Наслідки неспецифічних ефектів для тестування, схвалення та регулювання вакцин

Анотація

Поточні рамки для тестування та регулювання вакцин були створені до усвідомлення того, що вакцини, окрім їхнього ефекту проти захворювання, специфічного для вакцини, можуть також мати «неспецифічні ефекти», що впливають на ризик непов’язаних захворювань. Накопичення доказів епідеміологічних досліджень показує, що вакцини в деяких ситуаціях можуть впливати на загальну смертність і захворюваність у спосіб, який не можна пояснити профілактикою захворювання, націленого на вакцинацію. Живі ослаблені вакцини іноді асоціювали зі зниженням смертності та захворюваності, яке було більшим, ніж очікувалося. Навпаки, деякі неживі вакцини в певних контекстах асоціювалися зі збільшенням смертності та захворюваності від усіх причин. Неспецифічні ефекти часто більші для жінок, ніж чоловіків. Імунологічні дослідження надали кілька механізмів, які пояснюють, як вакцини можуть модулювати імунну відповідь на неспоріднені патогени, наприклад, через навчений вроджений імунітет, екстрений гранулопоез і гетерологічний Т-клітинний імунітет. Ці висновки свідчать про те, що рамки для тестування, схвалення та регулювання вакцин необхідно оновити, щоб врахувати неспецифічні ефекти. Наразі неспецифічні ефекти зазвичай не фіксуються під час клінічних випробувань I–III фази або спостереження за безпекою після отримання ліцензії. Наприклад, зараження Streptococcus pneumoniae через кілька місяців після вакцинації проти дифтерії, правця та кашлюку не вважатиметься наслідком вакцинації, хоча дані свідчать, що це цілком може бути для жінок. Тут, як відправну точку для обговорення, ми пропонуємо нову структуру, яка враховує неспецифічні ефекти вакцин як у фазі III випробувань, так і після ліцензування.

Переваги доповнення cistanche - підвищення імунітету

Ключові моменти

Існуюча система тестування, схвалення та регулювання вакцин не враховує, що вакцини мають широкий вплив на імунну систему, що може змінити ризик незв’язаних інфекцій. Зараз зрозуміло, що вакцини можуть мати важливі неспецифічні ефекти, які іноді можуть бути дуже корисними, а іноді шкідливими. У сучасній практиці це може залишитися непоміченим. Ми пропонуємо нову структуру для тестування, схвалення та регулювання вакцин із фазою III випробувань, яка має збирати дані про всі симптоми, що виникають під час подальшого спостереження, а також із фазою IV випробувань, призначених для оцінки впливу вакцини на загальний стан здоров’я.

Переваги добавки цистанчі - як зміцнити імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Вступ: Сучасна структура тестування, схвалення та регулювання вакцин

Вакцини описуються як біологічні препарати, які індукують імунітет до конкретного патогену шляхом індукції В-клітин, В-клітин пам’яті, Т-клітин пам’яті, що продукують специфічні антитіла, або комбінації клітинних реакцій, які запам’ятовують патоген і відповідають швидко при інфекційному виклику. Загальновідомо, що вакцини можуть викликати часті, але зазвичай легкі побічні реакції, такі як біль у місці ін’єкції, почервоніння, хворобливість і, можливо, лихоманка або втома протягом кількох днів після вакцинації. Також визнається, що вакцини, у рідкісних випадках, можуть викликати серйозні побічні реакції, які можуть виникнути через кілька тижнів або місяців після вакцинації. Поточний процес клінічного тестування та схвалення заснований на наступних загальноприйнятих концепціях. Під час першої фази випробувань невеликі групи здорових добровольців отримують вакцину-кандидат. У фазі II вакцина вводиться особам із характеристиками, що відповідають тим, для кого призначена нова вакцина. У фазі III вакцина дається тисячам учасників рандомізованим і засліпленим способом, як у групі втручання, так і в контрольній групі, перевіряючи ефективність і безпеку. Зазвичай головною метою є ефективність; Безпека найчастіше є другорядною метою. Ефективність, як правило, оцінюють шляхом порівняння вакцинованих і контрольних груп щодо виникнення вакциноспецифічного захворювання та/або корелятів захисту від клінічного захворювання. Не існує стандартизованих протоколів щодо того, як дослідження фази III мають збирати дані про безпеку, але є деякі рекомендації [1]. Як правило, дані про безпеку збираються та повідомляються у двох групах. «Запитані» побічні явища (ПД) — це очікувані явища, пов’язані з реактогенністю, такі як біль, почервоніння та набряк у місці ін’єкції, які зазвичай збираються протягом 2 тижнів після вакцинації. «Незапрошені» події — це несподівані події, про які спонтанно повідомляє учасник. Зазвичай їх збирають протягом 4 тижнів після останньої дози. Крім того, протягом 6 місяців після останньої дози за учасниками спостерігають щодо серйозних побічних ефектів (SAE; смерті та госпіталізації з будь-якої причини) та будь-яких заздалегідь визначених побічних ефектів, що представляють особливий інтерес. Для вакцин, які містять нові ад’юванти, рекомендується проводити спостереження протягом щонайменше 12 місяців після останньої дози, щоб документувати будь-які аутоімунні захворювання або інші імуноопосередковані побічні ефекти [1]. Рідкісні ПД зазвичай не проявляються в програмах клінічних випробувань, і навіть якщо вони виявляються, зазвичай є занадто мало випадків, щоб зробити висновок про причинний зв’язок. Наприклад, якщо вакцина викликала серйозну побічну реакцію в 1 з 10000 випадків, знадобилося б дослідження за участю 30000 суб’єктів, щоб мати 95% шанс виявити навіть один випадок [2 ]. Таким чином, після надходження вакцини на ринок існує система звітності, за допомогою якої постачальники вакцин і громадськість можуть повідомляти про проблеми зі здоров’ям («спостереження за безпекою після отримання ліцензії»). Якщо є сумніви щодо реальної ефективності та безпеки вакцини, регулюючі органи також можуть вимагати проведення IV фази випробування, дослідження безпеки після реєстрації [3]. Ця структура добре спрацювала для доставки на ринок багатьох нових вакцин; вакцини, які були ефективними проти конкретної хвороби, на яку була спрямована вакцина, і щодо яких ми маємо достатню впевненість, що вакцина не пов’язана з частими серйозними подіями, які могли б змінити баланс користь/ризик. Однак тепер очевидно, що вакцини можуть впливати на ризик інших захворювань у спосіб, який не був передбачений під час створення поточної системи. Тут ми пропонуємо створити нову структуру для тестування, схвалення та регулювання вакцин. Ця система включає оцінку впливу вакцини на інфекції, відмінні від цільової інфекції, і на загальний стан здоров’я (наприклад, смертність від усіх причин, госпіталізація з усіх причин або показники консультацій з усіх причин).

