Вплив антигенної еволюції та первинного антигенного гріха на імунітет проти SARS-CoV-2

Імунітет до SARS-CoV-2 і відновлення пам’яті під час впливу різновидів вірусів

Поява важкого гострого респіраторного синдрому коронавірусу 2 (SARS-CoV-2) призвела до пандемії коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) (1). Симптоми, як правило, легкі та загальні для респіраторних інфекцій, включаючи лихоманку, кашель та міалгію (2). Однак у деяких пацієнтів із COVID-19 розвиваються більш важкі захворювання, такі як гострий респіраторний дистрес-синдром, які пов’язані з високим рівнем смертності (3–5). Наразі ліцензовані вакцини пропонують потужний захист від важкої форми COVID-19 у наївних імунокомпетентних осіб, інфікованих оригінальними штамами SARS-CoV-2 (6). Переважна більшість вакцин проти COVID-19 базується на підвищенні імунітету проти спайку глікопротеїну (S), який дуже схожий на білок поверхневого прикріплення вихідного штаму вірусу, виділеного в Ухані, Китай, у 2019 році (1).

З грудня 2020 року почалися кампанії масової вакцинації, і наразі введено понад 11 мільярдів доз. Більшість вакцин проти COVID-19 викликають адаптивні імунні відповіді, націлені на епітопи, розподілені в білку S штаму Wuhan-Hu-1, з помірними відмінностями між платформами (6, 7). Деякі з S-специфічних антитіл можуть нейтралізувати вірусну частинку, особливо ті, що націлені на рецептор-зв’язуючий домен (RBD) або N-кінцевий домен (NTD) (8, 9). Ці нейтралізуючі антитіла вважаються ознакою імунного захисту від інфекції SARS-CoV-2 і важкої форми COVID-19 (10). Вважається, що Т-клітини CD4+ і CD8+ також мають важливе значення для профілактики важких захворювань (11).

Інфекції дихальних шляхів - це захворювання, спричинені збудниками, включаючи грип, застуду, пневмонію тощо. Імунна система є важливою частиною захисту організму від інфекції. Імунні клітини в організмі можуть розпізнавати патогени та знищувати їх. Тому імунітет має вирішальне значення для профілактики та лікування респіраторних інфекцій.

Зниження імунітету може призвести до розвитку та загострення симптомів респіраторних інфекцій. При контакті з патогеном імунна система зазвичай запускає каскад молекулярних і клітинних реакцій, щоб захистити організм від інфекції. Зараження може статися, якщо імунна система не може ефективно реагувати на збудника.

Таким чином, дотримання хороших звичок способу життя може допомогти підвищити ваш імунітет, тим самим зміцнивши ваш захист від респіраторних інфекцій. Це включає:

1. Здорова дієта: споживайте потрібну кількість білка, фруктів, овочів і продуктів, що містять пробіотики.

2. Помірні вправи: аеробні вправи можуть посилити імунну функцію організму.

3. Зменшіть рівень стресу: хронічний стрес впливає на імунну систему.

4. Куріння погано впливає на організм і підвищує ризик зараження респіраторними захворюваннями.

Підсумовуючи, дотримання здорового способу життя та зміцнення імунітету можуть допомогти боротися з респіраторними інфекціями. Тому нам потрібно зміцнювати імунітет. Cistanche deserticola дуже ефективний у зміцненні імунітету, оскільки полісахариди в м’ясі можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та посилювати бактерицидну дію імунних клітин.

Переваги Click cistanche tubulosa

Відбиток адаптивної імунної відповіді на патогени та вакцинації, включно з вакцинами проти SARS-CoV-2 і COVID-19, залишається у формі В- і Т-клітин пам’яті. Повторний вплив патогенів або антигенів, з якими стикалися раніше в житті, призведе до відтворення пам’яті, де ці імунні клітини пам’яті, як правило, активізуються швидше та до більшої величини, ніж недосвідчені наивні імунні клітини, збільшуючи ймовірність захисту від інфекції (12, 13). ). Після впливу варіацій патогенів або антигенів, які раніше зустрічалися, відповіді В- і Т-клітин пам’яті, спрямовані на перехресно-реактивні або спільні епітопи до попередніх впливів, будуть посилені, тоді як ініціюється відповідь на неоепітопи. Перевагою цієї тенденції до перехресно-реактивних епітопів є природний відбір клонів B- і T-клітин, які, як правило, забезпечують широкий захист від раніше виявлених і майбутніх пов'язаних інфекцій. Однак у деяких випадках це явище має зворотну сторону, як це було вперше описано для вірусу грипу А в 1953 році (14).

Тут контакт з новим варіантом вірусу грипу А при раніше виявленій інфекції або вакцинація підсилили перехресно реактивні клони В- і Т-клітин пам’яті, які мало сприяли захисту, тоді як розвиток клонів імунних клітин, націлених на неоепітопи, специфічні для нового варіанту, був лише скромним. У 1960 році Томас Френсіс назвав це явище первинним антигенним гріхом (OAS) (15). Негативний клінічний вплив цього явища на інфекцію вірусу грипу було чітко продемонстровано на людях і в різних експериментальних дослідженнях імунізації тварин та інфекції (16, 17). ОАС із різним ступенем клінічного впливу зустрічається для інших родин вірусів, включаючи вірус денге, ВІЛ, ЦМВ та респіраторно-синцитіальний вірус, а також для бактеріальних інфекцій (18–23).

