Мьонг-Гю Кім, Джихюн Янг, Санг-Кюн Джо

Відділення нефрології, відділення внутрішньої медицини, Медичний коледж Корейського університету, Сеул, Республіка Корея

Великі мікробні спільноти проживають у кишечнику як ендогенний орган і взаємодіють із фізіологією хазяїна через симбіотичні відносини, впливаючи на здоров’я. Останні досягнення у високопродуктивних методах секвенування дозволили краще зрозуміти ці складні мікробні спільноти та їхній вплив на господарів. Дослідження на тваринах і клінічні дослідження надали значні докази того, що мікробіота відіграє важливу роль ухронічні захворювання нирок, гостре ураження нирок, нефролітіаз іниркатрансплантація, змінюючи функції кишкового бар’єру, регулюючи локальне та системне запалення, контролюючи виробництво метаболічних компонентів і впливаючи на імунні реакції. Хоча точний механізм, що лежить в основі мікробного зсуву та його вплив на прогресування захворювання, залишається невизначеним, взаємодія нирок і кишечника явно відіграє значну роль у виникненні та прогресуванні захворювання нирок і, отже, є перспективною як терапевтична мішень. Тут ми розглядаємо сучасну літературу, що стосується двонаправленого зв’язку між мікробами та людиною при різних захворюваннях нирок, і обговорюємо майбутній напрямок мікробних досліджень у нефрології.

Ключові слова: Гостре ураження нирок, Хронічна хвороба нирок, Мікробіота, нефролітіаз, Пересадка

вступ

Понад 100 трильйонів мікроорганізмів, включаючи бактерії, гриби та найпростіші (які разом називають мікробіотою), утворюють колонії в кишечнику людини та складно взаємодіють зі своїм господарем, прямо чи опосередковано впливаючи на здоров’я господаря. Мікробні види переносяться спочатку з вагінального каналу при народженні, і ці мікробні спільноти продовжують змінюватися у відповідь на різні подразники навколишнього середовища, включаючи дієту, стрес і використання антибіотиків. Мікробіота кишечника характеризується значною різноманітністю; однак мікробний склад залишається відносно стабільним протягом тривалого часу та подібний у сім’ях, а також у осіб із регіону зі спільними харчовими звичками. Структура мікробіоти функціонально врівноважена взаємовідносинами співтовариства або суперництва з господарем. Тому зміни мікробного балансу кишечника, відомі як дисбактеріоз, пов’язані з незбалансованою кишковою мікробіотою з кількісними та якісними змінами складу та метаболічних функцій. Дисбактеріоз може сприяти патогенезу різних захворювань, включаючи ожиріння, рак, діабет, запальні захворювання кишечника, астму та серцево-судинні захворювання. У цьому огляді нові ролі кишкової мікробіоти в різниххвороби нирокі майбутнє дослідження мікробіомів обговорюються.

Мікробіота як ендогенний орган

Кишкова мікробіота виконує різноманітні функції, зберігаючи симбіотичні відносини з господарем. Мікробіота товстої кишки ферментує неперетравлювані вуглеводи, включаючи харчові волокна, целюлозу та стійкий крохмаль для виробництва коротколанцюгових жирних кислот (SCFA; ацетат, пропіонат, бутират тощо). ЦЖК функціонують як джерело енергії для колоноцитів, зміцнюють цілісність кишкового бар’єру та мають потужні протизапальні та імуномодулюючі функції. Мікробіота бере участь у синтезі різних вітамінів (вітамін В12, тіамін, рибофлавін, вітамін К) і метаболізмі амінокислот.

Кишкова мікробна спільнота сприяє розвитку та дозріванню імунної системи. Дефекти розвитку кишково-асоційованої лімфоїдної тканини, пейєрових плям і мезентеріальних лімфатичних вузлів у вільних від бактерій мишей вказують на важливу роль мікробіоти у розвитку імунної системи. У вільних від мікробів мишей також спостерігалося порушення вироблення імуноглобуліну А та підвищена чутливість до певних патогенних бактерій і смертність від них, що свідчить про важливу роль мікробіоти в нормальній фізіологічній імунній відповіді. Епітеліальні клітини та імунні клітини взаємодіють з мікробіотою та розпізнають патогенні мікроорганізми або продукти їх метаболізму, а потім збільшують виробництво протимікробних білків і запальних цитокінів через активацію шляху ядерного фактора каппа В (NF-κB). Постійна імунна активація кишковими бактеріями діє як ключовий імуномодулятор, активуючи як прозапальні, так і контррегуляторні та протизапальні шляхи, і баланс між цими сигналами через індукцію різних імунних клітин важливий для підтримки нормальної фізіології. . Гогомеостаз сигналів імунної відповіді, якими обмінюються мікробіота та хазяїн, важливий для розвитку вторинних лімфоїдних органів.