Далі ми надаємо основу для цієї пропозиції, яка базується на відкритті неспецифічних ефектів вакцин. Згодом ми окреслюємо контури запропонованої структури як відправної точки для обговорення.

цистанхе рослина, що підвищує імунну систему

1.1 Спостереження за неспецифічними ефектами вакцин: епідеміологічні дослідження

Історично склалося так, що є неофіційні докази того, що вакцина проти віспи знижувала ризик кількох інших захворювань [4]. Кальметт, один із винахідників вакцини Bacillus Calmette-Guérin (BCG), зазначив, що смертність серед дітей, вакцинованих БЦЖ у Парижі, була знижена на 75%, набагато більше, ніж це можна пояснити профілактикою туберкульозу; він припустив, що вакцина може мати додаткові переваги, посилюючи загальну опірність проти інших інфекцій [5]. У 1960-х і 1970-х роках російський вірусолог Ворошилова провела великі випробування живих ентеровірусів, у тому числі пероральної вакцини проти поліомієліту, і виявила, що вони значно знижують ризик зараження грипом [6]. У 1980-х роках, коли датсько-гвінейська польова станція Ban Dim Health Project розпочала систематичне дослідження загального впливу на здоров’я вакцин, що регулярно використовуються для дітей, стало зрозуміло, що більшість вакцин впливають на загальну смертність і захворюваність більше, ніж це пояснюється профілактикою цільове захворювання. Ці ефекти були названі «неспецифічними ефектами» вакцин [7]. Виявилася закономірність із відмінностями в ефектах між живими ослабленими вакцинами та неживими вакцинами. Живі ослаблені вакцини мають загалом сприятливі неспецифічні ефекти [8], сприятливі неспецифічні ефекти, які спостерігаються, коли вони є останньою введеною вакциною. Наприклад, африканські діти, які отримують живі вакцини, мають значно нижчу смертність від усіх причин порівняно з дітьми, які не отримують живі вакцини, і ця різниця не пояснюється відмінностями в смертності внаслідок інфекції, націленої вакциною [8]. Оскільки смертність у таких умовах здебільшого зумовлена ​​інфекційними захворюваннями, це свідчить про те, що вакцини зменшують сприйнятливість до непов’язаних інфекцій або їхню тяжкість, а там, де можна було розподілити за причинами смерті, дослідження показали особливий ефект проти інфекційних смертей [ 9, 10]. Нижча, ніж очікувалося, смертність від усіх причин спостерігалася для чотирьох живих вакцин: вакцини проти кору, вакцини проти віспи, вакцини БЦЖ і пероральної вакцини проти поліомієліту [8]. Початкові дані були отримані в результаті спостережень. Важко перевірити вже схвалені вакцини в рандомізованих дослідженнях, але в деяких ситуаціях це стало можливим, наприклад, шляхом рандомізації дітей для отримання вакцини в різному віці, що дозволило провести неупереджене порівняння протягом періоду часу між ранньою групою та пізня група була вакцинована. Такі рандомізовані дослідження значною мірою підтвердили сприятливі неспецифічні ефекти вакцини БЦЖ [9, 11], вакцини проти кору [12, 13] та пероральної вакцини проти поліомієліту [14]. Однак результати не завжди були послідовними [15–17], інтерпретуючись як, можливо, через відмінності в штамах вакцини, деякі штами мають сильніші імунологічні ефекти, ніж інші[18], або через взаємодію з іншими вакцинами, частота яких різнилася між дослідженнями налаштування [19]. Таким чином, неспецифічні ефекти залежать від контексту [20]. На відміну від живих вакцин, деякі неживі вакцини, хоча й захищають від цільової хвороби вакцини, у певних контекстах можуть підвищити ризик інших інфекцій, особливо у жінок. Наприклад, у країнах із низьким рівнем доходу жінки, які отримують неживу вакцину проти дифтерії, правця та кашлюку (АКДС), мають у 1,5–2 рази вищий рівень смертності, ніж жінки, які не отримали вакцину, і такий же підвищений ризик вище, ніж у чоловіків, вакцинованих АКДС [21]. Ця закономірність спостерігалася для шести неживих вакцин: [8] вакцина АКДС, п’ятивалентна вакцина [22] (АКДС плюс вакцини проти гепатиту В і гемофільної інфекції типу В), вакцина проти гепатиту В [23], інактивована вакцина проти поліомієліту [24], Вакцина проти грипу H1N1 [25] і вакцина проти малярії RTS, S [26]. Це не було послідовним у всіх дослідженнях [27, 28], тому неспецифічні ефекти, як позитивні, так і негативні, можуть бути змінені — найбільш чітко залежно від статі [8, 21], а також такими факторами, як введення інших типи вакцин [8]. Ці неспецифічні ефекти найбільш виражені, коли дана вакцина є останньою вакциною. Більшість досліджень було проведено серед дітей, які зазвичай отримують часті щеплення, і тому існує небагато досліджень щодо тривалості неспецифічних ефектів, якщо не застосовувати інші вакцини. Однак неспецифічні ефекти, здається, тривають щонайменше 6 місяців [8, 29], а іноді зберігаються протягом багатьох років [30, 31]. Неспецифічні ефекти вакцин спочатку спостерігалися в країнах з низьким рівнем доходу з високою смертністю внаслідок інфекційних захворювань, але про неспецифічні ефекти також повідомлялося в деяких дослідженнях з високим доходом, які оцінювали ризик нецільових інфекційних захворювань. госпіталізації [32, 33], що підтверджує, що вакцини можуть впливати на ризик незв’язаних інфекцій.

