Цілісність сигналів IFN в імунітеті та імунотерапії колоректального раку
Mar 17, 2023
Більшість пацієнтів з колоректальним раком не реагують на блокаду імунних контрольних точок (ICB). Сигнальний шлях інтерферону-гамма (IFN) забезпечує спонтанний і індукований ICB протипухлинний імунітет. У цьому огляді ми підсумовуємо останні досягнення в епігенетичній, генетичній та функціональній цілісності сигнального шляху IFN у мікрооточенні колоректального раку та його імунологічне значення для терапевтичної ефективності та резистентності до ICB. Крім того, ми обговорюємо, як націлити передачу сигналів IFN для інформування про нові клінічні випробування для лікування пацієнтів з колоректальним раком.
У дослідженні підвищення імунітету ми виявили, що екстракт цистанки пустерної також може допомогти підвищити імунітет. Активні інгредієнти Cistanche deserticola можуть пригнічувати запальні реакції, зменшувати імуносупресію та аутоімунні реакції, і таким чином покращувати імунітет. Сприяючи розвитку імунних органів: Цистанхе також може сприяти розвитку імунних органів і посилювати імунну функцію організму. У той же час він має антиоксидантну дію: цистанхея багата різними антиоксидантними речовинами, які можуть поглинати вільні радикали, захищати клітини від окисного пошкодження і, таким чином, покращувати імунітет.
Ключові слова:
IFNGR; Інтерферон; MHC; пальмітоїлування; Т-клітина; EZH2; ARID1A; PD-1; PD-L1; апоптоз; фероптоз; Колоректальний рак; Імунітет.
ВСТУП
Раннє виявлення скринінгу покращило виживаність пацієнтів з колоректальним раком. Проте колоректальний рак залишається однією з найпоширеніших причин смертності, пов’язаної з раком, у США та в усьому світі [1]. Терапія імунної блокади контрольних точок (ICB) є новим терапевтичним підходом до колоректального раку. Ґрунтуючись на результатах одного багатоцентрового дослідження фази III [2], Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) схвалило препарат Кітруда (пембролізумаб, анти-PD-1 моноклональне антитіло) для лікування невеликої групи пацієнтів із колоректальним раком. . На підставі схвалення FDA Keytruda може використовуватися як препарат першої лінії для пацієнтів з неоперабельним або метастатичним колоректальним раком з високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H) або невідповідністю репарації (dMMR) без хіміотерапії. Це рішення дає надію пацієнтам із резистентним до хіміотерапії та пізньою стадією колоректального раку MSI-H або dMMR [3, 4]. На жаль, оскільки небагато пацієнтів мають ці конкретні зміни, переважна більшість пацієнтів з колоректальним раком не реагують на терапію ICB, що підкреслює критичну потребу розкрити клітинні та молекулярні детермінанти резистентності пухлини до імунної терапії.
Генетичні та епігенетичні зміни пухлини та імуносупресивні мережі в мікрооточенні пухлини сприяють резистентності пухлини до ICB [5]. Наприклад, передача сигналів -катеніну [6], епігенетична регуляція [7, 8] та інші біологічні шляхи [9–11] погіршують транспортування та функцію ефекторних Т-клітин пухлини. Мутації, пов’язані з втратою функцій, і геномні зміни в сигнальному шляху IFN і сигнальних шляхах презентації антигену призводять до імунного ухилення від раку та підтримують резистентність пухлини до ICB [12–15]. Примітно, що генетичні мутації в сигнальному шляху IFN і генах антиген-презентуючих механізмів зустрічаються рідко у більшості хворих на рак, включаючи пацієнтів з колоректальним раком.
Отже, важливо вивчити механізми стійкості до імунотерапії при різних типах раку людини, включаючи колоректальний рак. Передача сигналів IFN, включаючи IFN типу I (IFN та IFN ) та IFN типу II (IFN ), регулює імунну відповідь пухлини [16]. У цьому огляді ми зосереджуємося на сигнальному шляху IFN. Нещодавні дослідження почали аналізувати механічний зв’язок між цілісністю сигнального шляху IFN та стійкістю до ICB у мікрооточенні пухлини. Враховуючи важливість сигнального шляху IFN для імунітету та імунотерапії пухлин, у цьому огляді ми підсумовуємо наше поточне розуміння сигнального шляху IFN при колоректальному раку та обговорюємо потенційні нові терапевтичні підходи.
