS1) і фосфорилюванні Akt (pT308Akt1/загальний Akt1); останній був значною мірою пов’язаний із складними оцінками патології AD [172].

(На відміну від попередніх результатів тієї ж групи [168], фосфорилювання серину IRS1 не було виявлено асоційованим з когнітивною патологією AD у цьому зразку.) Концентрація інсуліну в спинномозковій рідині пацієнтів з AD є невирішеною проблемою, оскільки деякі звіти вказують на підвищені [173] або, навпаки, знижені рівні [174, 175], тоді як інші дані вказують на нормальні концентрації [176, 177]; відповідний внесок потенційних порушень у вироблення інсуліну в ЦНС є інтригуючим, хоча й обговорюваним питанням [9, 11, 86, 103].

Погіршення кліренсу та розпаду А внаслідок резистентності до інсуліну обговорюється як механізм, що підвищує ризик АД [178] і може бути покращений введенням інсуліну [179–181]. У мишей 3 × TgAD, моделі AD у гризунів, інсулін IN порівняно з введенням плацебо протягом 2 місяців покращив показники короткочасної пам’яті (просторове навчання в тесті водяного лабіринту Морріса та розпізнавання нових об’єктів), покращив поведінку, схожу на депресію (оцінено за хвостом). підвішування та тест на примусове плавання), а також зниження маркерів патології захворювання, тобто фосфорилювання тау в гіпокампі та лобовій корі, а також концентрації олігомерів А та 3-нітротирозину в гіпокампі [182].

Ці висновки розширюють попередні спостереження в експериментах на тваринах (наприклад, [83, 183]). Вважається також, що резистентність до інсуліну мозку залежить від генетичних факторів на додаток до apoE ɛ4. Наприклад, суб’єкти з поліморфізмом гена FTO rs8050136, а також носії поліморфізму Gly972Arg IRS1 демонструють знижену реакцію кори головного мозку на внутрішньовенне введення інсуліну [184, 185].

4.3 Ефективність і безпека інтраназального інсуліну для AD

Лише одне дослідження на даний момент представило прямі докази поглинання інсуліну спинномозковою рідиною після внутрішньовенного введення у людей [54].

Хоча дослідження на тваринах переконливо підтверджують припущення про те, що речовини, які вводять IN (включаючи інсулін), легко транспортуються до відділу мозку [59], подальше експериментальне підтвердження біодоступності інсуліну IN, не в останню чергу у пацієнтів з AD та пов’язаними з ним розладами, а також у людей похилого віку, було б бажаним доказом ефективності доставки інсуліну IN.

Тим не менш, відповідні експерименти з іншими пептидами, такими як окситоцин [186], підтверджують доцільність введення IN пептиду. Враховуючи відсутність ефектів на первинні результати в нещодавньому клінічному дослідженні ІН інсуліну фази ІІ/ІІІ у кількох місцях для лікування MCI та AD [145], наявні на даний момент пристрої для доставки ліків ІН можуть виграти від подальшої оптимізації [187].

Пристрій, використаний у цьому дослідженні, який покладається на рідкий гідрофторалкановий пропелент для викиду відміряної дози інсуліну через кінчик носа та досягає дуже високих показників прихильності, раніше не перевірявся на пацієнтів з AD, але довів свою ефективність у експериментах на тваринах [59]. У цьому контексті слід зазначити, що в експериментах із використанням простого спрею спостерігалося збільшення СМЖ після введення інсуліну [54] та безліч функціональних ефектів [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] у людей. розпилювач для ініціації транспорту інсуліну до мозку. (Незважаючи на фармакокінетичні міркування, те саме можна сказати про IN окситоцин [189]).

Таким чином, здається доцільним поміркувати, чи необхідні пристрої доставки, які включають більш просунуті, але, можливо, менш надійні, апаратні чи електронні компоненти, щоб досягти успішного поглинання мозком гормонів, що вводяться IN. Хоча спеціальне націлювання на верхню третину порожнини носа для оптимального охоплення нюхового епітелію є, безсумнівно, вартою ідеєю [59], функціональна МРТ оцінка регіонального церебрального кровотоку підтверджує ефективність основних назальних спреїв [190].

Однак, враховуючи, що похилий вік [191] і когнітивні порушення, включаючи AD [192], пов'язані з порушеннями нюху, які можуть посилюватися атрофією носової оболонки та закладеністю носа, зусилля для покращення біодоступності препаратів, що вводяться інтраназально, виправдані.

Спираючись, наприклад, на використання носіїв наночастинок [193], пептидів, що проникають у клітини [194], сфокусованого ультразвуку [195] та інших підсилювачів поглинання [196], вони дали багатообіцяючі результати, і можна очікувати, що вони покращать назальне поглинання інсуліну, зберігаючи профіль безпеки та низьку системну експозицію, пов’язану з введенням ІН.