Концепція та клінічний вплив ОАГ обговорювалися, і наразі все ще існують різні тлумачення поняття ОАГ (23, 24). Загалом, те, що відрізняє ОАС від позитивних ефектів пригадування пам’яті та перехресно-реактивного імунітету — і що надихнуло на використання слова «гріх», якщо на те пішло — це те, що ОАС призводить до менш потужної імунної відповіді порівняно з гомологічне зараження або первинний вплив і що це призводить до конкурентної переваги для варіантного вірусу

У літературі існують інші терміни для опису особливостей посиленої відповіді пам’яті на гетерологічний виклик, які підкреслюють різні аспекти основного механізму та мають більш нейтральну або більш позитивну конотацію, ніж OAS (24). У той час як OAS стосується імунологічного впливу первинного впливу (вихідного антигену), ефект імпринтингу або «імунний імпринтинг» стосується переважного посилення перехресно-реактивних імунних клітин із пам’яті, спричиненого сукупним попереднім впливом, що призводить до прогресивно звужена імунна відповідь на новий штам.

Ступінь імунного імпринтингу змінюється залежно від порядку та типу впливу, тобто вакцинації або легкої чи важкої інфекції, а також антигенної відмінності між різними штамами (25–29). Більш нейтральним терміном для опису посиленої реакції пам’яті на штами, які зустрічалися раніше в житті, є «антигенний стаж» (30, 31). На відміну від OAS та імпринтингу, антигенний старшинство відноситься як до позитивного (тобто, широкий захист), так і до негативного внеску минулих впливів на імунну відповідь на нові контакти (імпринтинг). Термін, який зосереджується на позитивних атрибутах пригадування пам’яті та підтримці широкого імунітету до попередніх штамів, – це «зворотне підсилення», яке, як було запропоновано, пропонує перспективу превентивних вакцин проти майбутніх штамів грипу (24, 32, 33).

Було показано, що OAS, імпринтинг-ефекти та антигенний старшинство модулюють захист від вірусів грипу в численних незалежних когортах людей, включаючи їхній вплив на обмеження ефективності вакцини для профілактики інфекції (34–36). Незважаючи на зв’язок OAS та ефектів імпринтингу з низкою вірусних інфекцій, когорти народження та інформація з вичерпних даних спостереження про спільну циркуляцію різних штамів з часом для визначення ефектів імпринтингу окремих штамів рідко були доступні (34, 37). . Таким чином, для сімейств вірусів, відмінних від грипу, імпринтингові ефекти впливу, які, як припускають, відбулися раніше в житті, часто називають OAS. У випадку SARS-CoV-2 з’явилися численні варіанти, які викликають пригадування наявного імунітету. У цьому огляді ми зосереджуємося на механізмах, які призводять до появи варіантів вірусу, і їхньому зв’язку з OAS, молекулярних механізмах, що стоять за OAS і пов’язаними імунними явищами, а також доказах OAS у контексті SARS-CoV-2 і COVID-19.

Еволюція варіантів SARS-CoV-2

Теоретично, позитивні та негативні побічні ефекти пригадування пам’яті можуть виникати пліч-о-пліч у будь-якому новому варіанті, що виникає внаслідок циркулюючих патогенів. Тим не менш, побічні ефекти пригадування пам’яті важливі для конкретних вірусних патогенів, з яких можуть виникати нові варіанти та поширюватися по всьому світу, що призводить до великої імунної популяції. Вибираються мутації, які надають внутрішні переваги передачі новим варіантам, включаючи мутації, які дозволяють варіантам уникнути колективного імунітету шляхом зміни їх антигенних властивостей, і можуть сприяти поширенню варіанту. У цьому контексті ОАС в основному повідомлялося про віруси грипу, які присутні в усьому світі та повинні уникнути популяційного імунітету шляхом мутації епітопів, які є найбільш уразливими до нейтралізуючих антитіл, що призводить до генерації варіантів імунної втечі (32, 38–40).

Триваюча еволюція SARS-CoV-2 демонструється значними варіаціями послідовностей варіантів вірусу, які циркулюють серед людської популяції (41). Штами, які швидко стали домінуючими в певних регіонах і демонструють зміни в клінічних проявах, вірулентності та/або трансмісивності, позначаються Всесвітньою організацією охорони здоров’я як варіанти, що викликають занепокоєння (ЛОС), оскільки вони можуть впливати на ефективність громадської охорони здоров’я та соціальних заходів або доступних діагностика, вакцини або терапевтичні засоби. ЛОС, які виникли, але наразі практично вимерли, включають варіанти Альфа (B1.1.7, вперше виявлено у Великобританії), Бета (B1.351, вперше виявлено в Південній Африці) і Гамма (P.1, вперше виявлено в Бразилії). , з яких Альфа-варіант став домінуючим в Азії, Європі та Північній Америці на початку 2021 року. Дельта-варіант (B.1.617.2, вперше виявлений в Індії) з’явився в середині-2021 та глобально замінив Альфа та більшість інших ЛОС до кінця 2021 року. Наприкінці 2021 року з’явилися варіанти Omicron (BA.1, вперше виявлений у Ботсвані та Південній Африці, і BA.2, вперше виявлений у Південній Африці) і встановили домінування в усьому світі. Нові (суб)лінії Omicron, такі як BA.4 і BA.5, нещодавно з’явилися і замінюють BA.1 і BA.2.

Останні ЛОС поширюються серед популяцій, які мають дедалі більший імунітет до SARS-CoV-2 в результаті вакцинації або інфікування попередніми штамами. Більшість незначних відмінностей між варіантами мали обмежений вплив на ефективність попередньо існуючого імунітету в популяції. Однак лінії Omicron несуть несподівано високе мутаційне навантаження порівняно з попередніми домінуючими варіантами Альфа та Дельта та значною мірою позбавляються попередньо існуючого імунітету (42, 43). Варіант Omicron, можливо, спочатку розвинувся в популяціях, які не були охоплені програмами нагляду за SARS-CoV-2, або в постійно інфікованих осіб з ослабленим імунітетом. В принципі, варіанти також можуть походити від повторного введення людині від тварини-господаря, події рекомбінації з гетерологічними штамами вірусу або комбінації цих факторів, але походження циркулюючих ЛОС не встановлено (44–46).

