Індоксилсульфат в уремії: стара ідея з оновленими концепціями

Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com

Пацієнти зтермінальна стадія захворювання нирок(ESKD) мають посилене захворювання судин. У той час як молекули, пов’язані з білками, які не підлягають гемодіалізу, можуть сприяти уремічній токсичності, конкретні токсини залишаються неоднозначними. У цьому випуску JCI Арінце та ін. досліджують роль метаболітів триптофану в захворюваннях периферичних артерій, пов’язаних із хронічною хворобою нирок (ХНЗ). Автори використовували моделі мишей і рибок даніо, щоб показати, що циркулюючий індоксилсульфат (IS) блокує ендотеліальну передачу сигналів Wnt, що порушує ангіогенез. Рівні IS та інших метаболітів триптофану в плазмі корелювали з побічними явищами захворювань периферичних судин у людей. Ці результати свідчать про те, що зниження IS може принести користь особам із ХХН та ЕСН.

Клацніть тут, щоб дізнатися про цістанчу, де купити

Порушення ангіогенезу та надлишкові судинні ускладнення при уремії

Застосування хронічного діалізу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ХНН) є одним із міражів сучасної медицини, за допомогою якого ми можемо утримувати пацієнтів ізниркова недостатністьживий; однак діаліз не видаляє повністю багато уремічних токсинів (). Пацієнти з ESKN мають високий тягар серцево-судинної захворюваності та смертності, що не повністю пояснюється традиційними серцево-судинними факторами ризику (2). Традиційна технологія гемодіалізу видаляє в основному невеликі молекули, але погано очищає більші молекули, які часто пов’язані з білками (3). Тому було висунуто гіпотезу, що накопичення молекул, пов’язаних з білками, може сприяти пов’язаному з уремією пошкодженню серця, судинної системи та інших кінцевих органів, які уражаються при ESKN. Щоб ідентифікувати патогенні уремічні токсини, багато груп зосередилися на ідентифікації метаболітів за допомогою чутливих мас-спектрометрів, і на сьогоднішній день було виявлено, що більше 250 таких метаболітів накопичуються при хронічній хворобі нирок (ХНН) і ХНН (4). Зростає кількість доказів того, що метаболіти триптофану накопичуються в крові пацієнтів із хронічною нирковою хворобою та хронічною нирковою недостатністю (5). З цих сполук найбільш детально вивченою молекулою є індоксилсульфат (IS), який виробляється з триптофану кишковими бактеріями (рис. 1) у процесі, подібному до процесу п-крезолсульфату, отриманого з фенілаланіну та тирозину (6). Попередні дослідження in vitro показали, що IS є токсичним для ендотеліальних клітин і порушує ангіогенез шляхом активації арилового вуглеводневого рецептора (AhR) (7,8).

Роль метаболітів триптофану в ХХН

У цьому випуску JCI Arinze та ін. надають in vivo докази на тваринних моделях мишей і рибок даніо, що циркулюючий IS (у концентраціях, виявлених у людей із ХХН) блокує передачу сигналів Wnt в ендотелії та порушує ангіогенез незалежним від ліганду Wnt способом. Крім того, вони надають докази того, що рівні IS та інших метаболітів триптофану в плазмі корелюють із несприятливими подіями захворювань периферичних судин у людей.

Після прийому триптофану, окрім його часткового перетворення на IS у кишечнику та його всмоктування та використання в синтезі білка, частина метаболізується індол-2,3-діоксигеназою до метаболітів кінуреніну, кінуренової кислоти та ксантуренової кислоти які, як вважають, відіграють модуляторну роль у функціонуванні центральної нервової системи. Структура індольного кільця IS та інших похідних триптофану робить їх гідрофобними та значною мірою пов’язаними з білками в циркуляції (1O); в результаті вони залишаються нефільтрованими базальною мембраною клубочків і накопичуються у пацієнтів із ХХН (рис. 1). Їх зв’язаність з білками також означає, що похідні триптофану не видаляються легко за допомогою процедур дифузного гемодіалізу. Внаслідок зниження екскреції із сечею IS помітно збільшується при ХХН та ЕСНН порівняно з такою у пацієнтів із нормальнимфункції нирок; наприклад, середні концентрації IS у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та серцево-судинною недостатністю можуть бути в 40-90 разів вищими, ніж у здорових людей, що робить це сімейство сполук сильними кандидатами на сприяння уремічній токсичності.

