Імунологічні характеристики визначають перехід COVID-19 до ендемічного

Людям регулярно загрожують нові патогени, які вбивають значну частину всіх народжених людей. В останні десятиліття ми спостерігаємо численні виклики, викликані гострими вірусними інфекціями, включаючи важкий гострий респіраторний синдром (SARS), респіраторний синдром Близького Сходу (MERS), Hendra, Nipah та Ебола. На щастя, усіх вдалося локалізувати. Якщо стримування не є миттєвим, як, ймовірно, для нового бета-коронавірусу важкого гострого респіраторного синдрому, коронавірус 2 (SARS-CoV-2) (1, 2), нам потрібно розуміти та планувати перехід до ендемічного та продовження циркуляції з можливими змінами тяжкості захворювання внаслідок еволюції вірусу та нарощування імунітету та резистентності господаря.

Вірусна інфекція є серйозною медичною проблемою, з якою стикається сьогодні світ, яка характеризується широкою захворюваністю та високим рівнем передачі. Гостра вірусна інфекція, особливо пневмонія, стала глобальною проблемою охорони здоров’я, яка серйозно впливає на здоров’я та безпеку людей.

Імунітет є однією з наших найважливіших зброй у боротьбі з вірусними інфекціями. Імунітет людини — це стійкість організму до патогенів, включаючи вроджений імунітет і набутий імунітет. Вроджений імунітет відноситься до природної імунної системи людського організму, яка може негайно вражати патогени; набутий імунітет відноситься до імунної відповіді, що виробляється організмом після контакту з патогенами.

Гостра вірусна інфекція може значно вплинути на імунітет організму. З одного боку, вірус проникне в організм через різні канали, порушить нормальний імунний захист організму людини, порушить баланс і функцію імунної системи та призведе до зниження імунітету організму. З іншого боку, запальна реакція та імунна відповідь після вірусної інфекції спричинили велике навантаження на організм людини, споживаючи багато енергії та поживних речовин, що призвело до втоми та слабкості та подальшого зниження імунітету.

Тому підвищення імунітету є одним із ефективних способів профілактики гострої вірусної інфекції. Багато дослідників виявили, що здорове харчування, помірні фізичні вправи, хороший настрій і достатній сон можуть підвищити імунітет. Крім того, люди можуть запобігти певним вірусним інфекціям, зробивши щеплення. Вважається, що з безперервним прогресом науки і техніки ми досягнемо кращих успіхів у профілактиці та лікуванні гострих вірусних інфекцій.

Словом, до зустрічі з гострою вірусною інфекцією потрібно зберігати позитивний настрій. Лише зміцнюючи санітарну освіту та зміцнюючи особистий імунітет, ми зможемо ефективніше запобігати та контролювати вірусні інфекції та гарантувати здоров’я та безпеку людей. З цієї точки зору нам необхідно підвищувати свій імунітет. Цистанхе може значно підвищити імунітет, оскільки цистанхе багата різними антиоксидантними речовинами, такими як вітамін С, каротиноїди тощо. Ці інгредієнти можуть поглинати вільні радикали, зменшувати окислювальний стрес і підвищувати опірність імунної системи.

Переваги Click cistanche tubulosa

SARS-CoV-2 – це новий вірус, який викликає COVID-19. Вірус має високе базове репродуктивне число (R0) і передається під час безсимптомної фази інфекції, що ускладнює контроль (3). Однак існує шість інших коронавірусів з відомими ланцюгами передачі від людини, які можуть дати ключ до майбутніх сценаріїв поточної пандемії. Є чотири коронавіруси людини (HCoV), які ендемічно поширюються по всьому світу; вони викликають лише легкі симптоми і не є значним тягарем для громадського здоров’я (4). Два інших штами HCoV, SARS-CoV-1 і MERS-CoV, з’явилися в останні десятиліття і мають вищі коефіцієнти смертності (CFR) і вищі коефіцієнти смертності від інфекцій (IFR), ніж COVID-19, але були обмежені та тому ніколи не поширюється широко (5, 6).

Ми пропонуємо модель для вивчення потенційних змін як у передачі, так і в тяжкості захворювання нових ВГК через перехід до ендемічного стану. Ми зосереджуємося на SARSCoV-2 і обговорюємо, чим відрізнятимуться висновки для нових коронавірусів, більш схожих на SARS-CoV-1 і MERS-CoV.