Цистанче корисний для чоловіків - зміцнює імунну систему

1.2 Імунні механізми, що лежать в основі неспецифічних ефектів вакцин

Підтримуючи послідовні спостереження епідеміологічних досліджень, імунологічні дослідження продемонстрували принаймні три опосередковані вакциною ефекти на імунну систему, які можуть пояснити, як вакцина може вплинути на ризик незв’язаних інфекцій. По-перше, було показано, що кілька вакцин змінюють здатність клітин вродженого імунітету відповідати на подальші непов’язані виклики, «навчений вроджений імунітет» [34]. Моноцити та природні клітини-кілери людей, вакцинованих БЦЖ, демонструють посилене вироблення прозапальних цитокінів не лише після зараження Mycobacterium tuberculosis (специфічний патоген), але й за зараження неспорідненими патогенами, такими як Staphylococcus aureus і Candida albicans [35]. Це відбувається через епігенетичні зміни в промоторах і енхансерах генів прозапальних цитокінів. Було продемонстровано клінічні наслідки: коли вакцину БЦЖ вводили людям-добровольцям перед провокацією живою вакциною проти жовтої лихоманки, вірусне навантаження жовтої лихоманки в кровообігу зменшувалося [36]. Так само в експериментальних дослідженнях на людях вакцина БЦЖ змінювала перебіг експериментальної малярійної інфекції [37]. У недавньому дослідженні внутрішньоміхурова БЦЖ у пацієнтів з раком сечового міхура викликала навчений імунітет і знижувала ризик інфекцій дихальних шляхів [38]. Навчання вродженого імунітету було продемонстровано для живих вакцин, таких як вакцина БЦЖ і вакцина проти віспи [39], а нещодавно також для вакцини проти COVID-19 на основі аденовірусу [40], і це може пояснити, чому ці вакцини мають корисні неспецифічні ефекти. Навпаки, було показано, що кілька неживих вакцин (вакцина АКДС [41, 42], вакцина проти черевного тифу [43] і нерозмножувальна вакцина проти віспи [39]) викликають вроджену імунну толерантність до непов’язаних патогенних захворювань. Підвищена вроджена толерантність до інших збудників може пояснити, чому неживі вакцини пов’язані з підвищеною чутливістю до інших інфекцій. Однак картина живих вакцин, що викликають тренування вродженого імунітету, і неживих вакцин, що викликають вроджену толерантність, не є повністю узгодженою, оскільки останнім часом деякі неживі вакцини, такі як інактивована вакцина проти грипу, асоціювалися з індукцією тренованого імунітету, хоча ці ефекти з’являються залежить від ад’ювантів у рецептурі [44, 45]. По-друге, було показано, що вакцина БЦЖ, яку вводять новонародженим, призводить до екстреного гранулопоезу, який розширює пули зберігання нейтрофілів, таким чином вивільняючи їх у більшій кількості у відповідь на поточну або подальшу інфекцію невакцинальними патогенами [46], що є вірогідним поясненням сильні захисні ефекти вакцини БЦЖ, введеної при народженні, на смертність від усіх причин протягом першого місяця життя [9]. По-третє, вакцини можуть індукувати перехресні захисні Т-клітини, які можуть реагувати на патогени, не пов’язані з збудником вакцини. Наприклад, у людей специфічні CD8+ Т-клітини вірусу грипу з перехресною реакцією можуть сприяти лімфопроліферації при інфекційному мононуклеозі, асоційованому з вірусом Епштейна–Барра [47]. Імунологічні механізми, що лежать в основі статевих відмінностей у неспецифічних ефектах вакцин ще не повністю вивчені, але добре задокументовано, що чоловіки та жінки мають різні імунні відповіді на зараження патогеном і що вони демонструють різну динаміку та кінетику [48, 49]. Тому слід передбачити різні результати залежно від статі [48, 49]. Хоча все ще мало досліджень, які пов’язують імунологічні неспецифічні ефекти з клінічними гетерологічними ефектами, тепер ясно, що вакцини впливають на імунну систему іншими способами, окрім індукції вакциноспецифічного імунітету. Це додає біологічної правдоподібності епідеміологічним дослідженням, які показують, що вакцини можуть впливати на ризик незв’язаних інфекцій. Ці нові знання вимагають переоцінки поточної системи тестування, схвалення та регулювання вакцин.