Крім мутацій, які змінюють внутрішні характеристики вірусу, детальне розуміння генетичних змін, які призводять до значного імунного виснаження, є обов’язковим для розуміння того, які варіанти можуть утвердитися далі. Це підкреслює необхідність постійного моніторингу антигенної еволюції SARS-CoV-2 і перевірки ефективності вакцини проти SARS-CoV-2 (41, 45).

Молекулярні детермінанти антигенної еволюції коронавірусу

Імунні евакуаційні мутації – це ті мутації, які призводять до модифікації антигенних властивостей патогенів, щоб уникнути попереднього імунітету. Безперервна адаптація вірусів щодо їх антигенних властивостей відома як антигенна еволюція. На сьогоднішній день антигенна еволюція SARS-CoV-2 в основному описана для S, оскільки це основна мішень вакцин проти COVID-19 та імунодомінантна мішень під час інфекції SARS-CoV-2.

Незважаючи на те, що вони антигенно різні, існують вражаючі паралелі між антигенною еволюцією S коронавірусів людини (HCoV) і гемаглютиніну (HA) вірусів грипу. І S, і HA необхідні для зв’язування та злиття з клітиною-мішенню і є домінантними мішенями для нейтралізуючих антитіл (47–50). S виступає з мембрани вірусу в тримерній формі і складається з проксимального домену мембрани S2, що містить апарат злиття, і зовнішнього домену S1, що містить RBD. Гомологія між S варіантів SARS-CoV-2 вища в S2 порівняно з S1, який є найбільш варіабельним у RBD і NTD (40). HA вірусу грипу також є тримерним поверхневим глікопротеїном і має домен стебла, який є висококонсервативним порівняно з більш варіабельним головним доменом, який містить сайт зв’язування рецептора (HA-RBS) (рис. 1A). І S, і HA мають високу імуногенність, і епітопи антитіл визначені, що охоплюють всю їх структуру. Меншість антитіл зв’язує S-RBD або HA-RBS, які містять мішені для найбільш потужних нейтралізуючих антитіл. Проте деякі нейтралізуючі антитіла також були описані, націлені на збережену ніжку S2 або HA (51–53) (Малюнок 1B). Подібність в антигенній еволюції між вірусом грипу HA та коронавірусом S свідчить про те, що для обох родин вірусів, на відміну від повторного зараження одним і тим же штамом, інфекція гетерологічним штамом або варіантом антигенного дрейфу може переважно стимулювати клони ненейтралізуючих антитіл, що робить імунна система інфікованої особи піддається ризику ОАГ (рис. 1, C і D).

У той час як значення окремих мутацій SARS-CoV-2 VOC в антигенній еволюції S значною мірою ще належить визначити (40), ключові амінокислотні заміни, що спричиняють імунну втечу, були виявлені для одного спорідненого вірусу, альфакоронавірусу HCoV{{ 3}}E та віруси грипу. Сигнатурні мутації, визначені для дрейфових варіантів цих вірусів, як правило, розташовані в S-RBD і HA-RBS або поблизу них відповідно (39, 54, 55). Нейтралізуючі антитіла проти цих сайтів є найбільш ефективними, безпосередньо блокуючи критичні взаємодії рецепторів. Проте специфічні мутації можуть відбуватися навколо цих ділянок без шкідливого впливу на придатність вірусу (39, 54, 56). Очевидне накопичення мутацій у RBD та NTD у VOCs свідчить про те, що для SARS-CoV-2 антигенна еволюція S може бути так само зумовлена ​​втечею від нейтралізації антитіл (40, 54). Однак додаткові сигнатурні мутації VOC локалізуються в іншому місці S у вірусному геномі і можуть відображати адаптації поза межами імунного виходу, такі як покращена придатність вірусу або змінена спорідненість до рецептора ACE2 (57). Деякі можуть відображати компенсаторні мутації, які опосередковано пов’язані з імунною втечею (40). Також були охарактеризовані додаткові мутації в сайтах, націлених антитілами з Fc-опосередкованими функціями, такими як комплементзалежна цитотоксичність. Однак ці мутації, як правило, не відбираються на популяційному рівні і тому вважаються менш впливовими на антигенну еволюцію (58, 59). Частина специфічних Т-клітин Wuhan-Hu-1 має знижену реактивність до Omicron через мутовані епітопи в S1 (60). Однак ці відмінності не спостерігаються, коли аналізується реактивність Т-клітин, націлених на весь S (61–63).

Разом ці докази підтверджують те, що антигенна еволюція SARS-CoV-2 S значною мірою обумовлена ​​нейтралізацією антитіл і нагадує таку HCoV-229ES і грипу HA. Однак ключова відмінність полягає в тому, що SARS-CoV-2 і HCoV-229E зв’язують білкові рецептори ACE2 і людську амінопептидазу N відповідно, тоді як вірус грипу зв’язує гліканові рецептори (64, 65). Це може по-різному впливати на еволюційну свободу та швидкість обох родин вірусів (54, 66, 67). Типи змін, які можуть бути включені у варіанти SARS-CoV-2 поблизу RBD та NTD, були вивчені, але швидкість, з якою вони можуть відбуватися та поширюватися серед людей, залишається невідомою (66).

Антигенна картографія для візуалізації вірусної антигенної еволюції SARS-CoV-2

Через домінуючий вплив нейтралізуючих антитіл на антигенну еволюцію коронавірусів і вірусів грипу рівень перехресної нейтралізації сироваткових антитіл використовувався для визначення варіантів антигенного дрейфу (68–70). Такі титри перехресної нейтралізації можна використовувати для розрахунку «антигенної відстані» між різними варіантами вірусу та антисироватками, отриманими проти них, які візуалізуються на «антигенних картах» (70) (Малюнок 2A). Підкріплені даними про послідовність вірусного генома, антигенні карти дали важливе нове уявлення про молекулярні детермінанти антигенних змін. Хоча антигенні дані переважно генеруються з сироватками крові людини, використання сироваток контрольованих інфекцій тварин запропонувало потужний інструмент для моніторингу еволюційних змін кількох вірусів на антигенних картах. Крім того, для цієї картографії можна використовувати різні аналізи антитіл.