Ми припускаємо, що всі HCoV викликають імунітет із подібними характеристиками, а поточна гостра проблема громадського здоров’я є наслідком появи епідемії серед імунологічно наївної популяції, у якій старші вікові групи, які раніше не контактували з вірусом, найбільш уразливі до важких захворювань. Ми використовуємо наші оцінки імунологічних та епідеміологічних параметрів для ендемічних HCoV, щоб розробити кількісну модель ендемічної передачі вірусу з характеристиками, схожими на SARS-CoV-2, включаючи вікову залежність тяжкості. Наша модель чітко розглядає три окремі показники імунної ефективності, які зменшуються з різною швидкістю (рис. S1).
Спираючись на ідеї з літератури з моделювання вакцин, ми припускаємо, що імунітет може захищати трьома способами (7). У своїй найстійкішій формі стерилізуючий імунітет може запобігти розмноженню збудника, тим самим роблячи господаря стійким до повторного зараження. Ми називаємо цю властивість імунною ефективністю щодо чутливості (IES). Якщо імунітет не запобігає повторному зараженню, він все одно може послабити патологію внаслідок повторного зараження (IEP) та/або зменшити трансмісивність або інфекційність (IEI). Дійсно, експериментальні дослідження повторного впливу на ендемічні гепатити вірусу гепатиту вірусу гепатиту вірусу гепатиту вірусу гепатиту V надають докази того, що три імунні ефективності не слабшають з однаковою швидкістю (8, 9). Експериментальне дослідження Callow та ін. (8) показує, що повторне зараження можливе протягом одного року (відносно короткий IES); однак при повторному інфікуванні симптоми слабкі (високий IEP), а вірус очищається швидше (помірний IEI). Подробиці щодо створення моделі можна знайти в розділі 2 додаткових матеріалів (SM).

Ми повторно аналізуємо детальний набір даних, який оцінює вікову серопревалентність на основі імуноглобуліну M (IgM; гостра відповідь) та IgG (довготривала пам’ять) проти всіх чотирьох циркулюючих HCoV у дітей і дорослих (10), щоб оцінити діапазони параметрів для передачі та ослаблення. імунітету (рис. 1А). Швидке зростання серопревалентності як IgM, так і IgG вказує на те, що первинне інфікування всіма чотирма ендемічними штамами HCoV відбувається на ранньому етапі життя, і наш аналіз цих даних дає нам оцінку середнього віку первинної інфекції (MAPI) від 3,4 до 5,1 років, майже всі інфіковані до 15 років (докладніше див. розділ 1 SM).
Відсутність виявлених титрів IgM у будь-якої особи старше 15 років свідчить про те, що повторне зараження дорослих викликає реакцію пригадування, вказуючи на те, що, хоча специфічний до HCoV імунітет може ослабнути, він не втрачений. Питання, чи знизиться імунітет до наївного рівня за відсутності високої циркуляції патогенів, залишається відкритим.

Для того, щоб більшість людей інфікувалися на такому ранньому етапі життя (навіть у молодшому віці, ніж захворіли на кір в епоху до вакцинації), рівень нападу повинен перевищувати рівень передачі лише від первинних інфекцій. Модель показує, що високий рівень нападу може виникати внаслідок комбінації високої трансмісії від первинних інфекцій (тобто високий R0), ослаблення стерилізаційного імунітету та значної трансмісії від повторних інфекцій у літніх людей. Повідомляється також про швидке ослаблення стерилізаційного імунітету в експериментальних інфекціях HCoV людей, які показали, що повторне зараження можливе через 1 рік після попереднього зараження, хоча з більш легкими симптомами (IEP) і коротшою тривалістю (IEI) (8). На малюнку 1B показано вірогідні комбінації ослаблення імунітету та передачі від повторно інфікованих осіб, які необхідні для отримання MAPI, спостережуваного на малюнку 1A, на основі рівнів інфекції в стаціонарному стані (докладніше див. у розділі SM 2.1). Таблиця 1 показує діапазони параметрів, які використовуються в нашому моделюванні.