КЛІТИННІ ДЖЕРЕЛА IFNΓ В МІКРОСРЕДОВИЩІ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
У мікрооточенні колоректального раку первинними джерелами IFN є ефекторні Т-клітини, що інфільтрують пухлину, і природні клітини-кілери (NK). Інші незначні учасники включають Foxp3 плюс CD4 плюс регуляторні Т-клітини (Tregs), клітини Th17, клітини Th22, NKT-клітини, вроджені лімфоїдні клітини (ILC) і антигенпрезентуючі клітини (APC).
CD8 плюс Т-клітини
Пухлинно-інфільтровані CD8 плюс Т-клітини є одними з найбільш поширених продуцентів IFN і критично сприяють протипухлинному імунітету [17–19]. Таким чином, велика кількість пов’язаних з пухлиною імуномодулюючих стратегій спрямована на зміну функцій CD8 плюс Т-клітин. На додаток до добре відомих імуносупресивних мереж, включаючи CD4 плюс Foxp3 плюс Tregs, мієлоїдні супресорні клітини (MDSC) і імунні інгібіторні макрофаги [5], нещодавні дослідження продемонстрували нові механізми, що впливають на функцію CD8 плюс Т-клітин, включаючи зміну Експресія IFN в мікрооточенні раку товстої кишки. Наприклад, під час спорадичного кишкового пухлиногенезу мітофагія в кишкових епітеліальних клітинах товстої кишки викликає пермеабілізацію лізосомальної мембрани через накопичення заліза, згодом посилюючи експресію IFN у CD8 плюс Т-клітинах і збільшуючи представлення головного комплексу гістосумісності класу I (MHC-I) у дендритних клітинах (DCs). ) [20].
Однак механізми, пов’язані з раковими клітинами, часто пригнічують вироблення IFN шляхом пригнічення CD8 плюс Т-клітинного обміну пухлиною, виживання та функціонування. Наприклад, пухлинні клітини високо експресують транспортер метіоніну SLC43A2, який може конкурувати за метаболізм метіоніну в CD8 плюс Т-клітинах, що призводить до зниження активації STAT5 у CD8 плюс Т-клітинах і подальшого порушення виробництва CD8 плюс Т-клітинного ІФН у пухлиноносних. мишей і хворих на колоректальний рак [21]. Крім того, холестерин може зменшити продукцію IFN в CD8 плюс Т-клітинах при раку товстої кишки шляхом збільшення стресу ендоплазматичного ретикулуму (ER) [22]. Інгібування білка 1, що зв’язує X-box, датчика стресу ER, знижує рівень холестерину в CD8 плюс Т-клітинах і може відновити протипухлинну активність. Кишкова мікробіота також може впливати на продукцію CD8 і Т-клітинного ІФН. Деякі бактеріальні штами з фекалій здорових донорів можуть стимулювати IFN плюс CD8 плюс Т-клітини в кишечнику та підвищувати ефективність ICB у мишей, які мають рак товстої кишки [23]. Таким чином, кілька рівнів регуляторних механізмів можуть впливати на продукцію IFN CD8 плюс Т-клітинами в мікрооточенні раку товстої кишки.
Підмножини CD4 плюс Т-хелперів (Th).
Хоча клітини Th1 можуть бути важливим джерелом IFN, ці клітини можуть бути функціонально змінені в мікрооточенні пухлини [24]. Метаболізм і особливо аеробний гліколіз регулюють функцію CD4 плюс Т-клітин і продукцію IFN. CD4 плюс Т-клітини, культивовані з галактозою, моносахаридом, який може вступати в гліколіз, демонструють серйозні дефекти у виробленні IFN [25]. Дефіцит лактатдегідрогенази А, необхідного ферменту в гліколізі, призводить до зниження експресії IFN в CD4 плюс Т-клітинах в умовах Th1 [26]. Вироблення IFN клітинами Th1 також регулюється сигнальними факторами та імуносупресивними імунними клітинами в раковому мікрооточенні. Наприклад, TGF [27], фактор транскрипції p73 (пухлинний білок p73) [28], Tregs [29] і MDSCs [30] можуть інгібувати експресію IFN у клітинах Th1.
Окрім клітин Th1, інші субгрупи CD4 і Т-клітин, які інфільтрують рак товстої кишки людини, включаючи клітини Th17 [31, 32], клітини Th22 і Tregs, можуть експресувати IFN. Роль клітин Th17 у колоректальному раку є суперечливою, деякі дослідження припускають їх протуморогенну функцію, а інші демонструють посилений імунітет до пухлини [32]. Клітини Th22 сприяють розвитку стовбурових клітин колоректального раку та прогресуванню раку через IL-22–STAT3-залежний шлях у мікрооточенні колоректального раку [33].