Аринзе та ін. тепер надають докази ролі метаболітів триптофану в захворюваннях периферичних артерій, пов’язаних із ХХН (9). Автори показали, що метаболіти триптофану, які також є відомими агоністами AhR, включаючи IS, кінуренін, кінуренову кислоту та ксанхронову кислоту, пригнічують ендотеліальну передачу сигналів Wnt шляхом збільшення поліубіквітинування -катеніну та протеасомної деградації. Примітно, що протеасомна деградація -катеніну залежить від активації AhR, але не від традиційних рецепторів Wnt, таких як сімейство білків frizzled (9). IS пригнічує ангіогенез у ембріональних рибок даніо і знижує неоваскуляризацію, щільність капілярів, -катенін і ріст ендотелію судин. експресія фактора в задніх кінцівках мишей після ішемічної травми. Подібним чином, миші з ХХН, спричиненою аденіном, які отримували лікування ішемії задніх кінцівок, у яких розвинулося семикратне збільшення циркулюючого IS, продемонстрували зниження експресії ендотеліального катеніну, зниження неоваскуляризації та зниження капілярної перфузії. Можливо, найбільш інтригуючим є те, що обробка мишачих моделей ХХН інгібітором AhR ефективно врятувала вплив ХХН на неоваскуляризацію та збільшення експресії капілярного катеніну та фактора росту ендотелію судин. Ці результати додатково вказують на важливість AhR у опосередкуванні ефектів IS та інших метаболітів триптофану. Нарешті, у невеликому гніздовому дослідженні «випадок-контроль» автори виявили, що концентрації IS та інших метаболітів триптофану були вищими у пацієнтів із ХХН із ЗПА, у яких розвинулися несприятливі явища на кінцівках, порівняно з такими в осіб, які мали ЗПА без побічних ефектів. Разом ці результати надають переконливі докази того, що вплив підвищених метаболітів триптофану на сигнали шляхів AhR і Wnt сприяє розвитку судинної патології, пов’язаної з ХХН.

Висновки та клінічні наслідки

Незважаючи на те, що результати in vivo переконливо пов’язують IS з PAD, кілька питань залишаються без відповіді. Модель ішемії задніх кінцівок є відносно гострою моделлю, зосередженою на щільності капілярного русла, яка може відображати лише частину патофізіології ЗПА, пов’язаної з ХХН. Незважаючи на те, що підвищені концентрації IS були пов’язані з PAD у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, IS, здається, не має істотного зв’язку з іншими серцево-судинними наслідками (11). Отже, інші токсини можуть відігравати помітну роль в уремічній кардіоміопатії та серцево-судинних захворюваннях ХХН. З’являється все більше доказів того, що модифікація білка сечовиною (карбамілювання білка) може відігравати важливу роль у прогресуванні захворювань нирок, пов’язаних із ХХН.серцево-судинної захворюваннята смертність (12,13). Крім того, патофізіологічний внесок багатьох інших передбачуваних уремічних токсинів, таких як фактор росту фібробластів 23 (14) і асиметричний диметиларгінін (15), заслуговує на подальшу оцінку. Незважаючи на те, що кінуренін, кінуренова кислота та ксантуренова кислота, отримані з індол-аміндіоксигенази (IDO), накопичуються при ХХН і можуть також активувати AhR, дослідження показують, що метаболіти кінуренінового шляху мають сприятливий вплив на судини через орфанний G-білковий рецептор 35 (16). У нирковій тканині метаболіти кінуренінового шляху можуть сприяти синтезу нікотинамідаденіндинуклеотиду (NAD) із відповідними перевагами (17). Необхідні додаткові дослідження, щоб краще зрозуміти, які метаболіти AhR сприяють сприятливим результатам, а які кінцеві продукти мають шкідливий вплив.

У поєднанні з іншими опублікованими дослідженнями дослідження Арінзе показує, що активація AhR IS та іншими метаболітами триптофану зараз бере участь у багатьох патофізіологічних процесах, пов’язаних із ХХН, включаючи пошкодження клубочків,фіброз нирок, атерогенез і серцево-судинні захворювання, втрата білкової енергії, ниркова анемія, втрата мінералізації кісткової тканини та когнітивна дисфункція (5). Висновки Arinze та ін. підвищити захоплюючі можливості вивчення шляху IS як терапевтичної мішені для пацієнтів із ХХН та ЕСНН. Селективне націлювання на шлях біосинтезу кінуреніну для зменшення токсичних кінцевих продуктів без перешкоджання біосинтезу NAD або зниження кишкового перетворення триптофану в IS може забезпечити терапевтичні шляхи для людей із захворюваннями нирок. Недавній звіт продемонстрував, що дієта, збагачена амінокислотами сірки, може зменшити вироблення індолу та IS у тваринній моделі ХХН, що, у свою чергу, було пов’язано зі зниженим прогресуванням ХХН (18). Інші можливості включають подовження сеансів діалізу з використанням високопрохідних мембран або використання адсорбційних процедур (додавання вугілля до діалізату), щоб допомогти ефективно видалити зв’язані з білком молекули, такі як IS (19, 20). Протягом останніх п’яти років ниркова спільнота виявляла надзвичайний інтерес до інноваційного лікування діалізом. Американське нефрологічне товариство, яке співпрацює з Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів, започаткувало Ініціативу здоров’я нирок, щоб підтримати інноваторів у наукових колах і промисловості для розробки покращень ефективності та доставки діалізу (1). Висновки Arinze та ін. виправдовують подальші дослідження медичних переваг терапії, що знижує індол, і моніторингу рівнів IS на додаток до традиційних ниркових біомаркерів. Нам потрібні клінічні випробування, щоб оцінити, чи призведе зниження рівнів IS та інших метаболітів, отриманих із триптофану, при ХХН та ЕСНД до покращення клінічних результатів.