Для різних вірусів грипу були створені детальні та надійні антигенні карти з використанням титрів інгібування гемаглютиніну в сироватці (HI) як сурогат аналізів нейтралізації вірусу (70). Для коронавірусів тести нейтралізації зменшення нальоту використовувалися для визначення антигенної спорідненості різних варіантів (68, 69).\

Було показано, що грип A/H3N2 і HCoV-229E еволюціонують шляхами, де нові варіанти постійно замінюють попередників (54, 70). Лінія вірусу грипу B розділилася на дві різні еволюційні гілки, спочатку засновані на B/Victoria-подібних і B/Yamagata-подібних штамах (71). Для вірусів грипу нові варіанти з’являються приблизно кожні 3-5 років (38, 70).

Наразі одночасно циркулюють кілька варіантів SARS-CoV-2, і незрозуміло, які з них вимруть, продовжуватимуть співіснувати чи еволюціонуватимуть у нові варіанти. Антигенні карти ЛОС SARSCoV-2 показали, що існує значна антигенна відстань між ЛОС (68, 69, 72). Варіанти, які передували нинішнім VOC (Delta, Omicron BA.1 і BA.2), антигенно більш схожі на оригінальний штам Wuhan-Hu-1, за винятком варіанту Zeta (69). Варіанти Omicron наразі є найвіддаленішим походженням від Ухань-Ху-1 (55, 69). Вражаюче те, що варіанти Дельта антигенно розташовані навпроти варіантів Омікрон з оригінального штаму, що може ускладнити розробку вакцини. Для антигенних карт вірусу грипу специфічні падіння титрів HI на ландшафті антитіл корелюють із невдачею або неефективністю вакцини (73). Виявлення такої кореляції для ЛОС SARS-CoV-2 було б важливим для розробки вакцин проти SARS-CoV-2 другого покоління. Примітно, що оскільки ми не маємо повного розуміння того, що забезпечує імунний захист і які еволюційні обмеження S, можуть існувати вразливі антигенні ділянки, на які можна націлити універсальні вакцини (74, 75).

Потенціал перехресної нейтралізації — який можна зробити висновок з антигенної картографії — має сильний вплив на рівень імунного захисту людини та розвиток імунної відповіді на послідовні інфекції та вакцинації антигенно спорідненими штамами вірусу. Репертуар сигнатурних антитіл, викликаний інфекцією та історією вакцинації людини, був названий ландшафтом антитіл (32) (рис. 2B). На ландшафти антитіл впливають порядок і тип впливу, наприклад, вакцинація або інфекція, і тяжкість захворювання, і можуть змінюватися після вакцинації або інфікування новим антигенно спорідненим штамом (32, 76). Таким чином, ландшафт антитіл індивідуума під час контакту має глибокий вплив на рівень імунного захисту та тип імунної відповіді, викликаної після зараження новим варіантом вірусу. Це включає потенційний вплив на OAS, імпринтинг, антигенний старшинство та зворотний стимул (рис. 2B).

Імунологічні механізми первинного антигенного гріху

При вторинному інфікуванні гетерологічним штамом рівень антигенної спорідненості в амінокислотній послідовності, підтвердженні антигену та складі гліканів визначає величину, функціональність і широту відповіді викликаної пам’яті та, потенційно, OAS. Як для Т-клітин, так і для В-клітин, на OAS впливає (а) кінетика, тобто швидкість і величина пам’яті порівняно з наивними відповідями В- і Т-клітин; (b) афінність і функціональність імунної відповіді; і (c) імунологічна широта відповіді на момент впливу.

Для CD8 плюс Т-клітин може виникнути пригадування пам’яті та затримка de novo реакції, оскільки людські CD8 плюс Т-клітини пам’яті мають вищу імунологічну схильність до синапсів, ніж наивні CD8 плюс популяції (13). Це дає CD8 плюс Т-клітинам пам’яті конкурентну перевагу перед наивними CD8 плюс Т-клітинам. Примітно, що ця різниця між фенотипами пам’яті та наївними фенотипами не спостерігається ні в людських CD4 плюс Т-клітинах, ні в мишачих Т-клітинах. Проте в експериментальних дослідженнях імунізації ВІЛ і ЦМВ та інфекції на мишах активація CD8 плюс Т-клітин з варіантним епітопом порушує їхню функцію, що призводить до зниження активації, проліферації та виробництва цитокінів і затримки кліренсу вірусу (19, 77). У людей повторні інфікування вірусом денге гетерологічним штамом можуть призвести до активації CD8 плюс Т-клітин з нижчою спорідненістю до поточних штамів порівняно з попередніми інфікуючими штамами та до клонально менш різноманітної відповіді (78, 79). Цей ефект корелює зі специфічними алелями HLA класу I, що може частково пояснити генетичну схильність до важкої хвороби денге та ОАС (79).

У випадку CD4 плюс Т-клітин немає доказів, що підтверджують прямі функціональні наслідки імпринтингу. Тим не менш, величина щойно індукованих CD4 плюс Т-клітинних відповідей знижується після повторного гетерологічного зараження (80–82). Це можна пояснити вибірковим рекрутуванням CD4 плюс Т-клітин пам’яті, що призводить до зменшення імунологічної ширини CD4 плюс Т-клітин (81, 82). Цей зменшений репертуар CD4 плюс Т-клітин може згодом посилити ступінь імпринтингу антитіл, обмежуючи функції Т-хелперів В-клітинами в зародкових центрах (GC). Наразі є обмежені докази виходу Т-клітинного епітопу CD4+ або CD8+ для варіантів SARS-CoV-2 (61–63). Проте ще належить визначити, чи імунітет CD4 плюс і CD8 плюс Т-клітин, специфічний до HCoV і високопатогенних CoV, таких як бетакоронавіруси SARS-CoV і коронавірус Близькосхідного респіраторного синдрому (MERS-CoV), викликає ефект імпринтингу на SARS-CoV. -2 імунітет або навпаки.