Однак роль IFN, що виробляється клітинами Th17 і Th22, спеціально не вивчалася в цьому чи інших типах раку людини. Незважаючи на те, що Tregs пригнічують імунну відповідь раку кількома шляхами [34, 35], Tregs також експресують IFN, і IFN плюс Tregs залишаються імунологічно супресивними в мікрооточенні колоректального раку людини [36, 37]. Нейропілін-1 необхідний для стабільності та функціонування Tregs, що інфільтрують пухлину. Втрата нейропіліну-1 змінює фенотип Treg і полегшує елімінацію пухлини [38]. Крім того, видалення субодиниці ядерного фактора κB c-Rel збільшує експресію IFN у Tregs, тим самим затримуючи ріст пухлини [39]. Порушення сигналосомного комплексу CARMA1-BCL10-MALT1 у зрілих Tregs посилює вироблення IFN у мікрооточенні пухлини, що призводить до затримки росту пухлини [40].
Отже, різні субгрупи Т-клітин можуть експресувати IFN, тим самим змінюючи імунні відповіді в мікрооточенні колоректального раку.
NK-клітини
NK-клітини є ще одним основним джерелом IFN під час імунної відповіді [41]. NK-клітини швидко продукують IFN після активації та проявляють протипухлинні функції. Однак прогресування пухлини може призвести до виснаження NK-клітин, тим самим обмежуючи протипухлинний потенціал NK-клітин. Блокада рецептора контрольної точки TIGIT (домен інгібіторного мотиву на основі Т-клітинного імуноглобуліну та імунорецепторного тирозину) може повернути назад виснаження NK-клітин, що інфільтрують пухлину, і сприяти виробленню IFN у моделі миші з раком товстої кишки [42].
клітини NKT
Клітини NKT мають потенціал продукувати як прозапальні, так і протизапальні цитокіни [43]. Ця диференціальна продукція цитокінів залежить від середовища під час активації NKT-клітин. Стимуляція через рецептор IL-12 або NKR-P1 (прототип рецептора NK-клітин) переважно індукує продукцію IFN NKT-клітинами [44], що є життєво важливим для протипухлинної активності [45]. Подібним чином член сімейства факторів транскрипції спіраль-петля-спіраль e40 (Bhlhe40) сильно експресується в NKT-клітинах і функціонує як кофактор для транскрипційного фактора T-box Tbx21 (T-bet), посилюючи продукцію IFN у NKT-клітинах. Експериментальні дані свідчать про те, що NKT-клітини з дефіцитом Bhlhe40- порушують вироблення IFN і знижують протипухлинну дію [46].
ІЛЦ
На основі експресії головних факторів транскрипції та ефекторних цитокінів ILC класично поділяють на три основні групи: ILC1, ILC2 та ILC3. ILC1s залежать від T-bet для свого розвитку, можуть виробляти IFN і можуть функціонувати в імунному нагляді за пухлиною та очищенні [47]. На пізній стадії колоректального раку ILC1 знижується і продукує менше IFN [48]. Проте ILC є функціонально пластичними, і їхню здатність до продукції IFN можна регулювати [49]. Наприклад, фактор транскрипції GATA-зв'язуючий білок 3 (GATA3) в ILC2s зв'язується з регуляторним елементом ефекторних генів ILC, тим самим обмежуючи продукцію IFN [50]. ILC3 можуть виробляти високі рівні IFN і демонструвати певний ступінь пластичності, оскільки IL-12 може стимулювати перетворення цих клітин на IFN-продукують ILC1 [51].
БТР
IL-12 та IL-18 можуть стимулювати APC, включаючи DC та макрофаги, до вироблення IFN [52, 53]. Меланоми людини містять макрофаги, що продукують IFN, у мікрооточенні пухлини [54]. Біологічне значення IFN, отриманого з APC, не визначено в імунітеті проти раку товстої кишки.
Таким чином, IFN може експресуватися декількома підмножинами імунних клітин у мікрооточенні колоректального раку. Відносний внесок кожного типу клітин у загальний рівень IFN може залежати від кількості та якості кожної імунної підгрупи в пухлині та, ймовірно, підлягає численним рівням регуляції в мікрооточенні колоректального раку.
