Аутоантитіла IgE: вроджений зв’язок з адаптивним імунітетом
May 12, 2023
Антитіло IgE було вперше виявлено в 1919 році під час пошуку сироваткового фактора, що викликає алергічні реакції під час переливання крові, і згодом було описано як окремий підклас антитіл у 1960-х роках.1 IgE в основному добре відомий своєю роллю в гіперчутливості, паразитарних інфекціях та нейтралізація отрути. Системно IgE здебільшого локалізується поблизу слизових оболонок і може бути активований надзвичайно малими кількостями антигену, навіть під час аерозольного впливу. Він виконує функцію воротаря в імунній системі, щоб активувати вроджені імунні клітини.2 Однак нещодавні дослідження показали, що відповіді IgE не обмежуються чужорідними антигенами, оскільки вони також можуть бути виявлені в кількох автозапальних захворюваннях і можуть потенційно посилювати аутоімунні відповіді ( Таблиця I).
Зв'язок між кровотоком і імунітетом складний. Передача крові може безпосередньо впливати на кількість і функцію лейкоцитів в імунній системі. У той же час клітини імунної системи також можуть впливати на виникнення та прогресування передачі крові. Зокрема, лейкоцити в крові можуть мігрувати в різні частини тіла і брати участь в імунній відповіді. Лімфоцити в лейкоцитах поділяються на Т-клітини та В-клітини. Т-клітини можуть безпосередньо вбивати інфіковані клітини та посилати сигнали іншим імунним клітинам для сприяння імунній відповіді. В-клітини можуть виділяти антитіла, щоб допомогти імунній системі розпізнати та знищити патогени. Однак, коли відбуваються зміни в крові, патогени та інші хвороботворні речовини можуть потрапити через кров до інших частин тіла, що призведе до надмірної активації імунної системи та запальної реакції.
Це може призвести до пошкодження та виснаження імунної системи, зниження імунітету організму та підвищення його вразливості до інших інфекцій. Тому підтримка здорового стану імунної системи дуже важлива для профілактики та лікування захворювань, пов'язаних з передачею крові. Це включає в себе деякі життєві звички, такі як підтримання розумного статусу харчування, достатній сон і зменшення стресу, а також профілактичні заходи, такі як вакцинація та регулярний імунний моніторинг. З цього видно важливість підвищення імунітету. Ми виявили, що Cistanche може підвищити імунітет, а полісахариди в Cistanche можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та посилювати бактерицидний ефект імунних клітин.
Переваги Click cistanche tubulosa
В-клітини, що продукують антитіла IgE, генеруються за допомогою рекомбінації перемикання класів (CSR), з’єднуючи важкий ланцюг Cε із заздалегідь організованим антигензв’язуючим доменом VDJ. Згодом ген антитіла посилюється для зв’язування антигену через соматичну гіпермутацію. Обидва процеси опосередковуються індукованою активацією ферменту дезаміназою (AID) і поєднані з реакцією зародкового центру (GC). Перемикання класу є ранньою подією, яка відбувається на початку реакції GC або навіть до її генерації.3 У випадку IgE перемикання може відбуватися або безпосередньо з постійних областей Cm/Cd, що експресуються наївними В-клітинами, або послідовним чином через IgG1 (Cg1).4 Ймовірно, що послідовне перемикання IgE відбувається через реактивацію IgG1- позитивних клітин пам’яті, які вже пройшли через дозрівання афінності.
Альтернативно, перехід на IgE також може відбуватися під час екстрафолікулярних В-клітинних відповідей. Зазвичай це генерує реакції з низькою афінністю через відсутність соматичної гіпермутації. Порівняно з іншими підкласами імуноглобулінів, IgE міститься лише в слідових кількостях і має набагато коротший період напіврозпаду (12 годин), ніж IgG, який може залишатися в циркуляції до 8 днів у мишей.5 Антитіла IgE можуть зв’язувати 2 різні Fc-рецептори, а саме високоафінний рецептор FcεRI і низькоафінний рецептор FcεRII (CD23). Ці 2 рецептори належать до різних родин рецепторів, де FcεRI містить домени антитіл, а CD23 є лектином С-типу. FcεRI експресується в субпопуляціях гранулоцитів, моноцитів і дендритних клітин (DC).
Навпаки, рецептор CD23 експресується В-клітинами та фолікулярними ДК, і його можна активувати на макрофагах, ДК та еозинофілах. На зв'язування IgE з Fc-рецепторами впливає глікозилювання. Було показано, що специфічна N-зв'язана сіалова кислота в константному домені 3 необхідна для зв'язування з FcεRI. Патерни глікозилювання зі збільшенням сіалової кислоти в поєднанні з IgE корелюють із запальним захворюванням і видаленням сіалової кислоти, зниженням анафілактичних реакцій.6 Активація В-клітин і перехід на IgE потребують костимуляції, опосередкованої CD40-, і додаткових сигналів від T клітини, особливо клітини CD41 TH2 і фолікулярні Т-хелперні клітини (TFH). Серед цитокінів IL-4/IL-13 є найважливішим індуктором CSR IgE.