2 Прогалини в поточній практиці

2.1 Недостатня оцінка впливу вакцин на непов’язані інфекційні захворювання та смертність і захворюваність від усіх причин

Поточні випробування III фази можуть фіксувати непов’язані інфекції як побічні ефекти, але такі події будуть «небажаними» та повідомлятимуться лише за підозрою учасника дослідження або дослідника. Якщо непов’язані інфекції під час подальшого спостереження призвели до смерті або госпіталізації, їх було б зафіксовано як СНЯ, але дослідження зазвичай не дозволяють виявити значні відмінності в СНЯ між групами. Якщо спостерігалися статистично значущі відмінності в частоті СНЯ між методами лікування, рекомендації передбачають, що їх слід інтерпретувати з обережністю, якщо тільки дослідження не було розроблено для вирішення заздалегідь визначених гіпотез щодо таких кінцевих точок [1]. Крім того, передбачено, що біологічна правдоподібність того, що SAE може бути пов’язана з вакцинацією, повинна бути прийнята до уваги при прийнятті рішення про необхідність подальших випробувань до або після отримання ліцензії для дослідження та кількісної оцінки потенційних ризиків [1]. З огляду на поточну точку зору, згідно з якою релевантними ефектами, спричиненими вакциною, є лише ті, що є специфічними для патогенів: якщо існувала значна різниця у виникненні SAE через непов’язані інфекції у двох групах — нижчий або вищий ризик у втручанні, ніж у контрольна група — це, швидше за все, було б приписано випадковості, оскільки було б визнано біологічно неправдоподібним, що це сталося через вакцину. Після отримання ліцензії медичні працівники та непрофесіонали не мають уявлення про те, що непов’язані інфекції, які відбуваються, можливо, через кілька тижнів або місяців після вакцинації, можуть бути пов’язані з наслідками після вакцинації, і, отже, звітів про такі випадки не буде або буде дуже обмежено. Відповідно, можна ввести в програму вакцинації нову вакцину, яка пов’язана з впливом на інші інфекції та смертністю та захворюваністю від усіх причин — позитивними чи негативними — без їх виявлення. Наприклад, вакцина проти кору з високим титром (HTMV), запроваджена Всесвітньою організацією охорони здоров’я в 1989 році в районах з високим рівнем захворюваності на кір, повністю захищала від кору. Її впровадження ґрунтувалося на її здатності індукувати сероконверсію за наявності материнських антитіл і відсутності побічних реакцій у порівнянні з кількома сотнями дітей, які отримували стандартну вакцину проти кору, і 63 нещепленими дітьми [50]. Коли незалежні дослідники досліджували неспецифічні ефекти вакцини в рандомізованих дослідженнях, порівнюючи HTMV зі стандартною вакциною проти кору, HTMV був пов’язаний із подвоєнням смертності серед жінок порівняно зі стандартною вакциною проти кору [51]. У відповідь Всесвітня організація охорони здоров’я відкликала HTMV у 1992 році [52], коли ці висновки повторювалися кілька разів. Результати мета-аналізу, проведеного пізніше [53], показали, що за рівня смертності на той час в Африці продовження використання ВТМВ могло призвести до 500 000 смертей жінок на рік у Африка. Якби незалежні дослідники не оцінили вплив ВТМВ на загальний стан здоров’я, негативні неспецифічні та фатальні наслідки введення ВТМВ у жінок, швидше за все, залишилися б непоміченими. Навіть якби спостерігалася надлишкова смертність, з нинішнім уявленням про механізми вакцини, мало б замислювалися про можливість того, що введення HTMV буде пов’язане зі смертельними неспецифічними ефектами, для того, щоб вакцина була визнана ефективною та безпечною. Так само сучасна практика не дозволяє виявити корисні неспецифічні ефекти вакцин.

2.2 Незалежність від контексту проти залежності від контексту

Багато досліджень показують, що жінки реагують сильнішими антитілами, але також мають більше побічних ефектів, ніж чоловіки [54–57]. Хоча сила імунної відповіді може відрізнятися залежно від статі та інших факторів, таких як вік [55–57] і географічна широта, сучасна клінічна практика в основному припускає, що ефекти вакцини не залежать від контексту, тобто правильно застосована вакцина спричинить специфічні захист у більшості людей. Дослідження III фази часто спрямовані на включення обох статей, але часто використовують досить вузькі критерії включення та виключення. Інші втручання у здоров’я, які можуть вплинути на імунну систему, такі як інші вакцини, отримані до або під час подальшого спостереження, рідко враховуються; Одночасно введені вакцини можуть бути досліджені, але лише для виявлення наявності втручання у формування імунних відповідей або неприйнятної реактогенності. Як зазначено у Вступі, неспецифічні ефекти вакцин, навпаки, значно відрізняються залежно від контексту [8, 20]. Імунна відповідь на вакцину не обмежується специфічними B- і T-клітинами, а залежить від стану імунної системи під час вакцинації, включаючи інші втручання та зовнішні фактори, які впливають на імунну систему. Такі взаємодії можуть не розглядатися ваксинологами, але вони добре відомі у фармакології, де стандартною практикою є пошук взаємодій, наприклад, між препаратами, які впливають на цитохром Р450 [58]. Неспецифічні ефекти можуть сильно залежати від тимчасового порядку вакцинації [8]. Наприклад, нежива АКДС-вакцина, введена після живої вакцини проти кору, пов’язана зі збільшенням смертності від усіх причин серед жінок, тоді як вакцина, що містить АКДС, введена після вакцини АКДС, пов’язана зі зниженням смертності від усіх причин [27]. ]. Інші ідентифіковані модифікатори ефекту включають втручання, що впливають на імунну систему, наприклад добавки вітаміну А, і супутні захворювання, що впливають на імунний статус. Було показано, що ефект добавки вітаміну А більше залежить від вакцин, з якими він вводиться, ніж від ступеня дефіциту вітаміну А, оскільки він дуже корисний, якщо його вводити під час живої вакцини проти кору, але не під час неживої АКДС-вакцини для жінок [59]. Взаємодія також може відбуватися через покоління. Вакцинація матері може вплинути на неспецифічну відповідь її дитини на вакцину, наприклад, вакцинація БЦЖ є значно більш корисною для дітей жінок, які самі були щеплені БЦЖ, ніж для дітей нещеплених БЦЖ жінок [60, 61]. Таким чином, сучасна практика має два важливі недоліки: вона не наголошує на систематичній оцінці неспецифічного впливу на непов’язані інфекції та загального впливу на здоров’я, і вона рідко розглядає модифікатори ефекту.