Лікування інсуліном не підвищувало концентрації інсуліну в спинномозковій рідині незалежно від пристрою для введення у дослідженні II/III фази, але вимірювання проводилися в окремі моменти часу під час вихідного рівня та після 12 місяців введення; автори приходять до висновку, що прямі докази (отримані за допомогою СМР або зображень) докази здатності ІН-пристрою впливати на ЦНС найкраще слід зібрати перед його використанням у клінічних дослідженнях [145].

Як примітка, варто згадати особливість IN інсуліну. У всіх експериментах зі здоровими учасниками та клінічних когортах, описаних тут, використовувалися препарати інсуліну (наприклад, Novolin R, Humulin R, Levemir), які містили m-крезол (мета-крезол), допоміжну речовину з чітким запахом «вугільної смоли», який є дуже помітним (і іноді було неприємно) під час використання IN.

Тому в експериментах із перехресним дизайном [наприклад, 63–65, 114, 128] здається обов’язковим введення розчину розчинника/носія в умовах плацебо, щоб запобігти передчасному розкриттю. Хоча цей застереження може здатися менш доречним для паралельних досліджень, які піддають учасникам лише одне лікування [наприклад, 70, 136, 138, 139, 143], можна припустити, що інтенсивний запах розчинів інсуліну викликає сильніші очікувані ефекти, ніж плацебо без запаху, з потенційним наслідки для когнітивних результатів (можливо, навіть у відповідних дослідженнях на тваринах).

У нещодавньому дослідженні II/III фази цей потенційний спотворювач було виключено шляхом використання розчинника для плацебо [145]. Основна ефективність покращення функції пам’яті шляхом посилення інсулінової сигналізації мозку за допомогою IN доставки інсуліну у здорових учасників, а також у осіб з MCI або AD була виявлена. продемонстровано в дослідженнях, обговорених вище. Хоча ознаки модулюючого ефекту apoE-ε4 на нейрофункціональний вплив IN інсуліну у пацієнтів з AD неодноразово виявлялися ([134, 135, 138, 139]; див. вище), а експерименти на тваринах натякають на потенційно механізмів, що лежать в основі [197], необхідні систематичні дослідження на людях, щоб з’ясувати значущість apoE-ε4 у відповіді на інсулін [198], а також про роль метаболізму глюкози в мозку.

Експерименти з використанням ФДГ-ПЕТ у дорослих людей середнього віку з ризиком розвитку AD виявили зв’язок між системною резистентністю до інсуліну та нижчим метаболізмом глюкози в лівій скроневій медіальній частці, що передбачало погіршення швидкої та відстроченої пам’яті, але не взаємодіяло зі статусом apoE-ε4; однак у носіїв одного або двох алелів ε4 спостерігався знижений глобальний метаболізм глюкози [199].

Миші, які несуть варіант apoE ɛ4, у порівнянні з контрольними тваринами, які несуть алель ɛ2, який вважається захисним, демонструють знижений транспорт глюкози BBB [200], що свідчить про те, що вищий ризик AD у носіїв apoE ɛ4 може частково походити від зниженого транспорту глюкози в мозок. [201]. На тлі цих та пов’язаних з ними повідомлень про порушення метаболізму глюкози в головному мозку при AD ([наприклад, [202, 203]) можна припустити, що спричинене інсуліном покращення когнітивних функцій у пацієнтів із порушенням пам’яті, яке відбувається протягом хвилин, принаймні частково, походить від підвищення внутрішньомозковий метаболізм глюкози.

Однак, враховуючи, що відсутність apoE ɛ4 є необхідною умовою для когнітивного впливу IN інсуліну, ймовірні додаткові незалежні від глюкози механізми; також було стверджено, що посилене поглинання глюкози може опосередковувати гострі ефекти IN інсуліну, тоді як тривале лікування може бути необхідним для покращення синаптичної пластичності [204]. У нещодавніх аналізах зразків плазми, отриманих до та після 4 місяців внутрішньовенного введення інсуліну проти фізіологічного розчину учасникам із MCI [205], сприятливі когнітивні результати (ADAS-Cog) у відповідь на 20-IU дозу інсуліну [143] були відображені змінами нейрональних позаклітинних везикулярних біомаркерів резистентності до інсуліну (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), які, як відомо, підвищуються у пацієнтів з діабетом 2 типу або AD і обговорюються як легкодоступний маркер інсулінорезистентності мозку [25].

Цей результат, який, здавалося, був обмежений для носіїв apoE ε4, свідчить про залучення нейронального інсулінового каскаду. Мета-аналіз ефективності та прийнятності протидіабетичних засобів (IN інсуліну, піоглітазону, розиглітазону, метформіну та ліраглутиду) для MCI та AD, який включав 19 досліджень, опублікованих до січня 2018 року, виявив, що протидіабетичні препарати загалом покращують когнітивні показники [206]. Таким чином, підходи до подолання інсулінорезистентності ЦНС можуть, наприклад, використовувати інсуліносенсибілізуючу дію глюкагоноподібного пептиду -1 [207] або метформіну, який регулярно призначають при діабеті 2 типу [208].

