Взаємозв’язок між пневмонією, зниженим відсотком насичення киснем та імунною активацією, що посередником є ​​депресія, тривога та симптоми, схожі на синдром хронічної втоми, спричинені COVID-19: номотетичний мережевий підхід

e Кафедра психіатрії, медичний факультет, Університет Чулалонгкорн, Бангкок, Таїланд

Для отримання додаткової інформації:ali.ma@wecistanche.com

АНОТАЦІЯ

Фон

COVID-19асоціюється знервово-психіатричнісимптоми, включаючи посилення депресії, тривоги тасиндром хронічної втоми (СХВ) та психосоматичні симптоми.

Цілі

Щоб окреслити зв’язок між афективними та схожими на CFS симптомамиCOVID-19і обчислено грудианомалії томографічного сканування (CCTA), насичення киснем (SpO2), інтерлейкін (IL)-6, IL-10, C-реактивний білок(CRP), альбумін, кальцій, магній, розчинний ангіотензинперетворюючий фермент (ACE2) і розчинний розширенийпродукти глікації (sRAGE).

метод

Вищевказані біомаркери були оцінені у 60COVID-19пацієнтів і 30 здорових осіб контролю, які мали меаналізи депресії Гамільтона (HDRS) і тривоги (HAM-A), а також фіброміалгії таХронічна втома (FF) Рейтингові шкали.

Результати

Частковий аналіз найменших квадратів-SEM показав, що надійні латентні вектори можуть бути витягнуті з a) ключадепресивно-тривожні та психосоматичні симптоми (фізіо-афективні або PA-core), b) IL-6, IL-10, CRP, альбумін, кальцій і sRAGEs (ядро імунної відповіді); і c) різні CCTA (включаючи матове склопомутніння, ущільнення та божевільне покриття) і знижений відсоток SpO2 (ураження легень). PLS показав, що 70.0 відсотків віддисперсію PA-core пояснювали регресією імунної відповіді та легеневими ураженнями латентних векторів.Одне поширене «інфекційно-імунно-запальне (III) ядро» лежить в основі пов’язаних із пневмонією CCTA, зниженихSpO2 та імунна активація, і це ядро ​​III пояснює 70 відсотків дисперсії основного PA та відповідну частинувідмінності в меланхолії, безсонні та нейрокогнітивних симптомах.

Обговорення

Гостра інфекція SARS-CoV-2 супроводжується ураженням легенів і зниженням SpO2, що може спричинитиактивовані імунозапальні шляхи, які опосередковують вплив перших на ПА-ядро та іншінейропсихіатричні симптоми внаслідок інфекції SARS-CoV-2.

Натисніть, щоб переглянути продукти Cistanche UK

1. Введення

Коронавірус SARS 2 (SARS-CoV-2) вразив понад 157 мільйонів людей у ​​всьому світі станом на кінець листопада 2020 року, з понад 3,27 мільйонів смертей до травня 2021 року (Coronavirus-Resource-Center, 2021). Інфекція SARS-CoV-2 має широкий клінічний спектр, починаючи від безсимптомної інфекції, легкого захворювання, помірного захворювання верхніх дихальних шляхів до важкої вірусної пневмонії з дихальною недостатністю та навіть смертю (Krishnan та ін., 2021; Montenegro та ін., 2021; Чжоу та ін., 2020). Візуалізація органів грудної клітки, особливо комп’ютерна томографія (КТ), має вирішальне значення для діагностики, лікування та подальшого спостереження за інфекцією COVID-19 (Fang та ін., 2020; Zhang та ін., 2020a). Аномалії сканування комп’ютерної томографії грудної клітини (CCTA), включаючи помутніння в формі матового скла (GGO), легеневі зони ущільнення, що відповідають залишковим ураженням, пневмонічну консолідацію та тенденції до божевільного мощення спостерігаються в 78,3 відсотках тесту RT-PCR із позитивним результатом на COVID{{26 }} пацієнтів і пов’язані з нижчим периферичним насиченням киснем (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). SARS-CoV-2 може спричинити перебільшену імунну відповідь хазяїна, що може призвести до патології легенів (Huang та ін., 2020; Hui та Zumla, 2019) та дисфункцій органів, спричинених прямим ураженням тканин, викликаним вірусом, системну запальну відповідь і синергетичний ефект обох (Darif et al., 2021). Серйозне ураження легень і легеневе запалення внаслідок COVID-19 супроводжуються підвищеними рівнями прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін-6 (IL-6) і хемокіни (Liu et al., 2020a; Мехта та ін., 2020).

IL-6 є одним із цитокінів, який викликає реакцію гострої фази з підвищенням рівня позитивних і негативних білків гострої фази, включаючи підвищення рівня С-реактивного протеїну С (CRP) і зниження рівня альбуміну (Tanaka et al. , 2014). Слід підкреслити, що IL-6 і різні позитивні білки гострої фази мають негативні імунорегуляторні ефекти (Maes and Carvalho, 2018). SARS-CoV-2 також викликає вивільнення Т-хелперів (Th)− 1 прозапальних і Th-2 протизапальних і Т-регуляторних цитокінів, таких як IL-10, які має захисні властивості проти пошкодження легень (Huang et al., 2020; Lindner et al., 2021). COVID-19 і підвищення CCTA супроводжуються підвищенням сироваткового IL-6, CRP та IL-10, а також зниженням альбуміну та відсотка насичення киснем (SpO2) (Al-Hakeim et al., 2021). ). Крім того, ми виявили підвищення рівня sRAGE (розчинного рецептора кінцевих продуктів глікації) і ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2) у пацієнтів з COVID-19 (Al-Hakeim et al., 2021). sRAGE генеруються шляхом протеолізу позаклітинного домену RAGE або шляхом альтернативного сплайсингу РНК (Sterenczak та ін., 2009; Zhang та ін., 2008). Зв’язування AGE з мембранними RAGE ініціює транскрипцію прозапальних факторів транскрипції (Macaione та ін., 2007; Tobon-Velasco та ін., 2014) з подальшим виробництвом IL-6 та інших медіаторів запалення (Wang та Лю, 2016). sACE2 відщеплюється від асоційованого з мембраною ACE2 і, отже, вивільняється в позаклітинне середовище (Lambert et al., 2005). Вірус COVID-19 може з високою спорідненістю зв’язуватися з клітинами людини через рецептори ACE2, що призводить до ендоцитозу вірусу (Pouya та ін., 2020; Vlachakis та ін., 2020).