3 Запропонована нова структура

Щоб визначити, чи має вакцина важливі неспецифічні ефекти з наслідками для загального здоров’я, ми пропонуємо нову структуру для тестування, схвалення та регулювання вакцини проти захворювання, проти якого ще не існує вакцини (Таблиця 1) [Якщо є вже є схваленою вакциною проти цієї хвороби, будуть інші міркування: наприклад, чи слід порівнювати нову вакцину та схвалену вакцину безпосередньо в рандомізованому дослідженні; це мало б сенс, якби схвалена вакцина вже була оцінена на її неспецифічні ефекти].

3.1 Фаза III випробувань

• Випробування повинні включати очікувану цільову популяцію, як уже рекомендовано, але не завжди [62]. • Контрольна група повинна отримувати лише фізіологічний розчин, інше нейтральне лікування або ніякого втручання — не іншу вакцину чи ад’ювант, які можуть мати неспецифічні ефекти, тому не є справжнім контролем [63]. • Випробування в ідеалі, якщо це можливо, повинні проводитися з достатньо великою досліджуваною популяцією, щоб виключити, із заздалегідь визначеним ступенем достовірності, будь-який серйозний ризик серйозних наслідків від вакцинації, таких як підвищення смертності від усіх причин або госпіталізація.

Таблиця 1 Поточна та запропонована оцінка безпеки вакцини

• Систематичне спостереження за всіма симптомами має тривати щонайменше 12 місяців, щоб зареєструвати наслідки для здоров’я з усіх причин, неспецифічні ефекти (позитивні та негативні) та можливі побічні ефекти. Усі симптоми, що виникають протягом повного періоду, слід кодувати за категорією симптомів/захворювань, а також за статтю та віком. Про них слід повідомити в публікації про випробування та розповісти регуляторним органам достатньо детально, щоб забезпечити можливість ретельного вивчення незалежними дослідниками. • Оцінка біологічної вірогідності повинна включати ймовірність того, що непов’язана інфекція або підвищена тяжкість інфекції можуть бути спричинені неспецифічними ефектами, наприклад, інфекція Streptococcus pneumoniae, що виникає через кілька місяців після вакцинації АКДС, цілком може бути наслідком вакцини. • Специфічні, а також неспецифічні ефекти вакцини слід аналізувати та повідомляти, застосовуючи принцип «намір лікувати» з дня рандомізації. • Випробування вакцин повинні систематично реєструвати та повідомляти про інші втручання, проведені під час подальшого спостереження, які можуть вплинути на імунну систему, наприклад, якщо учасники отримали інші вакцини. Про ефективність і безпеку слід повідомляти до та після таких додаткових втручань. • Паралельно рекомендується шукати відповідні біомаркери як для позитивних, так і для негативних неспецифічних ефектів. У майбутньому такі біомаркери потенційно можуть служити сигналами «стоп-йди» вже у фазі I/II випробувань.

3.2 Тестування після ліцензії

Після схвалення вакцини її слід розподілити випадковим чином, щоб забезпечити можливість спостереження та порівняння з часом великих груп спочатку порівнянних вакцинованих і невакцинованих груп населення. Це дозволить виявити відмінності в захворюваності або тяжкості інших захворювань і забезпечить оцінку впливу вакцини на загальний стан здоров’я та її економічну ефективність. Є кілька способів зробити це. Один із способів — запровадити нову вакцину у формі кластерного рандомізованого дослідження; одиницею рандомізації можуть бути клініки загальної практики, муніципалітети чи регіони. Такі популяційні рандомізовані дослідження були проведені у Фінляндії [64]. Крім того, вакцину можна вводити поступово, ступінчасто. Наприклад, розпочати вакцинацію в одному регіоні і поступово, протягом місяців чи років, запроваджувати її в інших регіонах. Остаточний дизайн оцінки після отримання ліцензії (незалежно від того, чи проводиться вона як рандомізоване дослідження, чи шляхом поетапного розгортання, чи щось інше) має бути тріангулятоване на основі попередніх знань із випробування III фази та інформації про тип вакцини. . Виходячи з поточних доказів, якщо це новий тип вакцини або якщо вакцина нежива, це повинно спонукати до рандомізованого дослідження. Крім того, якщо випробування III фази не показує впливу на смертність або захворюваність від усіх причин, який відповідає тому, що очікувалося на основі ефектів вакцини проти цільової хвороби, та/або якщо зібрані біомаркери та/або імунологічні дослідження виявляють сигнали підвищеної вродженої імунної толерантності, це повинно спонукати до більш ретельної оцінки фази IV. Важливо, що ці оцінки після отримання ліцензії повинні включати інформацію про контекст, оскільки, як уже згадувалося, вплив вакцини на загальний стан здоров’я залежить від таких факторів, як стать, і може змінюватися статусом вакцинації реципієнта, іншими вакцинами та втручаннями. реципієнт отримує під час подальшого спостереження та інші фактори, які можуть впливати на імунну систему. Як мінімум, програма повинна оцінювати загальний вплив нових вакцин на здоров’я окремо для жінок і чоловіків. Ці рекомендації поступово призведуть до створення глобальної бази даних про взаємодію вакцин із клінічними наслідками та шляхи їх перевірки.