Мікробно-епітеліальні взаємодії також служать для захисту та підтримки кишкового бар’єру за допомогою кількох механізмів, включаючи запобігання прикріпленню патогенів до епітеліальних клітин кишечника, активацію протизапальних шляхів та регулювання властивостей слизу. Показано, що колонізація вільних від мікробів мишей сумішшю штамів Lactobacillus покращує цілісність бар’єру, що свідчить про те, що мікробіота важлива для підтримки цілісності бар’єру. На додаток до метаболічних та імунних функцій, було показано, що кишкова мікробіота сприяє розвитку складної ентеральної нервової системи. Підводячи підсумок, як ендогенний орган, кишечник і мікробіота виконують численні фізіологічні ролі в хазяїні, включаючи метаболізм, підтримку цілісності бар’єру, розвиток імунної системи, імунну модуляцію та дозрівання ентеральної нервової системи. Ці знання привели до ідеї, що дисбактеріоз сприяє патогенезу не тільки кишкових захворювань, але й різних метаболічних захворювань, раку, запальних захворювань і серцево-судинних захворювань, і що стратегії, спрямовані на мікробіоту, є перспективними для профілактики та лікування цих захворювань. .

Кишкова мікробіотаі хронічна хвороба нирок

Кілька досліджень показали наявність хронічного дисбактеріозу на моделях тварин і людейзахворювання нирок (CKD). вХХНхворі, уремія,кишковийнабряк, подовжений час проходження по товстій кишці, обмеження харчових волокон, метаболічний ацидоз і часте застосування антибіотиків можуть прямо чи опосередковано сприяти дисбактеріозу та зміні кишкового середовища.

Натисніть До Cistanche Tubulosa

ЗАПИТАЙТЕ ДОДАТКОВУ ІНФОРМАЦІЮ:david.deng@wecistanche.com

У ранньому дослідженні Vaziri et al. виявили значні відмінності в чисельності 190 операційних таксономічних одиниць бактерій між кінцевою стадієюзахворювання нирок(ESKD) і здорові контролі. Вони показали, що кількість сахаролітичних мікроорганізмів, таких як Lactobacillus і Bifidobacteria, зменшується при ESKD, тоді як кількість протеолітичних мікроорганізмів, таких як Clostridium і Bacteroides, збільшується. Хоча додавання сечовини не могло спровокувати подібний дисбактеріоз у мишачої моделі ХХН, накопичення уремічних токсинів могло негативно вплинути на ріст комменсальних бактерій і могло бути причиною дисбактеріозу. У недавньому дослідженні на китайських пацієнтах із хронічним серцевим синдромом було виявлено зменшення бактерій, що продукують бутират, включаючи Roseburia, Faecalibacterium, Coprococcus і Prevotella. Вонг та ін. показали відносне розширення сімейств бактерій, що виробляють ферменти, що утворюють уреазу, індол і р-крезол, у той час як родини бактерій, що продукують SCFAs, зменшилися. Враховуючи токсичні ефекти цих метаболітів і сприятливі ефекти SCFA, дисбактеріоз у пацієнтів з ESKD, ймовірно, відіграє певну роль у розвитку системного запалення та уремічних симптомів.