Метформін покращував пам’ять і знижував концентрацію A, гіперфосфорильованого тау та активованої мікроглії в мишачих моделях разом із ознаками покращеної передачі сигналів інсуліну в мозку [209, 210]. На тлі багатообіцяючих ефектів метформіну на продуктивність пам’яті в осіб з MCI, але без діабету [211], триває дослідження II фази (NCT04098666) у пацієнтів з MCI або AD.

У той час як початкові дослідження також віщували хороші нагоди для використання розиглітазону, агоніста рецептора, що активує проліфератор пероксисом [212], наступні клінічні випробування не вказували на покращення основної кінцевої точки AD [213]. Більше того, нещодавнє випробування піоглітазону за участю здорових учасників віком 65 років і старше з високим генотиповим ризиком розвитку когнітивних порушень через AD було припинено достроково через недостатню ефективність (NCT01931566 [214]). Слід також зазначити, що втручання у спосіб життя, спрямовані на покращення харчових звичок [215] і підвищення фізичної активності [216], мають деяку надію на полегшення когнітивних розладів і AD, можливо, через посилення інсулінової сигналізації мозку.

Профіль безпеки IN інсуліну систематично переглядався [58] (додаткові звіти див. [132, 217]). У 38 дослідженнях гострого введення інсуліну IN, які включали 1092 учасники, не повідомлялося про побічні ефекти або випадки гіпоглікемії. У вісімнадцяти дослідженнях використовувалося довгострокове введення, тривалість якого становила від 21 дня до 9,7 року, і загальна кількість 832 учасників.

Єдиний симптоматичний випадок гіпоглікемії в цих дослідженнях був зареєстрований після введення спрею плацебо [218]. Було зроблено висновок, що подразнення слизової оболонки носа є побічним ефектом, про який найчастіше повідомляють, і що внутрішньовенний шлях введення інсуліну безпечний і добре переноситься як під час гострого, так і хронічного застосування. Ці висновки були підтверджені у відповідних мета-аналізах [206] і останньому дослідженні інсуліну [145], які не виявили ознак клінічно значущих побічних ефектів у результаті щоденного введення 40 МО інсуліну за допомогою двох різних пристроїв для введення.

5 Заключні зауваження

Слід згадати деякі застереження. Беручи до уваги гіперінсулінемію, яка супроводжує периферичну резистентність до інсуліну, можна стверджувати, що (відносне) зниження CSFinsulin, що спостерігається в осіб із ожирінням [36] і, в деяких експериментах, у пацієнтів з AD [174, 175], є захисним механізмом, що обмежує гіперінсулінемію ЦНС і потенційно згубні наслідки резистентності клітин до інсуліну в шляхах ЦНС.

Це спекулятивне припущення узгоджується зі спостереженнями дозозалежних ефектів введення IN інсуліну на функцію пам’яті, які обговорювалися вище. Гостре введення IN інсуліну особам з AD покращувало словесну пам’ять при менших (20 МО), але не при більш високих дозах (до 60 МО); у носіїв алелі apoE ε4 було навіть виявлено, що більш високі дози погіршують продуктивність пам’яті[135]. Було виявлено, що гостра помірна евглікемічна гіперінсулінемія у здорових людей підвищує маркери запалення ЦНС і утворення А [144], обидва з яких підвищують ризик розвитку когнітивних порушень.

Проте було виявлено, що прозапальні ефекти in vitro на гліальні клітини зникають при вищих концентраціях інсуліну [219], а IN інсулін зменшує нейрозапалення та об’єм ураження гіпокампа на щурячій моделі черепно-мозкової травми [28] (див. [220, 221] для обговорення передача сигналів інсуліну та запальні процеси при нейродегенеративних розладах). Припущення про те, що гіперінсулінемія ЦНС може сприяти резистентності мозку до інсуліну, підтверджується експериментами in vitro, які вказують на те, що тривалий (4–24 години) вплив високих концентрацій інсуліну на клітини гіпоталамуса інактивує та руйнує інсулінові рецептори та IRS-1 [222].

Таким чином, і на тлі результатів останніх більших досліджень [145], буде критично важливо дослідити, чи можна підтвердити сприятливі ефекти гострого та тривалого введення інсуліну ІН та зрештою застосувати його в клінічних умовах, чи екзогенний інсулін пологи передбачають ризик "індукованої інсулінорезистентності мозку". Крім того, існує багато відкритих питань щодо механізмів, що лежать в основі та наслідків порушення мозкового інсуліну, що сигналізує про інкогнітивні та метаболічні розлади.