3.3 Економічні міркування

Витрати на проведення фази III випробування вакцини наразі покладаються на розробника. Перспектива розширення випробувань III фази для більшої кількості учасників супроводжується значними витратами. Однак за наявності більш надійних результатів це може зменшити потребу в деяких дослідженнях після отримання ліцензії, а додаткові переваги для здоров’я, окрім захисту від конкретного захворювання, можуть призвести до ширшого використання вакцини, що неминуче підтримується урядами та органами охорони здоров’я. Таким чином, існує потенціал для спільного фінансування урядом і приватним сектором випробувань вакцини III фази. Оцінка після отримання ліцензії може відбуватися як фаза IV випробування, спонсорована розробником у партнерстві з урядом. Дійсно, для забезпечення автентичності може бути краще, щоб нагляд за оцінкою після отримання ліцензії належав до виключної юрисдикції органів охорони здоров’я.

3.4 Етичні міркування

Запропонована структура викликає деякі важливі етичні міркування. Навіть у ситуаціях, коли немає жодної існуючої вакцини, дехто буде стверджувати, що контрольна група повинна мати певний тип втручання. Однак, як схвалено групою експертів Всесвітньої організації охорони здоров’я, використання плацебо у випробуваннях вакцин є етично прийнятним, якщо ефективної та безпечної вакцини не існує [65]. Більші випробування III фази з більшою тривалістю можуть спричинити затримки у випуску нової вакцини. Рандомізоване або поетапне розгортання нової вакцини означало б, що вакцина не буде доступною для всіх із дати затвердження. Однак, враховуючи реальні обмеження виробничих потужностей у поєднанні з часто повільним випуском нової вакцини, запропонована схема є не тільки реалістичною, але й, ймовірно, більш вигідною для загального здоров’я населення. Більше неможливо ігнорувати накопичені докази того, що вакцини мають широкий вплив на імунну систему і, отже, ризик інших інфекцій і, зрештою, ризик смертності та захворюваності від усіх причин. Ігнорування неспецифічних ефектів вакцини призведе до ризику збільшення захворюваності від усіх причин і навіть смертності від нових вакцин, тим самим серйозно підриваючи довіру до програм вакцинації. Наприклад, впровадження HTMV призвело б до значного зростання дитячої смертності, якби неспецифічні ефекти не були виявлені незалежними дослідниками. Побоювання полягає в тому, що ці запропоновані зміни до поточної системи тестування, схвалення та регулювання вакцин можуть відкрити двері для необґрунтованого обговорення безпеки вакцин, таким чином посиливши рух проти вакцинації. Однак, на нашу думку, було б руйнівно, якби рух проти вакцинації отримав такий тип повноважень для визначення та, можливо, обмеження використання обґрунтованого наукового методу. Ми віримо, що громадськість зрозуміє логіку цього аргументованого підходу з точки зору здоров’я, науки та економіки. Швидше за все, ці ініціативи вирішать питання безпеки та підвищать довіру до органів охорони здоров’я, щоб пом’якшити коливання щодо вакцини та протистояти риториці руху проти вакцинації.

Порошок цистанчі

4. Висновки

В даний час існує добре розроблена основа для тестування, схвалення та регулювання вакцин. Проте, з того, що ми знаємо сьогодні, ми не оптимально випробовуємо вакцини перед їх впровадженням. Зростає кількість доказів того, що вакцини мають широкий вплив на імунну систему та ризик непов’язаних інфекцій. Щоб оптимізувати переваги вакцини, зменшити можливу шкоду та зберегти довіру громадськості, важливо задокументувати, що дана вакцина має позитивний вплив на загальний стан здоров’я. Цим документом ми сподіваємось розпочати дискусію про те, як це найкраще зробити.

Список літератури

1. ХТО. Настанови щодо клінічної оцінки вакцин: нормативні очікування; 2017 р. Технічний звіт ВООЗ, серія 1004, додаток 9, 2017 р. Доступно за адресою https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-веб-додаток-9

2. Онакпоя І.Й. Рідкісні побічні явища в клінічних дослідженнях: розуміння правила трьох. BMJ Evid Based Med. 2018; 23 (1): 6.

3. Пітер Г. Сміт, Річард Х. Морроу, Девід А. Росс (ред.) Польові випробування втручань у сфері охорони здоров’я: інструментарій. Оксфорд: Oxford University Press; 2015 рік

4. Майр А. Використання позитивних побічних ефектів вакцинації проти віспи. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199–201.

5. Кальметт А. Профілактичні щеплення проти туберкульозу БЦЖ. Proc R Soc Med. 1931; 24 (11): 1481–90.