В-клітини пам’яті також володіють внутрішньою проліферативною перевагою перед своїми наивними В-клітинами (12). Як наслідок, проліферуючі плазмобласти, що утворюються при імунізації гетерологічним флавівірусом, переважно націлені на попередні флавівірусні інфекції на тваринних моделях і природні флавівірусні інфекції у людей (83–85). Гетеросубтипові інфекції також можуть підсилювати антитіла, які неефективно зв’язують підсилювальний антиген через численні низькоафінні взаємодії з поверхневим В-клітинним рецептором, який експресується з високою щільністю на В-клітинах пам’яті. Отже, розчинне антитіло, яке виробляється, може незначною мірою зв’язувати цільовий антиген (86, 87). Альтернативно, вже існуючі антитіла, які зв’язують консервативні епітопи, маскують неоепітопи і таким чином запобігають утворенню В-клітинної відповіді de novo (88, 89).

На відміну від Т-клітин, В-клітини пам’яті можуть формувати свою специфічність за допомогою вторинних реакцій GC для подальшого дозрівання спорідненості за допомогою фолікулярних Т-клітин-помічників (клітин Tfh). Коли антигенна відстань між початковим і бустерним варіантами обмежена, В-клітини пам’яті можна навчити афінності, щоб також націлюватися на новий штам (29, 90). Однак кількість клітин Tfh помітно знижується у пацієнтів із тяжкою формою COVID-19 (91). Як наслідок, реакція GC порушується, що перешкоджає дозріванню афінності як існуючих, так і нових клонів В-клітин до SARS-CoV-2. Натомість пацієнти з тяжкою формою COVID-19 мають підвищену реакцію В-клітин пам’яті та сильну реакцію екстрафолікулярних В-клітин, яка складається з клонів із близькими до рецепторів В-клітин зародкової лінії, що вказує на невелике дозрівання афінності (92).

Вихідний антигенний гріх у імунітеті проти SARS-CoV-2 та вакцинації проти COVID-19

Вплив імунітету оригінального штаму SARS-CoV-2, спричиненого вакцинацією чи інфекцією, на захист від нових летких органічних сполук обговорюється. Хоча більш ранні ЛОС (бета, гамма та дельта) несли характерні мутації, пов’язані з імунною втечею від нейтралізуючих антитіл, реконвалесцентні та поствакцинальні сироватки з високими титрами все ще нейтралізували варіанти (68, 93). Однак, хоча багато вакцин пропонують ширшу S-специфічну відповідь на варіанти, ніж інфекція оригінальним SARS-CoV-2, ці вакцини викликають обмежену перехресну нейтралізацію проти найбільш антигенно віддалених ЛОС, таких як варіанти Omicron (55, 62). ). Особи, які отримали три дози вакцини, мають у 10--20-разів вищі нейтралізуючі титри проти віддалених варіантів Omicron, ніж особи, які отримали дві дози (55, 94). Більше того, третій стимулятор мРНК-вакцини спричинив більший розмах і ефективність нейтралізації В-клітинної реакції пам’яті зі збільшенням кількості клонів, націлених на висококонсервативні епітопи RBD, порівняно з реципієнтами двох доз (95). Тим не менш, багато вакцинованих людей все ще сприйнятливі до інфекції та розвитку COVID-19 після інфікування Omicron (96) (Малюнок 3A).

Тривалість захисту від летких органічних сполук виключно гомологічним стимулюванням може бути обмежена через потенційно безперервну антигенну еволюцію SARS-CoV-2 і ослаблення імунітету. Як наслідок, титри антитіл, достатні для перехресної нейтралізації майбутніх ЛОС, можуть бути досягнуті лише протягом короткого періоду після вакцинації або посилення оригінальними S-антигенами. Інше занепокоєння полягає в тому, що гомологічне посилення оригінальних S-специфічних відповідей повторною вакцинацією або інфекцією Wuhan-Hu-1 може спричинити імпринтинг вихідного штаму і, отже, призвести до реакції типу OAS при зараженні ЛОС (рис. 3, B). і C). Дійсно, вакциновані особи, інфіковані альфа- або дельта-варіантом, мають відносно знижену реакцію на специфічні для варіанту епітопи порівняно з невакцинованими особами, що вказує на OAS (97). Однак гібридний імунітет, спричинений поєднанням вакцинації та інфекції, підвищує загальні титри зі здатністю зв’язувати та нейтралізувати ЛОС, у тому числі Омікрон, у порівнянні з імунізацією двома та трьома дозами (98–103). Таким чином, потенційно проривні інфекції, які зазвичай є легкими, можуть забезпечити достатній захист від поточних і майбутніх варіантів (102–104). Однак покладаючись на цей захист, ви ризикуєте мати тривалі симптоми COVID-19 і створюватиме ризики для вразливих груп, як-от людей похилого віку чи людей із ослабленим імунітетом, а також людей із супутніми захворюваннями. Крім того, нещодавно було виявлено більше ознак імунного імпринтингу в осіб з гібридним імунітетом, які були інфіковані штамом Wuhan-1 перед вакцинацією, у яких посилення титрів перехресно реактивних антитіл VOC і Т-клітин через інфекцію Omicron було зведено нанівець. , явище, яке називають гібридним імунним демпфуванням (60). Ці дослідження підтверджують, що комбінації впливу ЛОС не завжди можуть призводити до однакових ландшафтів антитіл і захисного потенціалу.