Кишковий бар’єр, що складається з єдиного епітеліального покриття та шару слизу, запобігає трансміграції вмісту просвіту, одночасно дозволяючи вибіркове всмоктування поживних речовин, води та електролітів. Дисбактеріоз вХХНБуло показано, що це пов’язано з порушенням бар’єру, що потенційно призводить до трансміграції бактерій або їхніх метаболітів. Дослідження показали підвищену проникність для екзогенного поліетиленгліколю або підвищення рівня циркулюючого ендотоксину у пацієнтів із ХХН, що свідчить про посилення трансміграції через порушений бар’єр. Сечовина безпосередньо провокує зниження трансепітеліальної резистентності культивованих ентероцитів, набряк кишечника та регіонарну ішемію вХХНможе призвести до розвитку негерметичної кишки. На молекулярному рівні порушення кишкового бар’єру було пов’язано зі зниженням експресії білка теплового шоку 70 (HSP70) і клаудину-1, підвищеною експресією пороутворюючого клаудину-2 та апоптозом епітелію в товстій кишці. модель мишіХХН. У недавньому дослідженні ХХН було встановлено, що дисбактеріоз і порушення бар’єру пов’язані зі зміненою імунною відповіддю слизової через активацію запальних макрофагів із продукцією запальних цитокінів. Це потенційно може призвести до системного запалення та загострення серцево-судинних/ниркових ускладнень.

Уремічні токсини, отримані з кишечника, пов’язані з поганими наслідкамиХХН. Зв’язані з білками уремічні токсини, такі як п-крезилсульфат або індоксилсульфат, що утворюються шляхом ферментації тирозину або триптофану кишковими бактеріями, виводяться шляхом канальцевої секреції внирка, що призводить до підвищення рівня в крові у пацієнтів із ХХН. Повідомлялося, що індоксилсульфат збільшує експресію трансформуючого фактора росту та окислювальний стрес, сприяє кальцифікації клітин гладкої мускулатури та викликає дисфункцію ендотеліальних клітин. Ці пов’язані з білками уремічні токсини зрештою призводять до підвищеного ризику серцево-судинних захворювань, смертності та прогресування ХХН. Повідомлялося, що триметиламін-N-оксид (ТМАО), ще один уремічний токсин, який утворюється в результаті бактеріального метаболізму четвертинних амінів, пов’язаний із збільшенням смертності пацієнтів ізХХН. 

На основі цих висновків розроблено терапевтичні стратегії, спрямовані на мікробіоту, включаючи пребіотики, неперетравлюваний харчовий інгредієнт, який індукує активацію мікроорганізмів; пробіотики, живі мікроорганізми; синбіотики, комбінація пребіотиків і пробіотиків; і адсорбенти, які адсорбують токсичні речовини, можуть бути корисними при лікуванні ХХН. Було показано, що AST-120, нерозчинний кишковорозчинний вуглецевий адсорбент, який може пригнічувати накопичення індоксилсульфату, затримує початок діалізу та уповільнює зниження швидкості клубочкової фільтрації, незважаючи на негативні результати, отримані в нещодавньому подвійному сліпому контрольованому дослідженні. Нещодавно було показано, що пробіотичні добавки покращують гомеостаз глюкози зі зниженням маркерів запалення та окислювального стресу у пацієнтів з діабетом, які перебувають на гемодіалізі. У рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому перехресному дослідженні за участю пацієнтів із ХХН синбіотики показали сприятливий вплив на зниження р-крезилсульфату в сироватці крові, пов’язане зі сприятливими змінами фекальної мікробіоти. Однак опубліковані на сьогоднішній день клінічні дослідження не надають переконливих доказів ефективності пре- або пробіотиків у пацієнтів із ХХН, можливо, через обмежену кількість досліджень і малий розмір вибірки. Що ще важливіше, відсутність розуміння характеристик дисбактеріозу, які мають причинно-наслідкові зв’язки з ХХН, є найбільшою перешкодою в трансляційних дослідженнях, спрямованих на мікробіом. Цікаво, що Lobel та ін. нещодавно показали, що дієтичні втручання, які індукують посттрансляційні модифікації мікробних ферментів, можуть впливати на прогресування ХХН шляхом пригнічення вироблення уремічного токсину без зміни складу мікробіому. Ці результати свідчать про те, що терапевтичні стратегії, спрямовані на бактеріальні метаболіти або метаболічні шляхи, можуть бути більш ефективними, ніж ті, що впливають на спільноту мікробіоти. Враховуючи, що велика кількість доказів вказує на значеннянирково-кишковийвзаємодії у пацієнтів із ХХН, краще розуміння молекулярних механізмів, що лежать в основінирково-кишковийнеобхідні перехресні перешкоди, подальший розвиток методів аналізу мікробіомів та вдосконалення інструментів біоінформатики.