6. Ворошилова М.К. Потенційне використання непатогенних ентеровірусів для контролю захворювань людини. Прог Мед Вірол. 1989;36:191-202.

7. Аабі П, Бенн К.С. Розвиток концепції корисних неспецифічних ефектів живих вакцин з епідеміологічними дослідженнями. Clin Microbiol Infect. 2019; 25 (12): 1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac technology: час змінити парадигму? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB та ін. Рання БЦЖ-Данія та неонатальна смертність серед немовлят з вагою<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Шальц-Бухгольцер Ф., Аабі П., Монтейру І., Камала Л., Форехольт Сімонсен С., Нортофт Франкель Х та ін. Негайна вакцинація Bacille Calmette Guérin для новонароджених, які потребують перинатального лікування в пологовому відділенні в Гвінеї-Бісау: рандомізоване контрольоване дослідження. J Infect Dis. 2021; 224 (11): 1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H та ін. БЦЖ-індукований неспецифічний вплив на гетерологічне інфекційне захворювання у новонароджених Уганди: сліпе рандомізоване контрольоване дослідження. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (7): 993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A та ін. Неспецифічний вплив стандартної вакцини проти кору у віці 4,5 і 9 місяців на дитячу смертність: рандомізоване контрольоване дослідження. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL та ін. Вплив другої дози вакцини проти кору у віці 18 місяців на невипадкові смерті та госпіталізацію в Гвінеї-Бісау: проміжний аналіз рандомізованого контрольованого дослідження. Clin Infect Dis. 2022; 75 (8): 1370–8.

14. Лунд Н., Андерсен А., Хансен А.С., Джепсен Ф.С., Барбоза А., Бірінг-Соренсен С. та ін. Вплив пероральної поліомієлітної вакцини при народженні на дитячу смертність: рандомізоване дослідження. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Два рандомізованих дослідження впливу російського штаму Bacillus Calmette-Guérin окремо або з пероральною поліомієлітною вакциною на неонатальну смертність у немовлят вагою<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C та ін. Вплив ранньої дводозової вакцинації проти кору на дитячу смертність і модифікацію материнськими антитілами проти кору в Гвінеї-Бісау, Західна Африка: одноцентрове відкрите рандомізоване контрольоване дослідження. EClinicalMedicine. 2022;49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A та ін. Двоцентрове рандомізоване дослідження додаткової ранньої дози вакцини проти кору: вплив на смертність і рівень антитіл проти кору. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Кертіс Н. Вакцинація БЦЖ і неонатальна смертність від усіх причин. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Чи має оральна поліомієлітна вакцина неспецифічний вплив на смертність від усіх причин? Природні експерименти в рамках рандомізованого контрольованого дослідження ранньої вакцини проти кору. BMJ Open. 2016; 6 (12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Корисні неспецифічні ефекти живих вакцин проти COVID-19 та інших непов’язаних інфекцій. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Чи пов’язана дифтерія-правець-кашлюк (АКДС) зі збільшенням жіночої смертності? Мета-аналіз перевірки гіпотез неспецифічних ефектів АКДС-вакцини, що відрізняються від статі. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS та ін. Одночасне введення живих вакцин проти кору та жовтої лихоманки та інактивованих п’ятивалентних вакцин пов’язане зі збільшенням смертності порівняно з вакцинами лише проти кору та жовтої лихоманки. Спостережне дослідження з Гвінеї-Бісау. Вакцина. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM та ін. Вакцинація проти гепатиту B пов’язана з вищою смертністю серед жінок, ніж чоловіків, у Гвінеї-Бісау: обсерваційне дослідження. Pediatr Inf Dis J. 2004; 23 (12): 1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C та ін. Підвищення співвідношення жіночої та чоловічої смертності, пов’язане з інактивованими вакцинами проти поліомієліту та дифтерії, правця та кашлюку: спостереження за випробуваннями вакцинації в Гвінеї-Бісау. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26 (3): 247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Національні кампанії імунізації пероральною поліомієлітною вакциною знижують смертність від усіх причин: природний експеримент у рамках семи рандомізованих досліджень. Фронт охорони здоров'я. 2018; 6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S вакцина проти малярії та підвищена смертність у дівчаток. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Хіггінс Дж. П., Соарес-Вайзер К., Лопес-Лопес Дж. А., Какуру А., Чаплін К., Крістенсен Х. та ін. Асоціація БЦЖ, АКДС і вакцин, що містять вакцини проти кору, з дитячою смертністю: систематичний огляд. BMJ. 2016; 13 (355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Огляд ВООЗ можливих неспецифічних ефектів вакцини проти дифтерії, правця і кашлюку. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Файн П.Е., Сміт П.Г. «Неспецифічні ефекти вакцин»: важливе аналітичне розуміння та заклик до семінару. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A та ін. Вакцинація проти віспи та туберкульозу пов’язана з кращим довгостроковим виживанням: датське когортне дослідження випадків 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Асоціація вакцинації БЦЖ у дитинстві з подальшим діагнозом раку: 60--річне спостереження після клінічного випробування. JAMA Netw Open. 2019; 2 (9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Жива вакцина проти кору, паротиту та краснухи та ризик госпіталізації через нецільові інфекції. ДЖАМА. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Ризик нецільової госпіталізації з інфекційних захворювань серед дітей США після інактивованих і живих вакцин, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Тренований імунітет: пам’ять для вродженого захисту господаря. Клітина-господар мікроб. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin індукує NOD2-залежний неспецифічний захист від повторного зараження через епігенетичне перепрограмування моноцитів. Proc Natl Acad Sci США. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. Вакцинація БЦЖ захищає людей від експериментальної вірусної інфекції шляхом індукції цитокінів, пов’язаних із навченим імунітетом. Клітина-господар мікроб. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Наслідки контрольованої малярійної інфекції людини після вакцинації БЦЖ. Нац комун. 2019; 10 (1): 874.