Гетерологічні стратегії вакцинації з використанням ЛОС-специфічних вакцин перевіряються в невеликих когортних дослідженнях і на моделях тварин на їхню ефективність і безпеку. Особи, які були двічі вакциновані мРНК-1273 (оригінальна S), були підсилені гомологічними вакцинами або бета-варіантом мРНК вакцини мРНК-1273.351 або їх сумішшю. Хоча попередні результати свідчать про те, що вакцини були безпечними, а загальні нейтралізуючі титри були збільшені для всіх учасників дослідження, нейтралізація бета-варіанту не була суттєво кращою після введення варіанту буст (105). Крім того, у моделі макаки вакцинація Ad26.COV2.S (оригінальний S) з наступною гетерологічною стимуляцією Ad26.COV2.S.351 (бета-варіант) не призвела до значного підвищення титрів нейтралізації для варіантів Beta та Omicron, порівняно з гомологічним підвищенням. Крім того, титри ненейтралізуючих S-зв'язуючих антитіл були переважно підвищені над титрами нейтралізуючих і RBD-зв'язуючих антитіл (106). Потенційно, другий гетерологічний стимул покращить титри щодо варіантів, оскільки титри після первинної вакцинації, як правило, скромні. Тим не менш, ці спостереження переконливо підтверджують імпринтинг ненейтралізуючих антитіл, індукованих оригінальною вакциною, і вказують на ОАГ.

Незважаючи на те, що гомологічні та гетерологічні стимуляції за допомогою спайк-вакцини SARSCoV-2 і гібридного імунітету призвели до підвищення нейтралізаційних титрів проти ЛОС, важливо контролювати, наскільки добре можна сформувати імунітет, щоб націлюватися на неоепітопи в ЛОС. Завдяки широким реакціям GC, які індукують соматичну гіпермутацію та оборот В-клітин пам’яті, широкореактивні нейтралізуючі антитіла вибираються та зберігаються в репертуарі, який потенційно захищає від ЛОС (75). Примітно, що вже повідомлялося, що титри сироваткових антитіл проти вихідного S до підсилення обернено корелюють з реактивністю антитіл до VOC після підсилення (107). Це вказує на те, що високі титри антитіл проти вихідного штаму призводять до зниженої імуногенності варіантного білка, можливо, через маскування епітопу або захоплення антигену (32, 108). Це збільшить ефект імпринтингу через знижену імунну відповідь проти ЛОС, що виникають. Таким чином, ефективне генерування міцних VOC-нейтралізуючих антитіл за допомогою гетерологічних вакцин може бути досягнуто лише тоді, коли існуючі вихідні S-специфічні титри сироваткових антитіл зменшуються. Більшість досліджень, які оцінюють потенціал нейтралізації летких органічних сполук в осіб з гібридним імунітетом, наприклад, інфікованих варіантом Омікрон після вакцинації, проводяться відразу після інфікування, коли ще тривають реакції GC, клональне розширення плазмобластів і дозрівання антитіл. Ці результати навряд чи відображатимуть відповідь В-клітин сироватки або пам’яті на імунну реконвалесценцію, яка, як було показано, займає принаймні 6 місяців і потенційно навіть довше (74, 75, 109). Більше того, незважаючи на спостереження, що гомологічні або гетерологічні режими первинної стимуляції вакцини проти COVID-19 загалом викликають тривалі реакції ГК і вищу величину нейтралізуючих титрів щодо тих самих або гетерологічних штамів, діапазон відповіді антитіл обмежений порівняно з природною інфекцією , що також вплине на ефект імпринтингу та майбутні варіанти нових вакцин (110). Для визначення довгострокового впливу гібридного імунітету на захист від летких органічних сполук необхідні дослідження з більш тривалим спостереженням.

Вихідний антигенний гріх в імунітеті до інших коронавірусів людини

Раніше існуючі сироваткові антитіла та B- і T-клітини, які можуть розпізнавати SARS-CoV-2, були виявлені у наївних невакцинованих осіб. Ці відповіді, швидше за все, сформовані попередніми інфекціями широко поширеними сезонними коронавірусами людини (HCoV), які викликають симптоми застуди, включаючи альфа-коронавіруси HCoV229E і HCoV-NL63, а також бета-коронавіруси HCoV-OC43 і HCoV-HKU1 (111, 112). Дуже невеликий відсоток населення, яке раніше не хворіло на SARS-CoV-2, не має імунітету до високопатогенних бета-коронавірусів (hpCoV) SARS-CoV, який спричинив спалах близько 2003 року, і MERS-CoV, який був відкритий у 2012 році і досі викликає зоонозні інфекції на Близькому Сході та в Північній Африці (113, 114). Ці HCoV та hpCoV мають різні ступені послідовності та структурної гомології з SARS-CoV-2 (115), що значною мірою корелює з рівнем перехресної реактивності В- та Т-клітинного імунітету.

Незважаючи на високу серопревалентність сезонного HCoV, існує висока сприйнятливість до інфекції SARS-CoV-2 у невакцинованих осіб, що вказує на те, що сезонний імунітет до HCoV забезпечує обмежений перехресний захист (116). Тим не менш, на розвиток імунної відповіді проти SARS-CoV-2 впливає наявний імунітет проти HCoV і, у дуже невеликого відсотка населення, імунітет до hpCoV. Окрім розвитку нової типоспецифічної відповіді після зараження SARS-CoV-2, посилюються раніше існуючі антитіла до HCoV (87, 93, 117, 118). Зокрема, титри IgG, специфічні для HCoV-OC43 S2, підвищуються в сироватці, але ці антитіла не пов’язані ні із захистом від SARS-CoV-2 або нейтралізацією, ні з нейтралізацією HCoV-OC43 (87, 93, 117). Активація та проліферація вже існуючих В-клітин, специфічних для HCoV-OC43 S2, призводить до вироблення антитіл з обмеженою перехресною реактивністю до тримера SARS-CoV-2 S (87). Цей специфічний для HCoV ефект підсилення також спостерігається під час введення мРНК-вакцин проти COVID-19, хоча не так помітно, як при природному зараженні (119). Цей приріст найбільш помітний у пацієнтів із тяжкою формою COVID-19 (87, 93, 117, 118). Більше того, дослідження важких та летальних випадків COVID-19 показали ознаки імунного імпринтингу та порушення типоспецифічної відповіді de novo SARS-CoV-2 (93, 117). Ці негативні зв’язки між сезонним HCoV-специфічним імунітетом і тяжкістю COVID-19 демонструють ознаки ОАС.