COVID-19 часто асоціюється з симптомами психічного здоров’я. Депресія є у 27 відсотків госпіталізованих пацієнтів із COVID-19, тривога — у 67 відсотків, а розлади сну — у 63 відсотки (Yadav et al., 2021). Інше дослідження повідомило про збільшення поширеності депресії (29,2 відсотка) у пацієнтів, які перенесли COVID-19 інфекцію (Zhang et al., 2020b). Рівень тривоги у пацієнтів із COVID{10}} пов’язаний із тяжкістю стану та супутніми захворюваннями (Yadav et al., 2021). Вплив COVID-19 на симптоми настрою часто описують як наслідок психологічних впливів. Таким чином, не лише люди з COVID-19, але й люди, які контактували з інфікованими COVID-19, демонструють підвищений рівень депресії та тривоги (Cao та ін., 2020; Окслі та ін., 2020; Ван та ін., 2020). Крім того, самоізоляція під час карантину пов’язана зі збільшенням поширеності симптомів депресії та тривоги, і це пояснюється відчуттям ізоляції (Gualano та ін., 2020; Xiao та ін., 2020a, b). Пацієнти з великою депресією або біполярним розладом демонструють посилений психологічний стрес у відповідь на ці явища, пов’язані з SARS-CoV-2-(Van Rheenen та ін., 2020). Сян та ін. (Xiang et al., 2020) повідомили, що пацієнти з COVID-19 частіше відчувають нейропсихіатричні синдроми через стигматизацію, пов’язану з хворобою, і занепокоєння щодо впливу інфекції. Корнілакі (Kornilaki, 2021) повідомив, що підвищення рівня депресії, негативного афекту та тривоги є наслідком симптомів COVID-19 або через стан карантину. Тим не менш, зараз є докази того, що розлади настрою, включаючи депресію та тривогу, мають органічний субстрат і характеризуються активацією імунозапальних шляхів (Maes et al., 1990; Maes and Carvalho, 2018), включаючи підвищені рівні прозапальних і протизапальних запальні цитокіни та реакцію гострої фази, на яку вказують більш високі рівні CRP і знижені рівні альбуміну (Maes, 1993; Maes et al., 1993).

Є також докази того, що ці нейроімунні шляхи мають шкідливий вплив на нейропластичність сірої та білої речовин, тим самим викликаючи зміни в біоповедінці, характерні для розладів настрою (Leonard and Maes, 2012). Тому доцільно припустити, що симптоми настрою, спричинені COVID-19, принаймні частково опосередковуються нейроімунними шляхами. Люди з COVID-19 також часто страждають від розумової втоми, фізичної втоми, легкої втрати концентрації, нейрокогнітивного дефіциту, головного болю та міалгії (Borges do Nascimento et al., 2020; Liu et al., 2020b; Zhang et al. ., 2020c; Zhu та ін., 2020), симптоми, які нагадують міалгічний енцефаломієліт/синдром хронічної втоми (ME/CFS) (Maes and Twisk, 2010). Як і у випадку з розладами настрою, пацієнти з ME/CFS демонструють активацію нейроімунних шляхів із підвищеним рівнем про- та протизапальних цитокінів, реакцію гострої фази та численні ознаки нітрооксидативного пошкодження (Bjørklund et al., 2020b; Morris and Мейс, 2013). Тим не менш, жодне дослідження не окреслило імунні шляхи афективних і схожих на ME/CFS симптомів у людей із COVID-19. Таким чином, мета цього дослідження полягала в тому, щоб окреслити зв’язок між афективними та ME/CFS-подібними симптомами та a) CCTA та SpO2, і b) IL-6, IL-10, CRP, альбумін, кальцій, магній, sACE2 і sRAGE при COVID-19. Специфічна гіпотеза полягає в тому, що настрій і симптоми, схожі на ME/CFS, при COVID-19 суттєво й позитивно пов’язані з CCTA, IL-6, IL-10, CRP, sACE2 і sRAGE, а також негативно з SpO2, альбуміном, кальцієм і магнієм.

2. Предмет і методи

2.1. Предмети

2.1.1. Клінічні вимірювання

Старший психіатр оцінив 21-бал за шкалою оцінки депресії Гамільтона (HDRS) (Гамільтон, 1960). Ми оцінювали перші 17 пунктів для вимірювання тяжкості захворювання, тоді як пункт 18 (добова варіація) використовувався у зведених балах (див. нижче). Тяжкість симптомів тривоги вимірювалася за допомогою шкали оцінки тривоги Гамільтона (HAM-A) (Hamilton, 1959). Крім того, три показники HDRS і два субдомену HAM-A були обчислені, як пояснювалося раніше (Almulla та ін., 2021). Субдомен HDRS був: а) ключовим доменом депресивних симптомів (ключовим HDRS), а саме сумою депресивного настрою плюс почуття провини плюс суїцидальні думки (але без втрати роботи та діяльності); b) область психосоматичних симптомів (психосоматичний HDRS), а саме сума тривожних соматичних плюс соматичних симптомів, шлунково-кишкових плюс соматичних симптомів, загальних плюс генітальних симптомів плюс іпохондрія; і c) домен меланхолійних симптомів (меланхолія HDRS), а саме сума безсоння в пізні терміни плюс психомоторна відсталість плюс денні коливання плюс втрата ваги. Оцінки піддомену HAM-A були: a) ключовим доменом симптомів тривоги (ключ HAM-A), а саме сумою тривожного настрою плюс напруга плюс страхи плюс тривожна поведінка під час співбесіди; і b) область психосоматичних симптомів HAM-A (психосоматичний HAM-A), а саме сукупність соматичних м’язових плюс соматичних сенсорних плюс серцево-судинних симптомів плюс шлунково-кишкових симптомів плюс сечостатевих симптомів плюс вегетативних симптомів (але не респіраторних симптомів).

Той самий старший психіатр також оцінив шкалу оцінки фіброміалгії та синдрому хронічної втоми (FF) (Zachrisson та ін., 2002). Ця шкала оцінює 12 симптомів FF, а саме FF1: м’язовий біль, FF2: м’язова напруга, FF3: втома, FF4: труднощі зосередження, FF5: погіршення пам’яті, FF6: дратівливість, FF7: смуток, FF8: порушення сну, FF9: вегетативні порушення, FF10: подразнений кишечник, FF11: головний біль і FF12: нездужання, схоже на грип. Ми використовували загальну суму всіх пунктів як індекс загальної тяжкості фізіо-соматичних симптомів (Kanchanatawan et al., 2018). Ми також розрахували чистий психосоматичний бал FF (психосоматичний FF) як суму FF1 плюс FF2 плюс FF3 плюс FF9 плюс FF10 плюс FF11 плюс FF12. Отже, ми обчислили суму всіх психосоматичних балів, а саме z бал психосоматичного HDRS плюс z психосоматичний HAM-A плюс z психосоматичний FF. Крім того, ми обчислили z складених балів, що відображають когнітивні порушення, як z HAM-A пункт 5 плюс z FF4 плюс z FF5. Нарешті, ми також розрахували зведений бал безсоння як z пунктів 4, 5 і 6 HDRS плюс z пункт 4 HAMA плюс z FF8. Діагноз розладу вживання тютюну (TUD) був поставлений за допомогою критеріїв DSM-IV-RT. Індекс маси тіла (ІМТ) визначали шляхом ділення ваги в кілограмах на зріст у метрах у квадраті.