38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver Loon TCM, Oldenhof UTH та ін. Внутрішньоміхурова БЦЖ у пацієнтів з неінвазивним раком сечового міхура викликає тренований імунітет і зменшує респіраторні інфекції. J Імуноінший рак. 2023; 11 (1): e005518.

39. Блок Б. А., Дженсен К. Дж., Аабі П., Фомсгаард А., ван Кревель Р., Бенн К. С. та ін. Протилежні ефекти вакцини та модифікованої вакцини Анкара на тренований імунітет. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ та ін. Вироблений імунітет індукується у людей після імунізації вакциною проти аденовірусного вектора COVID-19. J Clin Invest. 2023; 133 (2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Взаємодіючі, неспецифічні, імунологічні ефекти бацили Кальметта-Герена та інактивованих вакцин проти поліомієліту проти правця, дифтерії та кашлюку: пошукове, рандомізоване дослідження. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT та ін. Імунологічні ефекти вакцинації проти дифтерії, правця, кашлюку та кору, неспецифічні для вакцини. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS та ін. Диференційні ефекти вакцини БЦЖ на імунні відповіді, викликані вакцинацією проти черевного тифу полісахаридами vi: дослідницьке рандомізоване дослідження. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C та ін. Одноклітинний епігеномний і транскрипційний ландшафт імунітету до вакцинації проти грипу. Стільниковий. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z та ін. Створення навченого імунітету шляхом вакцинації проти грипу: вплив на COVID-19. PLoS Pathog. 2021; 17 (10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Екстрений гранулопоез, викликаний вакцинацією БЦЖ, забезпечує швидкий захист від неонатального сепсису. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Перехресно реактивні CD8+ Т-клітини вірусу грипу сприяють лімфопроліферації при інфекційному мононуклеозі, асоційованому з вірусом Епштейна-Барра. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Фланаган К.Л., Фінк А.Л., Плебанскі М., Кляйн С.Л. Статеві та гендерні відмінності в результатах вакцинації протягом життя. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Статеві відмінності в вакциноспецифічних і нецільових ефектах вакцин. Вакцина. 2011; 29 (13): 2349–54.

50. Марковіц LE, Sepulveda J, Діас-Ортега JL, Valdespino JL, Альбрехт P, Zell ER та ін. Імунізація шестимісячних немовлят різними дозами вакцин проти кору Едмонстон-Загреб і Шварц. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Статеві відмінності в смертності після високотитрової імунізації проти кору в сільській місцевості Сенегалу. Bull Всесвітній орган охорони здоров'я. 1994;72(5):761–70.

52. Розширена програма імунізації (РІП). Безпека високотитрових вакцин проти кору. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Дитяча смертність після стандартної, середньої або високої імунізації проти кору в Західній Африці. Int J Epidemiol. 1996; 25 (3): 665–73.

54. Фінк А.Л., Енгл К., Урсін Р.Л., Танг У.Й., Кляйн С.Л. Біологічна стать впливає на ефективність вакцини та захист від грипу у мишей. Proc Natl Acad Sci США. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H та ін. Статево-специфічний вплив віку та індексу маси тіла на реакцію антитіл на сезонні вакцини проти грипу у медичних працівників. Вакцина. 2022;40(11):1634–42.

56. Шапіро Дж.Р., Сітарас І., Парк Х.С., Айтенфсу Т.Ю., Капуто С., Лі М. та ін. Асоціація слабкості, віку та біологічної статі з важким гострим респіраторним синдромом коронавірусу 2, індукованим вакциною месенджерної РНК імунітетом у літніх людей. Clin Infect Dis. 2022;75(Додаток_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Вікові зміни у впливі статевих стероїдів на відповідь вакцини проти грипу у чоловіків і жінок. Вакцини NPJ. 2019; 4: 29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Лікарська взаємодія через цитохром Р450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Бенн CS, Aaby P, Артс RJ, Дженсен KJ, Netea MG, Fisker AB. Загадка: чому добавки вітаміну А не завжди знижують смертність, навіть якщо дефіцит вітаміну А пов’язаний із підвищенням смертності. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT та ін. Вакцинація БЦЖ при народженні та частота госпіталізації з приводу інфекції до 15-місячного віку у датських дітей: рандомізоване клінічне багатоцентрове дослідження. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019; 8 (3): 213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Підготовка матері: рубці від вакцини Bacillus Calmette-Guerin (BCG) у матерів покращують виживання їхньої дитини з рубцем від вакцини BCG. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020; 9 (2): 166–72.

62. Доші П. Чи врятують вакцини від COVID-19 життя? Поточні випробування не призначені для того, щоб розповісти нам. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Байберг С., Бенн К.С. Використання плацебо у випробуваннях вакцин: будьте обережні при використанні активних вакцин як плацебо. Вакцина. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Пряма та непряма ефективність 10-валентної пневмококової кон’югованої вакцини проти носійства в кластерному рандомізованому дослідженні. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC та ін. Використання плацебо у випробуваннях вакцин: рекомендації групи експертів ВООЗ. Вакцина. 2014;32(37):4708–12.