Таким чином, на величину та широту SARS-CoV-2–специфічної імунної відповіді після первинної інфекції сильно впливають попередні інфекції HCoV та hpCoV — перебіг і ступінь яких відрізняються для кожної людини — та COVID-19 статус вакцинації, який є відносно однорідним, оскільки поточні вакцини проти коронавірусу базуються на тому самому S. Наразі невідомо, як антигенна відстань між HCoV та hpCoV пов’язана з ЛОС SARS-CoV-2, оскільки антигенні карти цих вірусів не розроблені. створений. Подальші дослідження потенційних ефектів імпринтингу та клінічного впливу вакцинації SARS-CoV-2 на імунітет проти HCoV у дітей можуть представляти інтерес.

Заключні зауваження та майбутні вказівки щодо вакцинації проти SARS-CoV-2

Сучасні вакцини менш ефективні проти нещодавно циркулюючих варіантів SARSCoV-2, які з’явилися в популяціях із частковим імунітетом і які антигенно відрізняються від початкового штаму SARS-CoV-2 WuhanHu-1 (61, 120). Якщо ефективність вакцини погіршується, може виникнути потреба в альтернативних стратегіях вакцинації, таких як періодичне оновлення вакцини, подібне до стратегії оновлення вакцини проти грипу, або розробка більш широко ефективних вакцин другого покоління. З потенційною постійною появою варіантів антигенного дрейфу SARS-CoV-2, які вислизають від імунітету, викликаного вакцинацією та інфекцією, у нових стратегіях вакцинації слід розглянути методи подолання або обмеження потенційно негативних наслідків ОАС.

Дослідження щодо того, як подолати OAS, проводилися в контексті грипу. По-перше, було показано, що комбіноване введення оновленої гетерологічної вакцинації з окремими ад’ювантами, що активують дендритні клітини, такими як токсин Bordetella pertussis або наноемульсія олія у воді на основі сквалену, порушує ефекти OAS на тваринних моделях (121). Поточні платформи вакцин проти мРНК і вірусного вектора COVID-19 ще потребують порівняння щодо їхнього потенціалу активації дендритних клітин і їхнього впливу на осіб із закріпленим імунітетом.

По-друге, режими первинної стимуляції з тривалим інтервалом з 6-12 місяцями між щепленнями підвищили ефективність вакцини в дослідженнях вакцин проти штамів грипу H5 і можуть зменшити вплив ОАС (90, 108). Захоплення антигену та обмеження ємності GC під час ранньої стимуляційної імунізації можуть перешкоджати відповіді антитіл на нові антигени (122). У майбутніх когортних дослідженнях вакцин проти COVID-19 слід оцінити відмінності між введенням гомологічних або гетерологічних вакцин проти COVID-19 у часових проміжках, щоб покращити величину, широту та функціональність адаптивної імунної відповіді (97).

По-третє, одночасна імунізація кількома варіантами антигенів може запобігти ефектам OAS у Т-клітинах і В-клітинах, уникаючи негативної інтерференції між антигенами (77). Це підтверджує важливість постійного відстеження моделей еволюції SARS-CoV-2, наприклад, за допомогою антигенної картографії для розробки вакцин, які включають усі циркулюючі варіанти як імуногени з ад’ювантами (121). Одночасна імунізація циркулюючих штамів була запропонована як рішення для універсального захисту від вірусу грипу при застосуванні в дитячому віці (123). Популяції, які раніше не хворіли на SARS-CoV-2, або особи з сильно ослабленим імунітетом також можуть отримати користь від одночасної імунізації антигенами циркулюючих ЛОС SARS-CoV-2. Початкові дослідження двовалентних мРНК-вакцин проти COVID-19 (комбінації Wuhan-1 та Omicron BA.1/BA.4/BA.5 S) зібрали багатообіцяючі дані, такі як збільшена ширина нейтралізуючих антитіл і зменшена запалення легенів при провокаційному введенні порівняно з введенням бустерів гомологічної мРНК-1273 (124).

По-четверте, видалення консервативних доменів з імуногену може допомогти подолати OAS у імпринтованих осіб. У оригінальній повнорозмірній S-моделі преімунної макаки тварини були імунізовані бета-варіантом RBD з ад’ювантом або оригінальним RBD. Тут, за відсутності S1 або S2, бета-нейтралізуюча відповідь була ефективно посилена за допомогою Beta-RBD. Після адоптивної передачі мишам імунна сироватка, підсилена бета-RBD, забезпечила ширший захист від важких захворювань після інфікування диким типом або бета-варіантом (125).

По-п'яте, на відміну від варіантно-таргетованого підходу, широко реактивні або навіть універсальні вакцини також досліджуються. Широко перехресні захисні антитіла та В-клітинні рецептори, специфічні для головного домену НА та стебла НА, були ідентифіковані у людей і розглядаються як мішені для універсальних вакцин проти вірусу грипу (126, 127). Було ідентифіковано порівняльні мішені антитіл, що нейтралізують SARS-CoV-2 із широкою реактивністю, у RBD, NTD та S2 (74, 75). Потенційно, майбутній дизайн вакцини проти COVID-19 може ґрунтуватися на маскуванні або видаленні змінних доменів SARS-CoV-2 S1 і покладатися на ці більш збережені сайти, пропонуючи потенційні позитивні ефекти зворотного стимулювання. Крім того, вакцини, які індукують широкий Т-клітинний імунітет з додаванням пептидів, які представляють консервативні CD4 плюс і CD8 плюс Т-клітинні епітопи з S2 та інших вірусних білків, можуть запропонувати широкий захист від ЛОС SARS-CoV-2 (128) . Проте потенційний вплив вакцин проти SARS-CoV-2 на імунітет проти HCoV слід ретельно дослідити перед їх введенням. Подібним чином слід відстежувати потенційний вплив імунітету проти SARS-CoV-2 на циркуляцію та еволюцію інших HCoV. Дослідження, щоб з’ясувати, яка з попередніх стратегій є найефективнішою в контексті імунітету проти SARS-CoV-2, ще належить провести.