РЕГУЛЯЦІЯ СИГНАЛІЗАЦІЇ IFNΓ В МІКРОСРЕДОВИЩІ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
Сигнальний шлях IFN є добре контрольованою молекулярною мережею. IFN зв’язується з рецепторами IFN (IFNGR) і стимулює шлях передачі сигналу Янус-кінази (JAK) і активатора транскрипції (STAT), який, у свою чергу, активує програму транскрипції гена, стимульованого IFN (ISG), і регулює імунну відповідь. Супресор сімейства білків сигналу цитокінів (SOCS) (насамперед SOCS1 і SOCS3) є добре відомим негативним регулятором сигнального шляху IFN [55]. Отже, ми зосередилися на регуляції сигнального шляху IFN на епігенетичному, транскрипційному, посттранскрипційному та посттрансляційному рівнях у контексті імунітету проти раку (рис. 1).
Епігенетична регуляція
Епігенетичні модифікації гістонів полікомбним репресивним комплексом 2 (PRC2) і комплексами SWItch/Sucrose Non-Fermentable (SWI/SNF) беруть участь у регуляції сигнального шляху IFN при колоректальному раку. Ця регуляція відбувається частково через контроль хемокінів типу Th1-, таких як хемокін (мотив CXC) ліганд 9 (CXCL9) і CXCL10, які регулюють залучення ефекторних Т-клітин до мікрооточення колоректального раку. Enhancer of zest gomolog 2 (EZH2), компонент PRC2, опосередковує триметилювання гістону H3 лізину 27 і пригнічує пухлинне виробництво CXCL9 і CXCL10 [7, 56]. Навпаки, ARID1A (BAF250A), основний член комплексу SWI/SNF, підтримує експресію CXCL9 і CXCL10 у клітинах колоректального раку людини, що призводить до посиленого залучення імунних клітин, що продукують IFN [57].
Повідомлялося, що генетичний дефіцит ARID1A призводить до зниження доступності хроматину в локусах хемокінів Th1-типу в пухлинних клітинах, включаючи клітини раку товстої кишки, і ARID1A взаємодіє з EZH2 через його карбоксильний термінал, таким чином стримуючи гальмування вплив EZH2 на експресію гена, опосередковану сигналом IFN [57]. Крім того, EZH2 може регулювати передачу сигналів IFN шляхом придушення ендогенних ретровірусів (ERV). Підклас ERV, що називається стимульованими 3 простими антисмисловими ретровірусними кодуючими послідовностями (SPARCS), піддається ампліфікації сигналу позитивного зворотного зв’язку через антисмислову локалізацію в 3'-нетрансльованій області (3'-UTR) ISG. EZH2 може заглушити вплив SPARCS на клітини дрібноклітинного раку легенів людини H69AR [58].
Крім того, як додатковий спосіб епігенетичної модифікації, гістонова деацетилаза (HDAC) і гістонова ацетилтрансфераза динамічно регулюють ацетилювання STAT1, яке протидіє індукованому IFN фосфорилюванню STAT1, ядерній транслокації, зв’язуванню ДНК та експресії цільового гена. Фосфоацетильний перемикач регулює передачу сигналів STAT1 через CREB-зв’язуючий білок, HDAC3 і білкову тирозинфосфатазу Т-клітин (TCP45). Інгібітори HDAC блокують індуковане IFN фосфорилювання STAT1 критичного залишку тирозину на С-кінці STAT1 у гемопоетичних клітинах [59–61]. Залишається визначити, чи відбуваються ці типи епігенетичної регуляції в клітинах раку товстої кишки.
Метилювання ДНК за допомогою ДНК-метилтрансфераз (DNMTs) і деметилювання сімейства транслокацій білка 2 (TET2) з десяти-одинадцяти також може регулювати сигнальний шлях IFN в пухлинних клітинах. DNMT1 пригнічує пухлинну продукцію CXCL9 і CXCL10 і згодом зменшує міграцію Т-клітин пухлини [7]. Крім того, стимуляція IFN призводить до фосфорилювання та ядерної транслокації STAT1, що призводить до асоціацій STAT1–TET2. Багато генів, що реагують на IFN, включаючи PD-L1, CXCL9, CXCL10 і CXCL11, припиняються через метилювання ДНК. Деметилювання ДНК, опосередковане TET2-, підвищує рівні 5hmC на промоторах цих чутливих до IFN генів, тим самим сприяючи протипухлинному імунітету [62]. Таким чином, епігенетична регуляція сигнального шляху IFN може впливати на пухлинний імунітет та імунотерапію (рис. 2).