Кишкова мікробіота та гостре ураження нирок

На відміну від ХХН, кілька досліджень аналізувалинирково-кишковийперехресні перешкоди при гострому ураженні нирок (ГПН). У недавньому дослідженні, проведеному Yang та ін., кишковий дисбактеріоз, що характеризується збільшенням Enterobacteriaceae і зниженням Lactobacilli і Ruminococcaceae, був індукований на 1-й день у моделі ішемії/реперфузійного ушкодження (IRI) у мишей. Крім того, автори показали, що безбактерійні миші, яким трансплантували фекалії мишей IRI, розвинули більш серйозну постішемію.ураження нирокпорівняно з контролем. Ці результати показують, що раптові зміни вфункції нирокабо травми достатньо, щоб спровокувати дисбактеріоз протягом короткого періоду часу, і зміни в мікробному складі можуть служити важливим модифікатором ГПН. На підтримку цих висновків автори також показали, що виснаження мікробіоти за допомогою комбінації антибіотиків, що не всмоктуються, перед IRI значно зменшило постішемічне пошкодження. У цьому ж дослідженні автори показали, щониркаДисбактеріоз, викликаний ІРІ, пов’язаний з негерметичною кишкою, бактеріальною транслокацією та зниженням рівня SCFA у фекаліях, а також активацією як вроджених, так і адаптивних імунних відповідей. Було показано, що нейтрофіли та прозапальні макрофаги накопичуються у власній пластинці товстого кишечника, а шлях Th17 активується в тонкому кишечнику. Мікробне виснаження призвело до інгібування активації Th17 і зменшення накопичення прозапальних макрофагів у кишечнику; одночасно він підвищив рівень регуляторних Т-клітин і макрофагів М2 як у нирках, так і в товстому кишечнику. Ці дані свідчать про те, що змінена імунна відповідь слизової оболонки, пов’язана з дисбактеріозом, є важливим гравцем у взаємозв’язку нирок і кишківника при ГПН. Крім того, дані також вказують на зміну мікробіоти та імунітету слизової оболонки в бік дисбактеріозу та прозапальних змін при ГПН, спричиненому ІРІ, що може ще більше посилити ураження нирок.

Перехресні перешкоди між кишечником і нирками при ГПН підтверджуються кількома нещодавніми дослідженнями, які продемонстрували ренопротекторну дію пробіотиків або метаболітів, отриманих із кишкової мікробіоти. Показано, що Lactobacillus salivarius BP121 пом’якшує індукований цисплатиномураження нирокшляхом зменшення запалення нирок, окислювального стресу та рівня уремічних токсинів у сироватці крові. Серед метаболітів, отриманих із кишкової мікробіоти, введення SCFA (ацетату, пропіонату та бутирату) пом’якшилоураження нирок,і ренопротекторні ефекти цих молекул були пов'язані з посиленням аутофагії, зменшенням запалення та зниженням окисного стресу. У дослідженні Nakade та ін. було показано, що D-серин, отриманий із кишкової мікробіоти, послаблює пошкодження канальців при ГПН. Загалом ці дані свідчать про те, що кишкова мікробіота важлива і може служити терапевтичною мішенню при ГПН. Проте для застосування цих висновків у лікуванні ГПН людини необхідні подальші дослідження, які покращать наше розуміння складної взаємодії нирок і кишківника.