На початку спалаху віковий розподіл випадків відображає розподіл популяції (рис. 2A). Однак, як тільки демографічні дані про інфекцію досягають стабільного стану, наша модель передбачає, що первинні випадки майже повністю виникають у немовлят і маленьких дітей, у яких у випадку COVID-19 спостерігаються низькі CFR і одночасно низькі IFR. Передбачається, що повторні інфекції у людей похилого віку є поширеними під час ендемічної фази та сприятимуть передачі, але в цій стаціонарній популяції люди похилого віку, які піддаються ризику важкого захворювання через первинну інфекцію, набули імунітету, що зменшує захворювання, після інфікування в дитинстві. Верхня панель рис. 3B ілюструє, як загальний IFR для SARSCoV-2 різко падає, зрештою опускаючись нижче рівня сезонного грипу (~0,001) після досягнення ендемічного стабільного стану.

Час, потрібний для завершення зміни IFR у міру розвитку ендемії, залежить як від передачі (R0), так і від втрати імунітету [ослаблення стерилізаційного імунітету (w) і передачі повторних інфекцій (r)], як показано на рис. 2B і рис. S4. Перехід від епідемічної до ендемічної динаміки пов’язаний зі зміщенням вікового розподілу первинних інфекцій до нижчих вікових груп (рис. 2А).

Цей перехід може зайняти від кількох років до кількох десятиліть, залежно від того, наскільки швидко поширюється патоген. Швидкість поширення, виміряна R{{0}}, визначається комбінацією властивостей вірусу та частотою соціальних контактів і тому може бути зменшена за допомогою соціального дистанціювання. Верхня панель на рис. 2A показує ефект зниження R0 до 2, тоді як середня та нижня панелі показують динаміку для вищих R0, які більше схожі на SARS-CoV-2 у відсутність заходів контролю.

Якщо передача є високою, модель передбачає високу кількість випадків і високий рівень смертності в перші роки після появи (рис. 2 і рис. S5). Ми бачимо, що, як і слід було очікувати, більш тривалий стерилізуючий імунітет уповільнює перехід до ендемічного (рис. 2B). Ці результати є стійкими до більш біологічно реалістичного розподілу тривалості стерилізаційного імунітету та ймовірності того, що генерація захисного імунітету потребує більш ніж однієї інфекції (див. розділ 3 SM та рис. S5-S9).

Уповільнення епідемії за допомогою заходів соціального дистанціювання, які зменшують R0 майже до 1, вирівнює криву, таким чином затримуючи зараження та запобігаючи більшості смертей на ранньому етапі, надаючи критичний час для розробки ефективної вакцини (рис. S10). ). Якщо імунітет, викликаний вакциною до IES та IEP, подібний до імунітету, викликаного інфекціями HCoV, вакцина може швидше ввести ендемічний режим. Код моделі (див. розділ подяки) забезпечує гнучку основу для вивчення альтернативних сценаріїв вакцинації. Примітно, що модель передбачає, що після досягнення ендемічного стану масова вакцинація може більше не бути необхідною для порятунку життів (див. SM, розділ 4 і рис. S11).

Ми можемо поширити наші прогнози на дві інші потенційно нові коронавірусні інфекції, SARS і MERS. Наша модель передбачає, що в ендемічному стані IFR циркулюючого HCoV залежить насамперед від тяжкості дитячих інфекцій. У випадку SARS-CoV-1, який є більш патогенним, ніж SARS-CoV-2, ми все ще очікуємо низький тягар захворювання в ендемічну фазу, оскільки SARS-CoV-1, як SARS-CoV-2 має низьку ІЧ у молодих людей (рис. 3). Однак дані свідчать про те, що не всі нові HCoV дотримуються цієї оптимістичної моделі; загальний IFR ендемічного MERS-подібного вірусу не знизиться під час переходу до ендемічного стану, як показано на рис. 3B, і це пояснюється тим, що тяжкість захворювання (та IFR) висока у дітей, вікової групи, яка, як очікується, зазнає основної первинні випадки під час ендемічної фази. Тому в ендемічній фазі програма вакцинації проти MERS була б необхідною, щоб уникнути надмірної смертності (рис. S11).
Ключовим результатом нашої моделі моделі, який чітко визнає, що функціональний імунітет до повторного зараження, хвороби та виділення є іншим, полягає в тому, що на відміну від інфекцій, які протікають у дитинстві тяжко, SARS-CoV-2 може приєднатися до ряду легких, ендемічні HCoV, що викликають застуду, у довгостроковій перспективі.