2.1.2. Вимірювання біомаркерів

Тести RT-PCR проводилися з використанням системи ПЛР у реальному часі Applied Biosystems® QuantStudio™ 5 (Thermo Fisher Scientific), наданої Life Technologies Holdings Pte Ltd. (Marsiling Industrial Estate, Сінгапур), з використанням Lyra® Direct SARS-CoV{{4 }} Набори для аналізу ПЛР в режимі реального часу (Quidel Corporation, CA, США). Цей набір пропонує аналіз RT-PCR у режимі реального часу для виявлення SARS-CoV-2 людини у вірусній РНК, виділеній із зразків мазка з носа, носоглотки або ротоглотки. Аналіз призначений для виявлення неструктурного поліпротеїну (pp1ab) вірусу SARS-CoV-2. Процедури виконувалися згідно з інструкцією до набору. CCTA вимірювали за допомогою SOMATOM Concept AS (Siemens, Мюнхен, Німеччина). Ми використовували світову стандартну номенклатуру (Franquet, 2011; Hansell et al., 2008) для оцінки GGO, областей легеневого ущільнення, пов’язаних із латентними ураженнями, пневмонічною консолідацією та тенденціями божевільного мощення (Kwee та Kwee, 2020) Після нічного голодування (принаймні 10 годин) і перед сніданком ми взяли кров між 7:30 і 9:00 ранку. Зразки венозної крові (5 мл) були взяті та поміщені в стерильні пробірки. Зразки, які були гемолізовані, були відбраковані. Через десять хвилин зразки згорнутої крові центрифугували протягом п’яти хвилин при 3000 об/хв, сироватку видаляли та переносили в три свіжі пробірки Еппендорфа. IgG та IgM вимірювали в сироватках крові пацієнтів і контрольної групи за допомогою якісного експрес-скринінгу ACON® COVID-19 IgG/IgM. Набори мають 99,1% чутливості та 98,2% надійності. Ми включили лише пацієнтів з позитивними тестами IgM. Рівень СРБ вимірювали якісно та напівкількісно в сироватці крові людини за допомогою латексного слайд-тесту на C-реактивний білок (СРБ) (Spin react®, Барселона, Іспанія). Ми використовували набори ELISA Melsin Medical Co. (Цзілінь, Китай) для вимірювання IL-6, IL-10, sRAGE та sACE2. Усі аналіти показали CV між аналізами < 12="" відсотків.="" biolabo®,="" maizy,="" франція,="" надала="" спектрофотометричні="" набори="" для="" визначення="" загального="" кальцію,="" альбуміну="" та="">

2.2. Статистичний аналіз

Ми використовували дисперсійний аналіз (ANOVA), щоб перевірити, чи існують відмінності у змінних шкали між діагностичними групами. Аналіз таблиць непередбачуваності (тест χ{{0}}) використовувався для перевірки наявності значущих зв’язків між номінальними змінними. Для вивчення зв’язків між біомаркерами та клінічними балами ми використовували кореляційні матриці на основі коефіцієнтів кореляції продукт-момент Пірсона. Щоб окреслити зв’язок між діагнозом і біомаркерами, ми використали однофакторну узагальнену лінійну модель (GLM). Отже, ми провели захищені попарні порівняння серед засобів лікування. Р-корекція частоти помилкових відкриттів була використана для корекції численних порівнянь (Benjamini and Hochberg, 1995). Множинний регресійний аналіз використовувався для визначення найважливіших біомаркерів, які передбачають бали рейтингової шкали, враховуючи вплив демографічних даних (наприклад, віку та освіти). Ми використали автоматизований покроковий метод із p-to-entry 0.05 і p-to-remove 0,06. Ми перевірили зміни R2, багатовимірну нормальність (відстань Кука та кредитне плече), гомоскедастичність (за допомогою тесту Уайта та модифікованого тесту Брейша-Пейгана) та мультиколінеарність (з використанням толерантності та фактора інфляції дисперсії). Усі результати регресійного аналізу були завантажені (5.000 зразків), і останні результати показані, якщо результати не узгоджуються. Усі тести були двосторонніми, а значимість була встановлена ​​на рівні p=0.05. Усі статистичні аналізи проводили за допомогою IBM SPSS Windows версії 25, 2017.

Ми використали інтелектуальний аналіз часткових найменших квадратів (SmartPLS)-SEM аналіз шляху (Ringle та ін., 2{{10}}12), щоб оцінити багатоступеневі численні опосередковані шляхи між вхідними змінними (біомаркерами та CCTA) і бали клінічної рейтингової шкали. Останній був введений як латентний вектор, витягнутий з різних сумарних і субдоменних показників. Вихідні змінні, які не можна було об'єднати в латентні вектори, були введені як окремі індикатори. Основні вхідні змінні були введені (якщо можливо) як один латентний вектор, що включає CCTA, GGO, консолідацію або інші CCTAS і SpO2 (позначений як COVID-19 пневмонія). Вважалося, що дані біомаркерів (частково) опосередковують вплив пневмонії COVID-19 на домени симптомів. Вхідні змінні біомаркерів були (якщо можливо) об’єднані в один латентний вектор, що відображає імунну активацію (наприклад, IL-6, CRP, IL-10, sRAGE, альбумін, кальцій), а інші біомаркери вводилися як окремі показники. Латентні вектори концептуалізувалися як рефлексивні моделі. Ми виконали повний аналіз SmartPLS, використовуючи 5.000 початкових зразків лише тоді, коли внутрішня/зовнішня моделі відповідали певним даним якості: a) Підтверджуючий аналіз Tetrad підтверджує, що приховані вектори не неправильно визначені як відбиваючі моделі; b) загальна відповідність моделі шляху адекватна з SRMR < 0.08;="" c)="" приховані="" векторні="" навантаження="" зовнішньої="" моделі="" становлять=""> 0.666 при p < 0.001;="" і="" г)="" латентні="" вектори="" показують="" точну="" валідність="" побудови,="" як="" вказує="" середня="" екстрагована="" дисперсія="" (ave)=""> 0,5, альфа Кронбаха > 0,7, rho_A > 0,8 та композитна надійність > 0,7. Отже, ми провели повний аналіз шляху PLS на 5.000 зразках початкового завантаження та обчислили коефіцієнти шляху (зі значенням p), навантаження зовнішньої моделі та специфічні непрямі та загальні ефекти. Ми застосували Blindfolding і PLSpredict із 10-перехресною перевіркою кратності, щоб перевірити ефективність прогнозування моделі (Shmueli та ін., 2019). Для оцінки композиційної інваріантності використовували прогнозно-орієнтований аналіз сегментації, багатогруповий аналіз і оцінку інваріантності вимірювань.

3. Результати

3.1. Соціально-демографічні та клінічні дані

У таблиці 1 наведено соціально-демографічні дані в контрольній групі та двох групах пацієнтів із COVID-19, розділених на пацієнтів із нормальними або помірно зниженими значеннями SpO2 (більше або дорівнює 76 відсоткам) і пацієнтів із надзвичайно низькими значеннями SpO2 (< 76%).="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" are="" somewhat="" older="" than="" the="" other="" groups.="" no="" significant="" differences="" among="" these="" study="" groups="" were="" detected="" in="" bmi,="" education,="" residency,="" marital="" status,="" employment,="" and="" tud.="" patients="" with="" spo2="" <="" 76%="" had="" higher="" total="" cctas,="" ggo,="" consolidation,="" crazy-paving,="" and="" other="" chest="" abnormalities="" than="" covid="" patients="" with="" spo2="" ≥="" 76.="" the="" differences="" in="" ccta,="" crazy-paving,="" and="" other="">

3.4. Кореляції між балами рейтингової шкали та біомаркерами

Таблиця 3 показує матрицю взаємокореляції між загальними балами HDRS, FF і HAM-A та CCTA, SpO2 і біомаркерами в загальній групі дослідження. Показники HDRS, FF і HAM-A показали позитивні значущі зв’язки з CCTA, CRP, IL-6, IL-10, sRAGE та ACE2, а також зворотні кореляції з SpO2, альбуміном, магнієм і кальцієм .

3.5. Прогноз балів за шкалою оцінки депресії Гамільтона (HDRS).