Кишкова мікробіота та нефролітіаз

Нефролітіаз є відносно поширеним захворюваннямзахворювання нирокзареєстровано у 6.0 відсотків чоловічого населення та 1,8 відсотка жіночого населення Кореї. Захворюваність зростає приблизно в три рази в осіб, у сімейному анамнезі яких є захворювання. Генетична схильність або умови навколишнього середовища, спільні для членів родини, можуть впливати на патофізіологію захворювання. Концентрації кальцію, оксалату, фосфату та сечової кислоти в сечі відіграють важливу роль в утворенні каменів, і нові дані вказують на активну участь кишечника/мікробіому в патогенезі нефролітіазу. Оксалат, який є складовою найбільш поширеного типуниркакамінь, виводиться із сечею після всмоктування в кишечнику. Було показано, що відсутність комменсальних бактерій з активністю щодо розкладання оксалатів пов’язана з утворенням каменів. При екскреції сечової кислоти одна третина сечової кислоти розкладається за допомогою кишкового аналізу сечі, що також свідчить про можливу роль кишкової мікробіоти в патогенезі сечокислих каменів. Спостереження показали, що загальний мікробний склад у пацієнтів із сечокам’яною хворобою значно відрізняється від такого у здорових контрольних пацієнтів, що додатково підтримує мікробіоту кишечника як важливий внесок у утворення каменів. Згідно з нещодавнім систематичним оглядом 25 досліджень, збільшення кількості Enterobacteriaceae і Streptococcaceae і зниження Prevotellaceae, Prevotella і Roseburia є характерними для мікробіоти у пацієнтів з каменеутворенням. Oxalobacter formigenes — це грамнегативні анаеробні бактерії, які розкладають і, отже, зменшують абсорбцію та подальше виділення із сечею оксалату, що призводить до потенційного захисту від утворення кальцієво-оксалатних каменів. Випадок-контрольоване дослідження, в якому 47 пацієнтів з рецидивуючими кальцієво-оксалатними каменями порівнювалися з 259 пацієнтами з контрольної групи, показало, що колонізація O. formigenes знижує ризик повторного утворення кальцієво-оксалатних каменів приблизно на 70 відсотків. Однак, незважаючи на те, що попереднє дослідження, проведене на невеликій вибірці, показало, що додавання О. formigenes значно знижує рівень оксалату в сечі або плазмі крові, нещодавнє рандомізоване дослідження за участю пацієнтів з первинною гіпероксалурією не виявило жодних позитивних ефектів від додавання O. formigenes.

Хоча окремі мікробні штами можуть недостатньо знизити патологічний ризик оксалатного метаболізму, терапевтичні випробування стратегій модуляції мікробіоти, таких як лікування комбінацією різних мікробних штамів, контроль дієти та фекальна трансплантація, є перспективними, і кишкове середовище можна розглянути нова терапевтична мішень при нефролітіазі.

Кишкова мікробіота та трансплантація нирки

Дисбактеріоз у хворихХХНвиник як важливий фактор, що сприяє хронічному запаленню та підвищеному ризику серцево-судинних захворювань. Однак, враховуючи складніші клінічні стани реципієнтів трансплантації, такі як покращення уремії, застосування імуносупресивних препаратів і часте використання антибіотиків, розуміння ролі кишкової мікробіоти та її взаємодії з імунною системою хазяїна або наслідками для пацієнтів має значний вплив. виклик. Fricke та ін. повідомили про різкі зміни мікробіоти у пацієнтів у перший місяць післятрансплантація нирки (КТ)у зв’язку з поліпшенням функції нирок при профілактичному застосуванні антибіотиків та високих доз імунодепресантів. Однак постійний вплив імунодепресантів і різні ускладнення після трансплантації можуть призвести до значних поздовжніх змін мікробного складу.

У реципієнтів КТ баланс між активацією алогенної імунної відповіді та пригніченням за допомогою імунодепресантів є ключовим фактором у визначенні результатів трансплантації. Тому, враховуючи важливу імуномодулюючу роль кишкової мікробіоти та різних імунних клітин, можливо, що зміни в кількості та складі мікробіоти можуть мати величезний вплив на результати трансплантації, включаючи відторгнення трансплантата та посттрансплантаційну інфекцію.

Лі та ін. повідомили, що велика кількість Enterococcus у зразках ректального стільця була пов’язана з інфекцією сечовивідних шляхів, а відсутність Bacteroides, Ruminococcus, Copro-coccus і Dorea була пов’язана з діареєю після трансплантації нирки. На додаток до мікробіоти кишечника, Diaz et al. продемонстрували, що тривале застосування імунодепресантів сприяє оральній колонізації умовно-патогенних мікроорганізмів, що призводить до посилення вторинних інфекцій після трансплантації.