Вони стосуються зв’язку між БА та діабетом і концентрацією інсуліну в мозку, факторів, які опосередковують когнітивні порушення при метаболічних розладах, і, не менш важливо, питання про те, чи може нейродегенерація при БА негативно впливати на контроль ЦНС системного енергетичного метаболізму та сприяти системній інсулінорезистентності [{ {0}}]. Стосовно використання IN інсуліну для запобігання або протидії нейродегенеративним розладам майбутні дослідження можуть зосередитися на кількох невирішених основних проблемах:

Враховуючи те, що (довготривале) лише введення інсуліну IN може бути пов’язане з поступовим зниженням чутливості ЦНС до інсуліну, чи може його поєднання з сенсибілізаторами інсуліну, такими як метформін, бути кращим у посиленні когнітивних функцій? Чи слід вводити IN інсулін після того, як у пацієнтів з когнітивними порушеннями та супутніми метаболічними захворюваннями було досягнуто покращення чутливості до інсуліну (ЦНС) за допомогою звичайних засобів, таких як втручання у спосіб життя, щоб можна було зберегти отримане покращення функцій мозку?

Які підходи та пристрої оптимально підходять для транспортування інсуліну та інших ліків від носа до мозку, особливо в клінічних умовах? Які підсилювачі всмоктування найкраще підходять для максимального проникнення IN інсуліну в мозок, і які дози, схеми дозування, препарати інсуліну чи аналоги інсуліну необхідні для оптимізації ефекту пам’яті?

Якою мірою механізми, пов’язані з нюхом і сенсорним сприйняттям, сприяють покращенню пам’яті після введення інсуліну? Чи пов’язані зі сном і циркадні нейрофізіологічні та нейроендокринні процеси та психонейроендокринні фактори, пов’язані зі стресом, модулюють вплив IN інсуліну (клінічно) відповідним чином?

Чи залежить когнітивна (а також метаболічна) реакція на інсулін IN від віку та статі, і якщо так, то як майбутні підходи до лікування, що покладаються на інсулін IN, можна адаптувати до індивідуальних потреб пацієнтів?
Загалом, незважаючи на те, що основна частина експериментальної роботи, описаної в цьому огляді, підкреслює ефективність IN інсуліну для покращення функції пам’яті, ще потрібно зробити певну роботу, щоб уникнути пасток і реалізувати потенціал IN інсуліну для AD.

Декларації

Фінансування. Фінансування у відкритому доступі реалізовано та організовано ProjektDEAL. Ця робота була підтримана грантами Федерального міністерства освіти та досліджень Німеччини (BMBF) для Німецького центру дослідження діабету (DZD eV; 01GI0925).

Конфлікт інтересів/конкурентні інтереси Манфред Халльшмід отримав гонорари та/або відшкодування транспортних витрат від Boehringer Ingelheim, Німеччина, Lilly UK, і Novo Nordisk, Данія. Ці стосунки не вплинули на підготовку статті.

Схвалення етики не застосовується.

Згода на участь не застосовується.

Згода на публікацію не застосовується.

Наявність даних і матеріалів Не застосовується.

Доступність коду не застосовується.

Внески авторів MH здійснив пошук літератури та задумав, написав і переглянув роботу.

Відкритий доступ Ця стаття поширюється за міжнародною ліцензією Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License, яка дозволяє будь-яке некомерційне використання, обмін, адаптацію, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії чи у будь-якому форматі, за умови, що ви вказуєте відповідне посилання на оригінал автора(ів) і джерело, надати посилання на ліцензію Creative Commons і вказати, чи були внесені зміни. Зображення чи інші матеріали третіх сторін у цій статті включено до ліцензії CreativeCommons статті, якщо інше не зазначено в кредитній лінії до матеріалу. Якщо матеріал не включено до ліцензії Creative CommonsLіcense статті, а ваше передбачуване використання не дозволено законодавчими нормами або перевищує дозволене використання, вам потрібно буде отримати дозвіл безпосередньо від власника авторських прав.

Список літератури

1. Прінс М., Вімо А., Герше М., Алі Дж. К., Ву Ю. Т., Пріна М. Світовий звіт про хворобу Альцгеймера 2015: глобальний вплив деменції. Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Перевірено 23 листопада 2020 р.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC та ін. Зміна поширеності та захворюваності на деменцію з часом: поточні дані. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. Світові витрати на деменцію в 2015 році та порівняння з 2010 роком. Хвороба Альцгеймера. 2017;13:1–7.4. Шельтенс П., Бленнов К., Бретелер М.М.Б., де Стропер Б., Фрісоні Г.Б., Салловей С. та ін. Хвороба Альцгеймера. Ланцет.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Рецептори інсуліну широко поширені в центральній нервовій системі щурів. Природа.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com