Результати множинної регресії загальної оцінки HDRS і субдоменів за виміряними біомаркерами як залежними змінними представлені в таблиці 4. Регресія №1 показує, що 72,6 відсотка дисперсії загальної оцінки HDRS можна пояснити регресією за sRAGE та CCTA (усі позитивно асоційовані) і SpO2 (обернено асоційовані). Регресія №2 показує, що 65,7 відсотка дисперсії загальної оцінки HDRS можна пояснити регресією на sRAGE (позитивно) і кальцію (негативно). Значну частину дисперсії в ключових показниках HDRS (39,5 відсотка) можна пояснити регресією IL-6 (позитивно) і кальцію (навпаки). Регресія №4 показує, що 43,3 відсотка дисперсії психосоматичних симптомів HDRS можна пояснити регресією CCTA та IL-10 (обидва позитивні). На рис. 1 показано графік часткової регресії психосоматичного балу HDRS за значеннями CCTA після поправки на IL-10. Крім того, IL-10 і CRP пояснили 30,8 відсотка дисперсії психосоматичної оцінки HDRS (регресія №5). Значну частину дисперсії (36,2 відсотка) у балах HDRS меланхолії можна пояснити регресією кальцію та SpO2.

3.6. Прогноз балів за шкалою FF

У таблиці 5 наведено результати множинного регресійного аналізу із загальним показником FF і балами субдоменів як залежними змінними та біомаркерами як пояснювальними змінними. Ми виявили, що 64,3 відсотка дисперсії в загальній оцінці FF можна пояснити регресією IL-6 і sRAGE (обидва позитивно) і SpO2 (негативно) (Регресія №1). Регресія №2 показує, що 59,8 відсотка дисперсії загального балу FF можна пояснити регресією sRAGE, CRP та IL-6 (усі позитивні) і кальцію (зворотно). Регресія №3 показала, що 61,6 відсотка дисперсії психосоматичних симптомів ФП можна пояснити регресією IL-6 і sRAGE (обидва навпаки) і SpO2 (позитивно). На рис. 2 показано графік часткової регресії психосоматичного показника FF для SpO2 після коригування IL-6 і sRAGE. Регресія №4 показала, що 56,3 відсотка психосоматичних симптомів FF можна пояснити регресією IL-6 і sRAGE (позитивно) і кальцію (навпаки). Регресія №5 показала, що 46,2 відсотка дисперсії оцінки втоми можна пояснити регресією sRAGE (позитивно) і SpO2 (зворотно). Регресія №6 показала, що 47.0 відсотків дисперсії оцінки втоми можна пояснити регресією CRP і sRAGE (позитивно) і кальцію (негативно).

3.7. Прогноз оцінки HAM-A

У таблиці 6 наведено результати множинної регресії сумарних і субдоменних балів HAM-A на рівнях біомаркерів з урахуванням впливу демографічних даних. Регресія №1 показує, що 68.0 відсотків дисперсії в загальному балі HAM-A можна пояснити регресією для sRAGE і GGO (обидва позитивні), а також SpO2 і кальцію (обидва навпаки). На рис. 3 показано часткову регресію загального HAM-A на рівнях sRAGE. Комбінація sRAGE (позитивно) і кальцію (негативно) пояснювала 62,1 відсотка дисперсії загального балу HAM-A (регресія №2). sRAGE і GGO пояснили 48,9 відсотка дисперсії в ключових балах HAM-A (регресія №3), а sRAGE і кальцій пояснили 43,7 відсотка дисперсії в ключових балах HAM-A (регресія №4). Регресія №5 показує, що sRAGE і GGO (обидва позитивно) і кальцій (негативно) пояснюють 41,9 відсотка дисперсії психосоматичної оцінки HAM-A. У регресії №6 ми виявили, що 38,3 відсотка дисперсії психосоматичних балів HAM-A можна пояснити sRAGE (позитивно) і кальцієм (негативно). Нарешті, ми також перевірили регресію суми всіх психосоматичних симптомів на біомаркерах і виявили, що sRAGE і GGO (позитивно) і SpO2 (зворотно) пояснюють 62,9 відсотка його дисперсії.

3.8. Результати аналізів PLS

На рис. 4 показана перша модель PLS, виконана на 5.000 початкових зразках. Меланхолія, когнітивні симптоми та безсоння не могли бути включені в один латентний вектор (через низькі навантаження) і, отже, були введені як єдині показники. Один латентний вектор можна виділити з ключових показників HDRS і HAM-A, а також трьох психосоматичних доменів (позначених як фізіоафективний або PA-core). Ми також змогли об’єднати всі біомаркери в один латентний вектор (позначений як імунна відповідь), за винятком sACE2 і магнію, які були введені як окремі індикатори. Нам вдалося витягти один латентний вектор із CCTA, божевільного мощення, консолідації, GGO та інших CCTA, SpO2 та інфекції (позитивний ПЛР-тест і антитіла IgM), позначеної пневмонією COVID-19. Конструктивна надійність трьох латентних векторів хороша з AVE > 0.655, Cronbach > 0.881, rho A > 0.873 і композитна надійність > {{15} }.904. Навантаження зовнішньої моделі на три латентні вектори становили > 0.721 при p < 0.0001.="" модель="" добре="" підійшла="" з="" srmr="0.050." cta="" показав,="" що="" зовнішні="" моделі="" не="" були="" неправильно="" визначені="" як="" відбиваючі="" моделі.="" надмірність="" латентних="" векторів="" імунної="" відповіді="" (0,387)="" і="" pa-core="" (0,449),="" перевірена="" перехресною="" перевіркою,="" була="" більш="" ніж="" достатньою.="" була="" отримана="" повна="" композиційна="" інваріантність,="" як="" зазначено="" в="" результатах="" прогнозно-орієнтованого="" аналізу="" сегментації,="" оцінки="" інваріантності="" вимірювання="" та="" багатогрупового="" аналізу.="" значення="" q2="" predict="" для="" всіх="" індикаторів="" конструкції="" були="" позитивними,="" що="" свідчить="" про="" те,="" що="" вони="" перевершують="" найбільш="" наївний="" контрольний="" показник.="" ми="" виявили,="" що="" 70,0="" відсотків="" дисперсії="" в="" pa-core="" пояснюється="" регресією="" імунної="" відповіді="" та="" латентних="" переносників="">

Ми виявили, що імунна відповідь пояснює 29,2 відсотка відхилень у меланхолії та 9,7 відсотка відхилень у когнітивних симптомах. Крім того, 28,7 відсотка відхилень у безсонні було пояснено пневмонією та ІМТ (обидва позитивно пов’язані). Значна частина відхилень в імунній відповіді (62.0 відсотки) пояснювалася латентним переносником пневмонії. Відзначено значні специфічні непрямі ефекти останнього на ПА-ядро (t=4.74, p < 0.001),="" меланхолію="" (t="" {{="" 13}}.50,="" p="">< 0.001),="" когнітивні="" симптоми="" (t="3.89," p="">< {{43}="" }.001),="" магнію="" (t="4.50," p="">< 0,001)="" та="" ace2="" (t="7.87," p="">< 0,001),="" які="" були="" опосередковані="" імунною="" відповіддю="" прихований="" вектор.="" на="" рис.="" 5="" показано="" другий="" аналіз="" шляху="" pls,="" у="" якому="" ми="" об’єднали="" показники="" імунної="" відповіді="" та="" пневмонії="" в="" один="" латентний="" вектор,="" названий="" інфекційно-імунно-запальним="" (iii)="" ядром.="" підгонка="" моделі="" (srmr="0.051)" була="" адекватною,="" а="" надійність="" конструкції="" була="" адекватною="" з="" ave="0.613," cronbach="0.947," rho="" a=""> 0,954 та композитна надійність > 0,953 і всі навантаження ядра III були > 0,701 (крім IL-6) при p < 0,0001.="" цей="" вектор="" не="" був="" неправильно="" визначений="" як="" відбиваюча="" модель.="" ми="" виявили,="" що="" це="" iii="" ядро="" ​​також="" передбачало="" pa-core="" та="" інші="" окремі="" індикаторні="">