Інші спостереження, під час яких мікробна відстань між донором і реципієнтом показала значну негативну кореляцію з 6-місячною розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації, що свідчить про те, що подібність кишкової мікробіоти може вплинути на результат трансплантації. У цьому ж дослідженні відмінність мікробіоти між донором і реципієнтом була пов’язана зі збільшенням частоти інфекцій після трансплантації. Крім того, було показано, що певні мікробні види впливають на рівні імунодепресантів у крові шляхом модуляції фармакокінетики препарату, що може пояснити міжіндивідуальні відмінності в дозі такролімусу, що вводиться для досягнення терапевтичної ефективності. Повідомлялося, що присутність певних видів у мікробіоті до KT значно пов’язана з подальшим відторгненням, що свідчить про можливу роль мікробіоти в імунній модуляції. Однак, незважаючи на все більше доказів, вплив мікробної спільноти на імунну активацію, відторгнення або фармакокінетику залишається в основному невідомим. Майбутні дослідження, що оцінюють вплив поздовжніх змін на індивідів і роль конкретних мікробів у більшій популяції, допоможуть з’ясувати роль мікробіоти в КТ.

Висновки

Прогрес у високопродуктивній технології секвенування забезпечив безпрецедентне розуміння складних мікробних спільнот різних поверхонь слизової оболонки. Подібно до кількох інших метаболічних і хронічних запальних станів, включаючи діабет, ожиріння або ревматоїдний артрит, нові дані продемонстрували, що зміна кишкової мікробіоти пов’язана з різнимихвороби нирок. Показано, що дисбактеріоз і пов’язана з ним дисфункція бар’єру, бактеріальна транслокація та змінена імунна відповідь відіграють важливу роль як у розвитку ГПН, так і ХХН. Було показано, що кілька штамів бактерій, які беруть участь у розпаді оксалату, пов’язані з утворенням оксалатних каменів, а останні дослідження також свідчать про наявність більш складних взаємодій між мікробіотою таниркау реципієнтів трансплантації (рис. 1). Однак багато з цих досліджень демонструють лише кореляцію, а причинно-наслідковий зв’язок залишається в основному неясним. Для розробки терапевтичних засобів, націлених на мікробіоту, необхідні подальші дослідження механізмів, що лежать в основі змін мікробіоти, метаболітів та їх впливу на патогенез захворювання.

Незважаючи на багатообіцяючі дані кількох клінічних випробувань, що перевіряли ефект пре-, про- та синбіотиків у різнихзахворювання нирок,вони отримані з досліджень, у яких брали участь лише невелика кількість пацієнтів; Крім того, результати суперечливі та обмежені. Різні фактори, такі як індивідуальні генетичні характеристики, раса та фактори навколишнього середовища, ускладнюють взаємодію між мікробною спільнотою та хазяїном, і націлювання на одну мікробну спільноту може не забезпечити достатнього контролю над складними взаємодіями хазяїна та мікробів.

Тим не менш, мікробіота поверхонь слизових оболонок є раніше невизнаним фактором, який потенційно може змінити патогенез і результати в різниххвороби нирок.Краще розуміння молекулярних механізмів, що зв’язують змінену мікробіоту та її взаємодію з господарями, а також покращені моделі тварин і аналітичні методи, повинні бути розроблені, щоб полегшити передачу цих висновків людям.

Конфлікт інтересів

Усі автори не мають конфлікту інтересів, про який слід заявляти.

Фінансування

Ця робота була підтримана Програмою фундаментальних наукових досліджень через Національний дослідницький фонд Кореї, що фінансується Міністерством освіти (2017R1A2B1002734).

Внески авторів

Концептуалізація: MGK, SKJ

Написання–оригінал: MGK, SKJ

Написання–рецензування та редагування: усі автори

Усі автори прочитали та схвалили остаточний рукопис.

Список літератури

1. Лей Р.Е., Петерсон Д.А., Гордон Дж.І. Екологічні та еволюційні сили формують мікробну різноманітність у кишечнику людини. Cell 2006; 124: 837–848.

2. Мюллер Н.Т., Бакач Е., Комбеллік Дж., Григорян З., Домін Гез-Белло М.Г. Розвиток мікробіома немовляти: мама має значення. Тенденції Mol Med 2015;21:109–117.

3. Консорціум проекту «Мікробіом людини». Структура, функції та різноманітність здорового мікробіому людини. Природа 2012; 486: 207-214.

4. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ та ін. Мікробіом кишківника людини в залежності від віку та географії. Природа 2012; 486: 222-227.