Найважливішим прогнозом є те, що тяжкість новонароджених HCoV, коли вони досягають ендемічного стану, залежить лише від тяжкості інфекції у дітей (рис. 3), оскільки всі наявні дані свідчать про те, що імунітет до HCoV має короткий IES та помірний IEI, що призводить до частого повторного зараження. протягом усього дорослого віку (11, 12), але сильний IEP такий, що дитяча інфекція захищає від патології при повторному інфікуванні в дорослому віці, про що свідчить рідкість важких інфекцій або титри IgM, які можна виявити у дорослих. Специфічні для штаму фактори вірулентності, такі як спільний клітинний рецептор, ангіотензинперетворюючий фермент 2 (АПФ-2), до якого SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 та ендемічні штам NL63, який повністю зв’язується (13–16), може впливати на CFR під час фази появи, але мало впливає на тяжкість захворювання в ендемічну фазу. Оскільки чотири ендемічні HCoV циркулюють у всьому світі протягом тривалого часу, і майже кожен інфікований у молодому віці, ми не можемо визначити, скільки патологій може виникнути в результаті первинного чи навіть вторинного випадку будь-якого з них у літніх чи інших уразливих людей .

Ключове розуміння походить від того, як наша модель явно включає різні компоненти імунологічного захисту щодо сприйнятливості, патології та інфекційності (IES, IEP та IEI відповідно) та їх різні темпи ослаблення. У нашому аналізі ми припустили, що ці компоненти імунітету до SARS-CoV-2 можна порівняти з компонентами ендемічного HCoV, і це потрібно визначити. Крім того, під час переходу до ендемічності нам потрібно розглянути, як ефективність імунітету залежить від первинних і вторинних інфекцій у різних вікових групах (17) і як відповідь на вакцинацію відрізняється від природної інфекції.

Лонгітюдний аналіз хворих на ГРВІ дає можливість виміряти стійкість імунної пам'яті за відсутності повторного впливу. Єдине відоме нам довгострокове дослідження, яке вивчає специфічні антитіла до SARS-CoV-1, показує, що вони слабшають швидше, ніж антитіла до інших живих вірусів і вакцин, таких як кір, епідемічний паротит, краснуха та натуральна віспа (18), і падають. нижче порогу виявлення через 6 років (19). На відміну від реакцій антитіл, Т-клітини пам’яті зберігаються протягом значно довшого періоду часу (19, 20) і забезпечують захист у системах тваринної моделі (21).

Далі ми розглядаємо вплив варіації штаму як на природне зараження, так і на вакцинацію. В ендемічних штамів можуть відбуватися варіації штамів і втеча антитіл (22); однак той факт, що симптоми слабкі, свідчить про те, що імунітет, викликаний раніше спостережуваними штамами, все ж є достатньо сильним, щоб запобігти тяжкому захворюванню. Дійсно, серед HCoV часті повторні інфекції, здається, підвищують імунітет проти споріднених штамів (12). Однак вплив варіації штаму може відрізнятися для імунітету, індукованого вакциною, особливо в світлі вужчого репертуару епітопів багатьох зараз дозволених вакцин.

Якщо для підтримки захисту від патології необхідне часте посилення імунітету за рахунок постійної циркуляції вірусу, тоді, можливо, найкраще, щоб вакцина імітувала природний імунітет, оскільки запобігала патології, не блокуючи поточну циркуляцію вірусу. Попередні результати показують, що вакцина на основі аденовірусу краще запобігає важким, ніж легким або безсимптомним інфекціям (23), і буде важливо зібрати аналогічні дані для інших вакцин. Якщо вакцина спричинить значне зниження передачі, можливо, буде важливо розглянути стратегії, спрямовані на доставку людям похилого віку, для яких інфекція може спричинити вищу захворюваність і смертність, дозволяючи при цьому підтримувати природний імунітет і передачу у молодших людей.