4. Обговорення

4.1. COVID-19, афективні та психосоматичні симптоми

Перший важливий висновок цього дослідження полягає в тому, що COVID-19 пов’язаний ізпідвищення рівня афективних (включаючи ключові депресію, тривогу та меланхолію) та психосоматичних симптомів FF, а також когнітивних симптомів та безсоння. Оскільки ми виключили пацієнтів із первинною великою депресією, біполярними розладами та тривожними розладами, цей зв’язок найкраще можна описати як депресію, тривогу та психосоматичні (або схожі на ME/CFS) симптоми внаслідок COVID-19. Ці висновки доповнюють звіти, згадані у нашому Вступі, що описують появу цих симптомів у людей із COVID-19. Було показано, що депресія була присутня у 8,3% до 48,3% пацієнтів із COVID-19 (Gao та ін., 2020; Huang і Zhao, 2020; Ozamiz-Etxebarria та ін., 2020). Інші дослідження також повідомляли про підвищення рівня депресії, дистресу, страху, розладів сну та суїцидальності у пацієнтів із COVID-19 (Luo та ін., 2020; Qiu та ін., 2020). Пацієнти, які інфіковані (або є підозра на інфікування) COVID-19, можуть відчувати екстремальні емоційні та поведінкові реакції, такі як жах, нудьга, ізоляція, тривога, безсоння або розчарування (Shigemura та ін., 2020). У пацієнтів із COVID-19 спостерігається підвищений рівень втоми з поширеністю від 17,5% (Simani та ін., 2021) до 53,6% (Qi та ін., 2020). Хронічна втома також є ключовим симптомом тривалого (пізнього) синдрому COVID-19 (Islam та ін., 2020) (D´ecary та ін., 2021). Тим не менш, наше дослідження показує, що в гострій фазі COVID-19 поява афективних (включно з ключовими депресивними та ключовими симптомами тривоги) і психосоматичних симптомів FF тісно взаємопов’язана і що ця симптоматична відповідь на COVID-19 додатково характеризується появою меланхолії, когнітивних симптомів та безсоння.

Крім того, здається, що ключові симптоми депресії, тривоги та психосоматичної ФП належать до одного основного ядра і, отже, ці симптоми є рефлексивними проявами того самого основного явища, яке найкраще можна описати як «фізіоафективне ядро» . Цікаво відзначити, що таке ядро ​​також було встановлено для шизофренії, великої депресії, МЕ/СХУ та соматоформного розладу (Anderson and Maes, 2014; Kanchanatawan et al., 2019; Maes et al., 2021). З іншого боку, меланхолія, безсоння та когнітивні симптоми не належать до цього загального фізіоафективного ядра. Як описано у Вступі, кореляція між COVID-19 та афективними та психосоматичними симптомами часто концептуалізується як наслідок психологічних впливів, включаючи стигматизацію, пов’язану з інфекцією, тривогу щодо можливих несприятливих наслідків інфекції, соціальні ізоляція та зменшення соціального досвіду, а також безробіття, пов’язане з карантином або карантином (Benke та ін., 2020; Brooks та ін., 2020; Kornilaki, 2021; Xiang та ін., 2020). Тим не менш, як ми обговоримо в наступному розділі, фізіо-афективне ядро, меланхолійні та когнітивні симптоми та безсоння є наслідком інфекції, пневмонії та імунної відповіді на COVID-19.

КЛЮЧ_HAMA: ключові симптоми тривоги за шкалою оцінки тривоги Гамільтона.

4.2. Вплив пневмонії на афективні та психосоматичні симптоми

Другий важливий висновок цього дослідження полягає в тому, що різні CCTA та знижений відсоток SpO2 були значною мірою пов’язані з появою фізіоафективного ядра, а також з меланхолією, когнітивними симптомами та безсонням. Багато (до 70 відсотків) пацієнтів із позитивним тестом RT-PCR на COVID-19 показують CCTA (Adams та ін., 2020), які вказують на запалення легенів, бронхіоліт, пневмонію та фіброз легенів (Sadhukhan та ін., 2020). . У нашому дослідженні наявність CCTA тісно пов’язана зі зниженим SpO2, що вказує на те, що пневмонія та ураження легенів можуть спричинити зниження периферичного насичення киснем, яке часто знижується у пацієнтів із COVID-19, особливо у пацієнтів із більш важкими захворюваннями (Dai et al. ін., 2020; Лукс і Свенсон, 2020). Тиха гіпоксія є одним із ключових симптомів COVID-19, хоча це не завжди перший симптом (Bouttell та ін., 2020). У нещодавньому дослідженні аномалії рентгенографії легенів, такі як наявність двосторонніх помутнінь, мультифокальних помутнінь або будь-яких помутнінь у верхній або середній зоні, були пов’язані з додатковою потребою в кисні (Ong et al., 2021).

Існують деякі докази того, що бронхіт і пневмонія пов’язані з серйозними симптомами депресії (Adams та ін., 2008; Seminog і Goldacre, 2013). Крім того, пацієнти з коморбідною пневмонією та депресією демонструють гірший результат лікування порівняно з пацієнтами без депресії (Kao et al., 2014). З іншого боку, депресія також є фактором ризику госпіталізації через пневмонію (Davydow et al., 2014). За даними Американської легеневої асоціації, низька енергія, втома, шлунково-кишкові симптоми, нейрокогнітивні порушення та втрата апетиту є типовими симптомами пневмонії (Niederman et al., 1993). Низький рівень кисню в крові або гіпоксемія також пов’язані з депресією та втомою (Zhao et al., 2017).

КЛЮЧ_HAMA: ключові симптоми тривоги за шкалою оцінки тривоги Гамільтона.

PH_FF: психосоматичні симптоми фіброміалгії та шкали оцінки хронічної втоми (FF).

4.3. Наслідки пневмонії частково опосередковані імунною активацією

Третій головний висновок цього дослідження полягає в тому, що вплив пневмонії та зниження SpO2 на фізіоафективне ядро ​​частково опосередковується імунною відповіддю, і що пневмонія також безпосередньо впливає на це загальне ядро, що свідчить про те, що інший процес не опосередковується імунною відповіддю. активація може бути задіяна. Крім того, вплив пневмонії на когнітивні функції та меланхолію повністю опосередковується імунною активацією. У цьому дослідженні імунна відповідь була концептуалізована як загальне ядро, що лежить в основі рівнів IL-6, IL-10, CRP, sRAGE (усі підвищені), альбуміну та кальцію (обидва померли). Наші результати показують, що гостра фаза та імунні відповіді при COVID-19 тісно пов’язані з фізіоафективним ядром. Зараз є докази того, що афективні розлади та ME/CFS супроводжуються імунною відповіддю (Bjørklund et al., 2020a; Gerwyn and Maes, 2017; Morris and Maes, 2013) і що остання та її наслідки можуть механічно пояснити симптоми фізіо-афективне ядро ​​та когнітивні порушення (Kanchanatawan та ін., 2019; Leonard та Maes, 2012; Morris та Maes, 2013). Цікаво, що рівні IL-6 та IL-10 у плазмі в гострій фазі вірусної інфекції, як було показано, передбачають прогресування хронічної втоми (Russell et al., 2019). У нашому дослідженні знижений рівень кальцію є ще одним компонентом латентного вектора імунної відповіді при COVID-19, пов’язаного з фізіоафективним ядром.