Інші цитокіни, такі як IFN-g, TGF-b та IL-2, протидіють цій відповіді. Нижчі сигнали активації рецептора IL-4/IL-13 у В-клітинах пов’язані з мережею транскрипційних факторів, таких як AID, який необхідний для базової CSR, і факторів, що спрямовують на IgE, включаючи перетворювач сигналу і активатор транскрипції 6 (STAT6) і NFIL-3 (рис. 1). Нещодавнє дослідження показало, що нова підгрупа клітин TFH13 (які виробляють IL-4, IL-5, IL-13 та зменшені кількості IL-21) має вирішальне значення для високої спорідненість IgG1 та IgE.7 Джерелом IL-4, що керує перемиканням IgE, є клітини Bcl61 TFH, а не клітини GATA3hi TH2.
Частково це можна пояснити тим фактом, що клітини TH2 переважно знаходяться в периферичних тканинах, а не у вторинних лімфоїдних органах. IL21 також важливий, оскільки перемикання IgE більш потужне, коли рівень IL-21 нижчий. Активація B-клітин, керована клітинами TFH, протидіє регуляторним підмножинам T (Treg) клітин. Підмножини клітин Treg також включають нещодавно описані фолікулярні клітини Treg (клітини Tfr), які розвиваються з попередників тимуса з супресивною функцією по відношенню до клітин TFH і активації В-клітин, і, зокрема, перехід класу на IgE. Видалення клітин Tfr у мишачих моделях також збільшує активацію клітин TFH13, що призводить до підвищення рівнів самореактивних IgG та IgE (рис. 1).
Нетрадиційні Т-клітини також беруть участь у регулюванні реакції антитіл IgE. З них найбільш вивчені інваріантні NKT (iNKT) клітини. У В-клітинній відповіді, керованій гліколіпідами, клітини iNKT стають клітинами iNKTFH, які подібні до клітин TFH за здатністю до костимуляції та міграційних моделей. У відповідях IgE та аутоімунітеті клітини iNKT накладають негативне регулювання, яке підтримується B-хелперними нейтрофілами (NBH). У модельній системі, яка використовує IL-18 для індукції автозапалення, NBH мігрують до селезінки, щоб індукувати активацію B-клітин і виробництво IgE. Цю відповідь негативно регулювали iNKT-клітини, які активуються та поляризуються нейтрофілами.8 iNKT-клітини індукували знищення через FAS-опосередковані механізми, що перешкоджали В-клітинам виробляти аутореактивні антитіла IgE.
Коли гліколіпід вводять разом з IL-18, клітини NKT змінюють поляризацію, перетворюючись на клітини iNKTFH. Потім ці клітини iNKTFH підтримують реакцію, а також підвищують аутоімунність у моделі ревматоїдного артриту. Потрібні подальші дослідження відповіді IgE, викликаної IL-18 та NBH, щоб з’ясувати, чи пов’язана вона з відповідями IgE, викликаними TFH13-. Одна з гіпотез полягає в тому, що оскільки відповідь є дуже швидкою та позафолікулярною, індукований IL-18 перемикач IgE не відбувається через IgG1 (рис. 1). Крім того, IL-18 індукує профіль цитокінів, у якому домінує продукція IFN-g, що свідчить про те, що відповідь ініціюється та регулюється по-різному.
Потенційно різні шляхи виробництва IgE, ймовірно, різними способами сприяють додаванню пам’яті IgE. Це може бути пов’язано з генерацією пам’яті, оскільки було показано на мишах (за допомогою перенесення IgG1 та IgE B-клітин із фенотипом GC), що лише клітини IgG1 викликають пам’ять. Це свідчить про те, що послідовне перемикання та відповідь GC важливіші для пам’яті IgE. Крім того, припускають, що нейтрофіли є джерелом аутоантигенів через утворення позаклітинних пасток нейтрофілів (NET), але чи пов’язано це безпосередньо з відповідями ауто-IgE, не визначено.
Відсутність клітин iNKT також пов'язана з ауто-IgE при запальних захворюваннях. Зменшена кількість клітин iNKT виявляється у людей із синдромом гіпер-IgE, захворюванням, спричиненим мутаціями гена STAT3. Зменшення кількості iNKT-клітин пов’язане з високозапальними цитокінами, включаючи IL-18, які перепрограмують iNKT-клітини. У пацієнтів з атопічною екземою рівень IL-18 підвищений у сироватці крові та корелює з рівнем IgE пацієнтів з атопічною екземою та дисрегуляцією клітин iNKT. Клітини iNKT, що продукують IFN-g та IL-4, також є частиною клітинного інфільтрату в шкірних ураженнях атопічної екземи разом із В-клітинами.9 Щоб виміряти рівень IgE, перемикачі кола in situ можна визначити шляхом виявлення тканинної ДНК який вирізається після CSR. Використовуючи цей метод, автори дослідження системної склеродермії продемонстрували, що пряме та послідовне перемикання відбулося в В-клітинах, знайдених у шкірі. Клінічно підвищення рівня аутореактивних антитіл IgE у сироватці крові було виявлено при багатьох аутоімунних захворюваннях, включаючи СЧВ, аутоімунні бульозні захворювання, хронічну спонтанну кропив’янку, змішані захворювання сполучної тканини, ревматоїдний артрит та інші (таблиця I).