Під час переходу до ендемії первинні інфекції SARS-CoV-2 часто відбуватимуться у людей похилого віку, і нам потрібно визначити, чи імунітет, викликаний інфекцією чи вакцинацією в дорослому віці, подібний до імунітету, який виробляється природними інфекціями в дитинстві. До цього часу було зареєстровано кілька повторних інфекцій SARSCoV-2, і тяжкість захворювання була різною (24); єдине відоме нам дослідження повторного зараження на популяційному рівні оцінює низький рівень повторного зараження протягом перших 6 місяців після первинного зараження та легке захворювання після повторного зараження (25), але подальший аналіз і моніторинг є життєво важливими.

Результати, наведені тут, свідчать про те, що використання симптомів як інструменту спостереження для стримування поширення SARS-CoV-2 стане складнішим, оскільки більш легкі повторні інфекції все більше сприяють ланцюжкам передачі та частоті нападів на рівні населення. Крім того, інфекція або вакцинація можуть захистити від хвороби, але не забезпечити такий тип імунітету, який блокує передачу, який дає змогу захистити (26) або створити довготривалий колективний імунітет (2).

На деталі зміни загального показника IFR протягом перехідного періоду впливатиме широкий спектр факторів, таких як вікові показники контактів з людьми (27) і сприйнятливість до інфекції (28), а також удосконалення протоколів лікування, місткість лікарень і еволюція вірусів. Якісний результат легкого захворювання в ендемічній фазі стійкий до цих ускладнень, але кількісні прогнози для транзиторної фази залежатимуть від ретельного розгляду цих реалій і того, як вони взаємодіють з динамікою інфекції та компонентами імунітету (29).

Зміни в IFR з часом, передбачені моделлю, мають наслідки для стратегії вакцинації проти поточних і майбутніх нових HCoV. Соціальне дистанціювання та ефективна вакцина є критично важливими для контролю під час незайманої епідемії та виходу з неї, але коли ми вступаємо в ендемічну фазу, масова вакцинація може більше не знадобитися. Необхідність постійної вакцинації залежатиме від вікової залежності ІФР. Якщо первинні інфекції дітей легкі (як у випадку SARS-CoV-1 і SARS-CoV-2), продовження вакцинації може не знадобитися, оскільки первинні випадки відступають до легкого дитинства. З іншого боку, якщо первинна інфекція у дітей важка (як у випадку MERS), то вакцинацію дітей потрібно продовжувати.

З екологічної та еволюційної точки зору наше дослідження відкриває двері для питань щодо динаміки імунітету людини та популяцій патогенів усередині та між господарями в умовах імунної ефективності з різною кінетикою. Це також відкриває питання про те, як ця ефективність імунітету взаємодіє з перехресним імунітетом до штамів, який, ймовірно, актуальний для альфа- та бета-коронавірусів. Розгляд даних і модельних прогнозів від появи через ендемічність HCoV виявив основу для розуміння імунітету та вакцинації, яка може бути застосована до різноманітних інфекцій, таких як респіраторно-синцитіальний вірус і сезонний грип, які мають подібний віковий розподіл та імунну відповідь.

ЛІТЕРАТУРА ТА ПРИМІТКИ

1. С. Кобі, Science 368, 713–714 (2020).

2. HE Randolph, LB Barreiro, Immunity 52, 737–741 (2020).

3. C. Fraser, S. Riley, RM Anderson, NM Ferguson, Proc. Natl. акад. Sci. США 101, 6146–6151 (2004).

4. S. Su та ін., Trends Microbiol. 24, 490–502 (2016).

5. М. Саламатбахш, К. Мобаракі, С. Садегімохаммаді, Дж. Ахмадзаде, BMC Public Health 19, 1523 (2019).

6. С. Руан, Lancet Infect. дис. 20, 630–631 (2020).

7. ME Halloran, IM Longini, CJ Struchiner, Design and Analysis of Vaccine Studies (Statistics for Biology and Health, Springer, 2010).

8. KA Callow, HF Parry, M. Sergeant, DAJ Tyrrell, Epidemiol. Інфікувати. 105, 435–446 (1990).

9. AF Bradburne, ML Bynoe, DA Tyrrell, BMJ 3, 767–769 (1967). 10. В. Чжоу, В. Ван, Х. Ван, Р. Лу, В. Тан, BMC Infect. дис. 13, 433 (2013).

For more information:1950477648nn@gmail.com