Зниження рівня кальцію часто виявляється при COVID-19 із неважким і важким захворюванням (Di Filippo та ін., 2021; Пал та ін., 2020) і часто пов’язане з тяжкістю захворювання (Sun та ін., 2020; Янг та ін., 2021). Крім того, дуже низькі значення кальцію пов’язані з тяжкістю ГРС (Sun et al., 2020) і запальною реакцією (Di Filippo et al., 2021, 2020). Зниження рівня кальцію може бути виявлено під час вірусних інфекцій, оскільки альбумін, який знижується під час відповіді гострої фази, зв’язує кальцій, і оскільки віруси можуть використовувати сигнали Ca2 plus (Deng та ін., 2012; Nieto-Torres та ін., 2015; Zhou та ін., 2009). Знижений рівень кальцію часто спостерігається у пацієнтів з афективними розладами та пов’язаний із вираженістю депресивних та психосоматичних симптомів (Al-Dujaili et al., 2019). Гіпокальціємія супроводжується різними психосоматичними симптомами, включаючи м’язову напругу, біль і судоми, когнітивні порушення, а також серцево-судинні та респіраторні симптоми (Bove-Fenderson and Mannstadt, 2018).

Незважаючи на те, що магній частково зв’язується з альбуміном і знижується у наших пацієнтів із COVID-19, особливо у тих із надзвичайно низькими значеннями SpO2, після розгляду ролі імунна відповідь. Тим не менш, дефіцит магнію може супроводжуватися втомою, млявістю, слабкістю, втратою апетиту, онімінням, м’язовими судомами, симптомами, схожими на фіброміалгію, депресією та дратівливістю (Ismail et al., 2018). Як описано у Вступі, зв’язування AGE з RAGE на мембранах ініціює імунозапальну відповідь із підвищеним виробленням IL-6 та інших цитокінів (Macaione та ін., 2007; Tobon-Velasco та ін., 2014; Wang and Liu, 2016), і ця реакція опосередковує не лише запалення, але й клітинну проліферацію, міграцію, апоптоз і стабілізацію мікротрубочок (Xie та ін., 2013), і це пояснює, що шлях RAGE є важливим для COVID{{12} } прогресування (Yalcin Kehribar et al., 2021). Підвищення рівнів sRAGE у COVID-19 можна пояснити протеолізом позаклітинного домену RAGE (Sterenczak та ін., 2009; Zhang та ін., 2008), що свідчить про підвищення рівня sRAGE в плазмі при COVID{{17 }} може відображати підвищену експресію мембранних RAGE. Цікаво, що sRAGE мають протизапальні властивості, послаблюючи зв’язування з мембранним RAGE (Oczypok та ін., 2017; Sternberg та ін., 2008; Yang та ін., 2014). При великій депресії та біполярному розладі рівні sRAGE були значно нижчими порівняно з контрольною групою (Emanuele та ін., 2011), що свідчить про те, що знижені рівні можуть сприяти імунній відповіді при розладах настрою. Таким чином, підвищені рівні sRAGE у нашому дослідженні, ймовірно, є показником імунної відповіді на COVID-19, а не опосередковують вплив пневмонії на фізіоафективне ядро. Гіпоксія може підвищувати регуляцію експресії гена ACE2 та рівня білка в легенях і нирках, що може сприяти тяжкості COVID-19 (Shenoy та ін., 2020).

Тим не менш, підвищені рівні ACE2, встановлені в нашому дослідженні, не були пов’язані з будь-якими афективними або психосоматичними оцінками після розгляду ролі імунної відповіді. Важливо відзначити, що наш PLS-аналіз показав, що одне загальне «інфекційне імунно-запальне ядро» лежить в основі пов’язаних з пневмонією ураження легенів, зниження SpO2 та імунної активації, і що це ядро ​​пояснює 70 відсотків дисперсії у фізіо-соматичному ядрі та відповідну частину дисперсія меланхолії (31,1 відсотка), безсоння (30 відсотків разом з ІМТ) і нейрокогнітивних порушень (8,8 відсотка). Таким чином, ми можемо зробити висновок, що гостра інфекція SARS-CoV-2 часто супроводжується ураженням легенів і зниженням SpO2, які, як відомо, індукують імунозапальні шляхи (Sadhukhan et al., 2020), і що підвищена частота нейропсихіатричні симптоми при COVID-19 слід принаймні частково віднести до інфекційно-імунно-запального ядра COVID-19. Крім того, SARS-CoV-2 може інфікувати мозок, спричиняючи нейрозапалення (Pan та ін., 2020), і вважається, що це ще одне джерело нейропсихіатричних симптомів, включаючи хронічну втому після одужання (Mandal та ін., 2021).

5. Обмеження

6. Висновки

Це наш продукт проти втоми! Натисніть на картинку, щоб дізнатися більше!

Список літератури

Адамс, Г. Дж., Кві, Т. К., Якар, Д., Хоуп, доктор медичних наук, Кві, Р. М., 2020. Сигнатури КТ-зображення грудної клітки щодо коронавірусної інфекції 2019: у пошуках наукових доказів. Скриня 158, 1885–1895.

Адамс, Т. Б., Уортон, К. М., Квілтер, Л., Гірш, Т., 2008. Зв’язок між психічним здоров’ям і гострим інфекційним захворюванням серед національної вибірки від 18- до 24--річних студентів коледжу. J. Amer. зб. Здоров'я 56, 657–664.

Al-Dujaili, AH, Al-Hakeim, HK, Twayej, AJ, Maes, M., 2019. Загальний і іонізований кальцій і магній значно знижені у пацієнтів з депресією, які раніше не приймали ліки: ефекти антидепресантів і зв’язок з імунною активацією. Метаб. Brain Dis. 34, 1493–1503.

Аль-Хакейм, Гонконг, Аль-Джассас, Гонконг, Морріс, Г., Мейс, М., 2021. Збільшення ангіотензинперетворюючого ферменту 2, sRAGE та імунної активації, але зниження кальцію та магнію при COVID-19: зв’язок з аномаліями КТ грудної клітки та зниженою периферичною сатурацією кисню. medRxiv, 2021.2003.2026.21254383.

Алмулла, А.Ф., Аль-Раві, К.Ф., Мейс, М., Аль-Хакейм, Гонконг, 2021. При шизофренії імунозапальні шляхи тісно пов’язані із симптомами депресії та тривоги, які є частиною латентної ознаки, яка включає нейрокогнітивні порушення і симптоми шизофренії. Ж. Афект. Розлад. 287, 316–326.

Anderson, G., Maes, M., 2014. Окислювальний/нітрозативний стрес та імунозапальні шляхи при депресії: наслідки лікування. Curr. фарм. Des. 20, 3812–3847.

Benjamini, Y., Hochberg, Y., 1995. Контроль рівня помилкових відкриттів: практичний і потужний підхід до багаторазового тестування. JR Stat. Соц. Сер. B Стат. Методол. 57, 289–300.