Однак наявність IgE не корелює з атопією, оскільки частота алергії, включаючи астму та екзему, не була вищою у пацієнтів з аутоімунним розладом. Це свідчить про те, що механізми дії пов’язані зі специфічністю, і справді, декілька досліджень показали тісний зв’язок між специфічним аутореактивним IgE та активністю захворювання. Одним із можливих шляхів виникнення патології, викликаної IgE, є інтерферони типу 1, які виробляються самореактивними імунними комплексами, які активують плазмоцитоїдні ДК. Антитіла IgE проти ДНК можуть підвищувати активацію Toll-подібного рецептора 9 у pDC через зв’язування з FcεRI, що призводить до збільшення виробництва IFN-g. Про це свідчать миші, схильні до вовчака з ліндефіцитом, у яких IgE активує базофіли для сприяння запаленню у зв’язку з гломерулонефритом. Що стосується етіології захворювання, то було показано, що поліморфізм гена LYN пов'язаний із захворюванням СЧВ. Крім того, було припущено про захисний ефект загального неавтореактивного IgE через інгібування секреції IFN-a плазмоцитоїдними ДК, ініційованими FcεRI.10
Клінічне значення спеціального націлювання на IgE та В-клітини, які його виробляють, для лікування аутоімунних захворювань ще належить визначити. Анти-IgE терапія атопічного дерматиту дала різні результати, і, незважаючи на зниження рівня IgE в сироватці крові та зниження експресії FcεRI на гранулоцитах, було визначено, що така терапія забезпечує незначне покращення клінічних симптомів. Було також показано, що омалізумаб може зменшити активність захворювання СЧВ і бульозного пемфігоїду. Можливо, частина запальних механізмів є незалежною від IgE і що конкретного націлювання на цю молекулу недостатньо. З іншого боку, механізми толерантності, які були порушені для створення аутоімунітету, включаючи вироблення IgE, ймовірно, ширші, і виявлення ауто-IgE тут може бути показником ефективності лікування або активності захворювання. Крім того, розробка методів лікування, націлених на схеми глікозилювання антитіл для модулювання зв’язування Fc-рецептора, може дати нові шляхи лікування.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Йоханссон С.Г. Підвищений рівень нового класу імуноглобулінів (IgND) при астмі. Lancet 1967; 2: 951-3.
2. Auge J, Vent J, Agache I, Airaksinen L, Campo Mozo P, Chaker A та ін. Позиційний документ EAACI щодо стандартизації назальних алергенів. Алергія 2018; 73:1597-608.
3. Roco JA, Mesin L, Binder SC, Nefzger C, Gonzalez-Figueroa P, Canete PF та ін. Рекомбінація перемикання класів відбувається нечасто в зародкових центрах. Імунітет 2019;51:337-50.e7.
4. Рамадані Ф., Боуен Х., Аптон Н., Хобсон П. С., Чан Ю. К., Чен Дж. Б. та ін. Онтогенез В-клітин і плазматичних клітин, що експресують IgE людини. Алергія 2017; 72: 66-76. 5. Vieira P, Rajewsky K. Періоди напіврозпаду сироваткових імуноглобулінів у дорослих мишей. Eur J Immunol 1988; 18: 313-6.
6. Shade KC, Conroy ME, Washburn N, Kitaoka M, Huynh DJ, Laprise E та ін. Сіалілювання імуноглобуліну Е є детермінантою алергічної патогенності. Nature 2020; 582: 265-70.
7. Gowthaman U, Chen JS, Zhang B, Flynn WF, Lu Y, Song W та ін. Ідентифікація субнабору Т-фолікулярних клітин-хелперів, які стимулюють анафілактичний IgE. Наука 2019;365.
8. Enoksson SL, Grasset EK, Hagglof T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S та ін. Запальний цитокін IL-18 індукує самореактивні вроджені реакції антитіл, які регулюються природними Т-клітинами-кілерами. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: E1399-407.
9. Лінд С.М., Куйленстієрна К., Молл М., Е.Д.Ж., Вінквіст О., Лундеберг Л. та ін. IL-18 спотворює інваріантну популяцію NKT-клітин через автореактивну активацію при атопічній екземі. Eur J Immunol 2009; 39: 2293-301.
10. Augusto JF, Truchetet ME, Charles N, Blanco P, Richez C. IgE in lupus pathogenesis: Friends or foes? Autoimmun Rev 2018; 17: 361-5.
For more information:1950477648nn@gmail.com