5. Дурак Дж., Лінч С.В. Мікробіом кишечника: взаємозв’язок із хворобою та можливості для терапії. J Exp Med 2019; 216: 20–40.

6. den Besten G, van Eunen K, Groen AK, Venema K, Reijngoud DJ, Bakker BM. Роль коротколанцюгових жирних кислот у взаємодії між дієтою, кишковою мікробіотою та енергетичним обміном організму. J Lipid Res 2013; 54: 2325–2340.

7. Кім Ч., Парк Дж., Кім М. Коротколанцюгові жирні кислоти, Т-клітини та запалення, отримані з кишкової мікробіоти. Immune Netw 2014; 14: 277– 288.

8. Моррісон DJ, Престон Т. Утворення коротколанцюгових жирних кислот кишковою мікробіотою та їх вплив на метаболізм людини. Кишкові мікроби 2016; 7: 189–200.

9. Роуленд І, Гібсон Г, Хайнкен А та ін. Функції кишкової мікробіоти: метаболізм поживних речовин та інших компонентів їжі. Eur J Nutr 2018;57:1–24.

10. Круглий Я.Л., Мазманян С.К. Мікробіота кишечника формує імунні реакції кишечника під час здоров’я та хвороби. Nat Rev Immunol 2009; 9: 313–323.

11. Лотц М., Гютле Д., Вальтер С., Менард С., Богдан С., Хорнеф М.В. Постнатальне придбання толерантності до ендотоксину в епітеліальних клітинах кишечника. J Exp Med 2006; 203: 973–984.

12. Knauf F, Brewer JR, Flavell RA. Імунітет, мікробіота та захворювання нирок. Nat Rev Nephrol 2019; 15: 263–274.

13. Honda K, Littman DR. Мікробіота в адаптивному імунному гомеостазі та хворобі. Nature 2016; 535: 75–84.

14. Belkaid Y, Hand TW. Роль мікробіоти в імунітеті та запаленні. Cell 2014; 157: 121-141.

15. Шерман П.М., Джонсон-Генрі К.С., Єнг Х.П., Нго П.С., Гуле Дж., Томпкінс Т.А. Пробіотики зменшують зміни, спричинені кишковою геморагічною кишковою паличкою O157:H7- та ентеропатогенною кишковою паличкою O127:H6-, у поляризованих моношарах епітеліальних клітин T84 шляхом зменшення бактеріальної адгезії та цитоскелетних перебудов. Infect Immun 2005; 73: 5183–5188.

16. Arnal ME, Lallès JP. Білки кишкового епітелію, викликані тепловим шоком, і їхня модуляція дієтою та мікробіотою. Nutr Rev 2016; 74:181-197.

17. Паоне П., Кані П.Д. Слизовий бар’єр, муцини та кишкова мікробіота: очікувані слизові партнери? Кишка 2020; 69: 2232–2243.

18. Бернет М.Ф., Брассарт Д., Нізер Дж.Р., Сервін А.Л. Lactobacillus acidophilus LA 1 зв’язується з культивованими лініями кишкових клітин людини та пригнічує прикріплення клітин та інвазію ентеровірулентних бактерій. Гут 1994;35:483–489.

19. De Vadder F, Grasset E, Mannerås Holm L та ін. Кишкова мікробіота регулює дозрівання ентеральної нервової системи дорослої людини через ентеральні серотонінові мережі. Proc Natl Acad Sci USA 2018;115:6458–6463.

20. Vaziri ND, Wong J, Pahl M та ін. Хронічна хвороба нирок змінює мікробну флору кишечника. Kidney Int 2103; 83: 308–315.

21. Чавес Л.Д., Макскіммінг Д.І., Бринярський М.А. та ін. Хронічна хвороба нирок, уремічний стан та його вплив на дисбактеріоз кишкової бактеріальної мікробіоти. Am J Physiol Renal Physiol 2018; 315: F487– F502.

22. Camerotto C, Cupisti A, D'Alessandro C, Muzio F, Gallieni M. Дієтичні волокна та кишкова мікробіота в дієтах для нирок. Поживні речовини 2019; 11: 2149.