Наявність обширних біобанків і даних епіднагляду за SARS-CoV-2 може дозволити нам охарактеризувати та потенційно передбачити баланс між перехресними захисними реакціями та реакціями типу OAS на популяційному рівні. Платформи вакцин, які легко адаптуються, як-от поточні мРНК-вакцини, пропонують унікальну можливість досліджувати (подальші) комбінації імунізації для оптимізації мінімальних ефектів імпринтингу та максимальної ефективності проти варіантів SARS-CoV-2 та інших родин вірусів зі складними антигенними властивостями. Дослідження гетерологічної початкової та підсилювальної експозиції з наявними знаннями щодо вакцинації проти COVID-19 може перетворити OAS на позитивний зворотний ефект.

Подяки

Автори висловлюють вдячність за фінансову підтримку програми досліджень та інновацій «Горизонт 2020» Європейського Союзу згідно з грантовою угодою №. 874735 (ВЕО) та № 101003589 (ВІДНОВЛЕННЯ).

довідка

1. Zhu N та ін. Новий коронавірус від пацієнтів із пневмонією в Китаї, 2019 р. N Engl J Med. 2020; 382 (8): 727–733.

2. Huang C та ін. Клінічні особливості пацієнтів, інфікованих новим коронавірусом 2019 року в Ухані, Китай. Ланцет. 2020; 395 (10223): 497–506.

3. Wang D та ін. Клінічні характеристики 138 госпіталізованих пацієнтів з новою коронавірусною пневмонією 2019 року в Ухані, Китай. ДЖАМА. 2020;323(11):1061–1069.

4. Chen N та ін. Епідеміологічні та клінічні характеристики 99 випадків нової коронавірусної пневмонії 2019 року в Ухані, Китай: описове дослідження. Ланцет. 2020;395(10223):507–513.

5. Wu C та ін. Фактори ризику, пов’язані з гострим респіраторним дистрес-синдромом і смертю пацієнтів із пневмонією, викликаною коронавірусом 2019, в Ухані, Китай. JAMA Intern Med. 2020; 180 (7): 934–943.

6. Фейкін Д.Р., та ін. Тривалість ефективності вакцин проти інфекції SARS-CoV-2 та захворювання COVID-19: результати систематичного огляду та метарегресії. Ланцет. 2022;399(10328):924–944.

7. Heinz FX, Stiasny K. Відмінні риси сучасних вакцин проти COVID-19: відомі та невідомі презентації антигену та механізми дії. Вакцини NPJ. 2021; 6 (1): 104.

8. Черутті Ю.Г. Потужні нейтралізуючі антитіла SARS-CoV-2, спрямовані проти спайкового N-кінцевого домену, націлені на один суперсайт. Клітина-господар мікроб. 2021; 29: 829-883.

9. Piccoli L, et al. Картування нейтралізуючих та імунодомінантних сайтів у домені зв’язування рецептора SARS-CoV-2 Spike за допомогою структурно керованої серології високої роздільної здатності. Стільниковий. 2020; 183 (4): 1024–1042.

10. Хурі Д.С. та ін. Рівні нейтралізуючих антитіл добре передбачають імунний захист від симптоматичної інфекції SARS-CoV-2. Nat Med.

11. Мосс П. Т-клітинна імунна відповідь проти SARS-CoV-2. Nat Immunol. 2022; 23 (2): 186–193.

12. Tangye SG та ін. Внутрішні відмінності в проліферації наївних В-клітин і В-клітин пам’яті людини як механізм посилення вторинних імунних відповідей. J Immunol. 2003;170(2):686–694.

13. Mayya V та ін. Передовий край: схильність до синапсів CD8 Т-клітин людської пам’яті надає конкурентну перевагу над наївними аналогами. J Immunol. 2019; 203 (3): 601–606.

14. Девенпорт Ф. М. та ін. Епідеміологічне та імунологічне значення вікового розподілу антитіл до антигенних варіантів вірусу грипу. J Exp Med. 1953;98(6):641–656. 15. Френсіс Т. Про доктрину первородного антигенного гріха. Proc Am Philos Soc. 1960; 104 (6): 572–578.

16. Фазекас де Сент-Грот, Вебстер Р.Г. Дослідження первородного антигенного гріха. І. Докази в людині. J Exp Med. 1966; 124 (3): 331–345.

17. Фазекас де Сент-Грот, Вебстер Р.Г. Дослідження про первородний антигенний гріх. II. Доказ у нижчих істотах. J Exp Med. 1966; 124 (3): 347–361.

18. Midgley CM та ін. Поглиблений аналіз первинного антигенного гріха при інфекції вірусу денге. J Virol. 2011;85(1):410–421.

19. Klenerman P, Zinkernagel RM. Оригінальний антигенний син порушує цитотоксичну відповідь Т-лімфоцитів на віруси, що несуть варіантні епітопи. природа 1998;394(6692):482–485. 20. Тріпп Р.А., Power UF. Оригінальні антигенні противірусні та респіраторно-синцитіальні вірусні вакцини. Вакцини (Базель). 2019; 7 (3): 107.

For more information:1950477648nn@gmail.com