Benke, C., Autenrieth, LK, Asselmann, E., Pan´e-Farr´e, CA, 2020. Локдаун, карантинні заходи та соціальне дистанціювання: асоціації з депресією, тривогою та дистресом на початку COVID{{ 2}} пандемія серед дорослих з Німеччини. Psychiatry Res. 293, 113462.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Семенова, Y., Maes, M., 2020a. Екологічні, нейроімунні та нейрооксидантні стресові взаємодії при синдромі хронічної втоми. мол. нейробіол. 57, 4598–4607.

Bjørklund, G., Dadar, M., Pivina, L., Dos¸a, MD, Semenova, Y., Maes, M., 2020b. Екологічні, нейроімунні та нейрооксидантні стресові взаємодії при синдромі хронічної втоми. мол. нейробіол. 57, 4598–4607.

Borges do Nascimento, IJ, Cacic, N., Abdulazeem, HM, von Groote, TC, Jayarajah, U., Weerasekara, I., Esfahani, MA, Civile, VT, Marusic, A., Jeroncic, A., Carvas Junior , N., Pericic, TP, Zakarija-Grkovic, I., Meirelles Guimaraes, SM, Luigi Bragazzi, N., Bjorklund, M., Sofi-Mahmudi, A., Altujjar, M., Tian, ​​M., Arcani, DMC, O'Mathuna, DP, Marcolino, MS, 2020. Нова коронавірусна інфекція (COVID-19) у людей: загальний огляд і мета-аналіз. Дж. Клін. Мед. 9, 941.

Буттелл Дж., Блейн Д., Філд Р., Хеггі Р., Джані Б., Келлі Дж., Макферсон К., О'Доннелл К., Рана Д., Реттрей Г. ., 2020. Оцінка COVID-19 у первинній медичній допомозі: ідентифікація симптомів, ознак, характеристик, супутніх захворювань і клінічних ознак у дорослих, які можуть вказувати на вищий ризик прогресування до тяжкого захворювання.

Bove-Fenderson, E., Mannstadt, M., 2018. Гіпокальціємічні розлади. Найкраща практика. рез. Clin. Ендокринол. Метаб. 32, 639–656.

Брукс, С.К., Вебстер, Р.К., Сміт, Л.Е., Вудленд, Л., Весслі, С., Грінберг, Н., Рубін, Дж.Дж., 2020. Психологічний вплив карантину та способи його зменшення: швидкий огляд доказів . Lancet 395, 912–920.

Цао, В., Фан, З., Хоу, Г., Хан, М., Сю, X., Донг, Дж., Чжен, Дж., 2020. Психологічний вплив епідемії COVID-19 на студенти коледжу в Китаї. Psychiatry Res. 287, 112934.

Coronavirus-Resource-Center, 2021. Коронавірусний ресурсний центр. Університет Джона Гопкінса та медицина. https://coronavirus.jhu.edu.

Dai, W.-c., Zhang, H.-w., Yu, J., Xu, H.-j., Chen, H., Luo, S.-p., Zhang, H., Liang, L .-h., Wu, X.-l., Lei, Y., 2020. КТ та диференційна діагностика COVID-19. може доц. Радіол. J. 71, 195–200.

Даріф, Д., Хаммі, І., Кіхель, А., Ель Ідріссі Саїк, І., Ґессус, Ф., Акарід, К., 2021. Прозапальні цитокіни в патогенезі COVID-19: що відбувається неправильно? мікроб. Патог. 153, 104799.

Davydow, DS, Hough, CL, Zivin, K., Langa, KM, Katon, WJ, 2014. Депресія та ризик госпіталізації через пневмонію в когортному дослідженні літніх американців. Ж. Психосома. рез. 77, 528–534.

Декарі, С., Габурі, І., Пуаре, С., Гарсія, К., Сімпсон, С., Булл, М., Браун, Д., Дайгл, Ф., 2021. Смирення та прийняття: робота в межах наші обмеження з тривалим COVID і міалгічним енцефаломієлітом/синдромом хронічної втоми. Дж. Ортоп. Спортивна фіз. Тер. 51, 197–200.

Ден, Б., Чжан, С., Ген, Ю., Чжан, Ю., Ван, Ю., Яо, В., Вен, Ю., Цуй, В., Чжоу, Ю., Гу, К., 2012. Рівні цитокінів і хемокінів у пацієнтів з важкою лихоманкою з вірусом синдрому тромбоцитопенії. PLoS ONE 7, e41365.

Ді Філіппо, Л., Форменті, А.М., Дога, М., Фрара, С., Ровере-Кверіні, П., Бозі, Е., Карлуччі, М., Джустіна, А., 2021. Гіпокальціємія є відмінною біохімічною ознакою госпіталізованих пацієнтів з COVID-19. Ендокринна система 71, 9–13.

Ді Філіппо, Л., Форменті, А.М., Ровере-Кверіні, П., Карлуччі, М., Конте, К., Цицері, Ф., Зангрілло, А., Джустина, А., 2020. Гіпокальціємія є дуже поширеною та передбачає госпіталізація хворих на COVID-19. Ендокринна система 68, 475–478.

Emanuele, E., Martinelli, V., Carlin, MV, Fugazza, E., Barale, F., Politi, P., 2011. Сироваткові рівні розчинного рецептора для прогресивних кінцевих продуктів глікації (sRAGE) у пацієнтів з різними психіатричними розладами. Неврологія. Lett. 487, 99–102.

Fang, Y., ZH, Xie, J. та ін., 2020. Чутливість КТ грудної клітини для COVID-19: порівняння з RT-PCR. Радіологія 296, E115–E117.

Франке, Т., 2011. Візуалізація легеневої вірусної пневмонії. Радіологія 260, 18–39.

Гао, Дж., Чжен, П., Цзя, Ю., Чень, Х., Мао, Ю., Чень, С., Ван, Ю., Фу, Х., Дай, Дж., 2020. Проблеми психічного здоров’я і вплив соціальних мереж під час спалаху COVID-19. PLoS ONE 15, e0231924.

Gerwyn, M., Maes, M., 2017. Механізми, що пояснюють м’язову втому та м’язовий біль у пацієнтів із міалгічним енцефаломієлітом/синдромом хронічної втоми (ME/CFS): огляд останніх знахідок. Curr. ревматол. Відповідь 19, 1.

Гуалано, М.Р., Ло Моро, Г., Вогліно, Г., Берт, Ф., Сіліквіні, Р., 2020. Вплив карантину через Covid-19 на психічне здоров’я та порушення сну в Італії. Міжн. J. Environ. рез. Громадське здоров'я 17, 4779.

Гамільтон М., 1959. Оцінка тривожних станів за рейтингом. бр. J. Med. психол. 32, 50–55.

Гамільтон, М., 1960. Рейтингова шкала для депресії. Дж. Нейрол. Нейрохірург. Психіатрія 23, 56–62.

Ганселл, Д.М., Банкір, А.А., МакМахон, Х., Маклауд, Т.К., Мюллер, Н.Л., Ремі, Дж., 2008. Товариство Флейшнера: глосарій термінів для торакальної візуалізації. Радіологія 246, 697–722.

Хуан, К., Ван, Ю., Лі, X., Рен, Л., Чжао, Дж., Ху, Ю., Чжан, Л., Фан, Г., Сюй, Дж., Гу, X., Ченг, З., Ю, Т., Ся, Дж., Вей, Ю., Ву, В., Се, X., Інь, В., Лі, Х., Лю, М., Сяо, Ю., Гао, Х., Го, Л., Се, Дж., Ван, Г., Цзян, Р., Гао, З., Цзінь, К., Ван, Дж., Цао, Б., 2020. Клінічні особливості пацієнтів, інфікованих новим коронавірусом 2019 року в Ухані, Китай. Lancet 395, 497–506.