23. Jernberg C, Löfmark S, Edlund C, Jansson JK. Довгостроковий вплив антибіотиків на мікробіоту кишечника людини. Мікробіологія (читання) 2010; 156: 3216–3223.

24. Wu MJ, Chang CS, Cheng CH та ін. Час проходження через товсту кишку у пацієнтів, які довго перебувають на діалізі. Am J Kidney Dis 2004; 44: 322–327.

25. Горая Н., Вессон Д.Е. Дієтичне лікування хронічної хвороби нирок: обмеження білка та інше. Curr Opin Nephrol Hy стосується 2012; 21: 635–640.

26. Gonçalves S, Pecoits-Filho R, Perreto S та ін. Зв'язок між функцією нирок, об'ємним статусом і ендотоксемією у пацієнтів з хронічною хворобою нирок. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2788–2794.

27. Jiang S, Xie S, Lv D та ін. Зміна мікробіоти кишечника в китайській популяції з хронічною хворобою нирок. Sci Rep 2017; 7: 2870.

28. Вонг Дж., Пічено Ю.М., ДеСантіс Т.З., Пахл М., Андерсен Г.Л., Вазі Рі Н.Д. Розширення мікробіоти кишечника, що містить уреазу та уриказу, індол та п-крезол, і скорочення кишкової мікробіоти, що продукує коротколанцюгові жирні кислоти, при ESRD. Am J Nephrol 2014; 39: 230–237.

29. Магнуссон М., Магнуссон К.Е., Сундквіст Т., Деннеберг Т. Порушення функції кишкового бар’єру, виміряне поліетиленгліколями різного розміру у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Гут 1991;32:754–759.

30. McIntyre CW, Harrison LE, Eldehni MT та ін. Циркулююча ендотоксемія: новий фактор системного запалення та серцево-судинних захворювань при хронічній хворобі нирок. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 133–141.

31. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Роль сечовини в дисфункції кишкового бар’єру та порушення щільного з’єднання епітелію при хронічній хворобі нирок. Am J Nephrol 2013; 37: 1–6.

32. Янг Дж., Лім С.Й., Ко Ю.С. та ін. Порушення кишкового бар’єру та порушення регуляції імунітету слизової оболонки сприяють фіброзу нирок при хронічній хворобі нирок. Nephrol Dial Transplant 2019;34:419–428.

33 Рамезані А, Радж Д.С. Мікробіом кишечника, захворювання нирок і цільові втручання. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 657–670.

34 Радж Д.С., Карреро Дж.Дж., Шах В.О. та ін. Рівень розчинного CD14, інтерлейкін 6 і смертність серед пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Am J Kidney Dis 2009; 54: 1072–1080.

35. Міядзакі Т., Ісе М., Хірата М. та ін. Індоксилсульфат стимулює нирковий синтез трансформуючого фактора росту бета 1 і прогресування ниркової недостатності. Kidney Int Suppl 1997; 63: S211–S2114.

36. Muteliefu G, Enomoto A, Jiang P, Takahashi M, Niwa T. Індоксилсульфат індукує окислювальний стрес і експресію остеобласт-специфічних білків у клітинах судинної гладкої мускулатури. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2051–2058.

37. Ю М, Кім Ю. Дж., Кан Д. Х. Індоксилсульфат-індукована ендотеліальна дисфункція у пацієнтів з хронічною хворобою нирок через індукцію окисного стресу. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 30–39.

38. Hirata J, Hirai K, Asai H та ін. Індоксилсульфат посилює низький обмін кісток, викликаний паратиреоїдектомією у молодих дорослих щурів. Кістка 2015; 79: 252-258.

39. Тан В. Х., Ванг З., Кеннеді Д. І. та ін. Залежний від кишкової мікробіоти триметиламін-N-оксид (ТМАО) шлях сприяє як розвитку ниркової недостатності, так і ризику смертності при хронічній хворобі нирок. Circ Res 2015; 116: 448–455.

40. Missailidis C, Hällqvist J, Qureshi AR та ін. Рівень триметиламін-N-оксиду сироватки тісно пов’язаний з функцією нирок і прогнозує результат при хронічній хворобі нирок. PloS One 2016;11:e0141738.

ЗАПИТАЙТЕ ДОДАТКОВУ ІНФОРМАЦІЮ:david.deng@wecistanche.com