Huang, Y., Zhao, N., 2020. Генералізований тривожний розлад, симптоми депресії та якість сну під час спалаху COVID-19 у Китаї: веб-перехресне опитування. Psychiatry Res. 288, 112954.

Hui, DSC, Zumla, A., 2019. Важкий гострий респіраторний синдром: історичні, епідеміологічні та клінічні особливості. Інфікувати. дис. Clin. North Am. 33, 869–889. Ismail, AAA, Ismail, Y., Ismail, AA, 2018. Хронічний дефіцит магнію та захворювання людини; час для переоцінки? QJM 111, 759–763.

Kanchanatawan, B., Sriswasdi, S., Maes, M., 2019. Кероване машинне навчання для розшифровки складних зв’язків між нейроімунними біомаркерами та якістю життя при шизофренії. Метаб. Brain Dis. 34, 267–282.

Kanchanatawan, B., Thika, S., Sirivichayakul, S., Carvalho, AF, Geffard, M., Maes, M., 2018. При шизофренії депресія, тривога та фізіосоматичні симптоми тісно пов’язані з психотичними симптомами та збудженням, порушення епізодичної пам'яті та збільшення виробництва нейротоксичних катаболітів триптофану: багатовимірне та машинне навчання. Нейротокс. рез. 33, 641–655.

Као, Л.-Т., Лю, С.-П., Лін, Х.-К., Лі, Х.-К., Цай, М.-К., Чунг, С.-Д., 2014. Погані клінічні результати у хворих на пневмонію з депресивним розладом. PLoS ONE 9, e116436.

Корнілакі, EN, 2021. Психологічний вплив карантину COVID-19 на молодь у Греції: фактори ризику та захисна роль розпорядку дня та альтруїзму. Міжн. Я. Психол. https://doi.org/10.1002/ijop.12767. Крішнан, А.,

Hamilton, JP, Alqahtani, SA, T, AW, 2021. Наративний огляд коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19): клінічні, епідеміологічні характеристики та системні прояви. Інтерн. Emerg. Мед. 1–16.

Кві, Т.К., Кві, Р.М., 2020. КТ грудної клітини при COVID-19: що повинен знати рентгенолог. Радіографія 40, 1848–1865.

Lambert, DW, Yarski, M., Warner, FJ, Thornhill, P., Parkin, ET, Smith, AI, Hooper, NM, Turner, AJ, 2005. Фактор некрозу пухлини-альфа-конвертаза (ADAM17) опосередковує регульоване виділення ектодоменів рецептор коронавірусу тяжкого гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV), ангіотензинперетворюючого ферменту -2 (ACE2). J. Biol. Chem. 280, 30113–30119.

Леонард, Б., Мейс, М., 2012. Механістичне пояснення того, як опосередкована клітинами імунна активація, запалення та шляхи окислювального та нітрозативного стресу, а також їхні наслідки та супутні фактори відіграють роль у патофізіології уніполярної депресії. Неврологія. Біологічна поведінка. Rev. 36, 764–785.

Лінднер, Г. А., Вел Аскес, С. Й., Тіль, М., Кіршнінг, Т., 2021. Захист легенів проти вирішення інфекції: інтерлейкін 10 підозрюється в подвійній грі при COVID-19. Фронт. Immunol. 12, 602130.

Лю, Дж., Лі, С., Лю, Дж., Лян, Б., Ван, X., Ван, Х., Лі, В., Тонг, К., Ї, Дж., Чжао, Л., 2020a. Поздовжні характеристики відповідей лімфоцитів і профілів цитокінів у периферичній крові пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2. EBioMedicine 55, 102763.

Лю, Ю., Ян, Ю., Чжан, К., Хуан, Ф., Ван, Ф., Юань, Дж., Ван, З., Лі, Дж., Лі, Дж., Фен, Ч., Чжан, З., Ван, Л., Пен, Л., Чень, Л., Цинь, Ю., Чжао, Д., Тан, С., Інь, Л., Сюй, Дж., Чжоу, Ч., Цзян К., Лю Л., 2020b. Клінічні та біохімічні показники пацієнтів, інфікованих 2019-nCoV, пов’язані з вірусним навантаженням і ураженням легень. наук. China Life Sci. 63, 364–374.

Luks, AM, Swenson, ER, 2020. COVID-19 ураження легенів і висотний набряк легенів. Хибне рівняння з небезпечними наслідками. Енн Am. Грудна клітка. Соц. 17, 918–921. Луо, Ю., Катаока, Ю., Остінеллі, Е. Г., Сіпріані, А., Фурукава, Т. А., 2020. Національні схеми призначення антидепресантів у лікуванні дорослих із великою депресією в США між 1996 і 2015 роками: репрезентативність населення аналіз на основі опитування. Фронт. Психіат. 11, 35.

Macaione, V., Aguennouz, M., Rodolico, C., Mazzeo, A., Patti, A., Cannistraci, E., Colantone, L., Di Giorgio, RM, De Luca, G., Vita, G. , 2007. Активація шляху RAGE-NF-kappaB у відповідь на окислювальний стрес при фаціо-лопатково-плечовій м’язовій дистрофії. Акта Нейрол. сканувати. 115, 115–121.

Maes, M., 1993. Огляд відповіді гострої фази при великій депресії. Rev. Neurosci. 4, 407–416.

Maes, M., Andres, L., Vojdani, A., Sirivichayakul, S., Barbosa, DS, Kanchanatawan, B., 2021. При шизофренії синдром хронічної втоми та симптоми, подібні до фіброміалгії, зумовлені руйнуванням парацелюлярної системи шлях із збільшенням зонуліну та нейротоксичності, пов’язаної з імунною активацією. medRxiv, doi: 10.1101/ 2021.1105.1109.21256897.

Maes, M., Bosmans, E., Suy, E., Vandervorst, C., De Jonckheere, C., Raus, J., 1990. Імунні порушення під час великої депресії: підвищена експресія рецепторів інтерлейкіну-2 . Neuropsychol 24, 115–120.

Maes, M., Carvalho, AF, 2018. Компенсаторна імунорегуляторна рефлекторна система (CIRS) при депресії та біполярному розладі. мол. нейробіол. 55, 8885–8903.

Мейс, М., Шарпе, С., Мельцер, Г. Й., Босманс, Е., Суй, Е., Калабрезе, Дж., Косінс, П., 1993. Зв’язки між активністю інтерлейкіну -6, гостра фаза білків і функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі при важкій депресії. Психіат. рез. 49, 11–27.

Maes, M., Twisk, FN, 2010. Синдром хронічної втоми: (біо) психосоціальна модель Харві та Весслі проти біо (психосоціальної) моделі, заснованої на шляхах запального, окисного та нітрозативного стресу. BMC Med. 8, 1–13.

Мандал, С., Барнетт, Дж., Брілл, С.Е., Браун, Дж.С., Деннені, Е.К., Хейр, С.С., Хейтмен, М., Гіллман, Т.Е., Джейкоб, Дж., Джарвіс, Х.К., 2021. «Довгий COVID-19 ': перехресне дослідження постійних симптомів, аномалій біомаркерів і зображень після госпіталізації з приводу COVID-19. Грудна клітка 76, 396–398.