Регуляція транскрипції
Повторювані елементи (РЕ) підтримують геномну стабільність і стимулюють різноманітність геному людини. Протеїн F-Box 44 (FBXO44) був ідентифікований як важливий репресор REs у групі ракових клітин, включаючи клітинні лінії раку товстої кишки. FBXO44 залучає SUV39H1 до RE, що є важливим для H3K9me3-опосередкованого глушіння транскрипції RE в ракових клітинах. Інгібування FBXO44 реактивує RE, що призводить до активації сигналу IFN в ракових клітинах, як показано підвищеною експресією IFNGR1, IFNGR2 та інших ISG і зниженням експресії нерецептора протеїну тирозинфосфатази типу 2 (PTPN2), інгібітора сигналу IFN [9] . Таким чином, інгібування FBXO44/SUV39H1 може посилити імуногенність ракових клітин і подолати резистентність до ICB за допомогою регуляції транскрипції передачі сигналів IFN [63].
Крім того, фосфатидилінозитол 3-кіназа (PI3K) може опосередковувати транскрипційну регуляцію сигнального шляху IFN у пухлинах. Існує реципрокна регуляція між сигнальним шляхом IFN і PI3K. У той час як передача сигналів IFN активує PI3K, PI3K одночасно транскрипційно та трансляційно індукує експресію IFN-чутливого гена в ембріональних фібробластах миші [64]. Крім того, довгі некодуючі РНК (lncRNA) можуть брати участь у регуляції експресії цільового гена IFN. Наприклад, lncRNA LIMIT може цис-активувати кластер генів гуанілатзв’язуючого білка, порушуючи зв’язок між білком теплового шоку 90 і фактором теплового шоку -1 (HSF1). Це порушення призводить до активації HSF1 і посилення транскрипційної регуляції MHC-I у кількох типах ракових клітин, включаючи клітини раку товстої кишки [65]. Таким чином, сигнальний шлях IFN можна модулювати на транскрипційному рівні за допомогою кількох різних механізмів.
Посттранскрипційна регуляція
Повідомлялося, що кілька посттранскрипційних механізмів модулюють продукцію IFN в Т-клітинах, включаючи Т-клітини, інфільтровані пухлиною. Костимуляція CD28 [66] і активація протеїнкінази С [67] сприяють стабілізації мРНК IFN і продукції білка IFN в Т-клітинах. Подібним чином відсутність багатих на аденілат-уридилат елементів (ARE) у 3'-UTR підтримує стабільність мРНК IFN і посилює експресію білка IFN в Т-клітинах, що інфільтрують пухлину [66]; порушення аеробного гліколізу, яке часто відбувається в мікрооточенні пухлини, призводить до посиленого зв’язування GAPDH з IFN ARE, тим самим знижуючи експресію IFN [25]. Редагування аденозину в інозин у дволанцюговій РНК є дуже поширеною посттранскрипційною модифікацією, і ця модифікація каталізується аденозиндезаміназою, що діє на ферменти РНК (ADAR). Відсутність редагування ADAR1 призводить до посилення експресії гена, що реагує на IFN [68], а також посилює відчуття ліганду дволанцюгової РНК і передачу сигналів IFN у пухлинах [68]. Відповідно до цього, дефіцит ADAR1 пухлини сенсибілізує рак товстої кишки мишей CT26 і MC38 до ICB на моделях мишей [11].
Посттрансляційна модифікація
Посттрансляційні модифікації медіаторів сигналізації IFN, таких як IFNGR і JAK/STAT1, через пальмітоїлування, фосфорилювання та SUMOylation є критичними регуляторами сигналізації IFN. IFNGR, включаючи IFNGR1 та IFNGR2, є важливими елементами сигнального шляху IFN. IFNGR1 у клітинах колоректального раку може бути пальмітоїльованим, що забезпечує його взаємодію з AP3D1, адаптером сортування лізосом, і полегшує сортування та деградацію лізосом IFNGR1. Таким чином, пальмітоїлювання IFNGR1 сприяє деградації IFNGR1 і нестабільності в клітинах колоректального раку [69]. IFNGR1 також піддається швидкому поліубіквітуванню K48, яке модулюється глікогенсинтазою кіназою 3 бета (GSK3), в епітеліальних клітинах і моноцитарних клітинних лініях. Інгібування GSK3 може дестабілізувати IFNGR1 [70]. Фосфорилювання IFNGR2 за тирозином 289, опосередковане тирозинкіназою Bruton, сприяє транслокації мембрани IFNGR2 у клітинах HEK293T [71]. Ця транслокація необхідна для IFNGR2 для утворення функціонального гетеродимера з IFNGR1 для сприйняття позаклітинного IFN. Однак залишається визначити, чи відбувається ця регуляція IFNGR2 у клітинах колоректального раку.
JAK1 і STAT1 опосередковують трансдукцію сигналу IFNGR. PTPN2 дефосфорилює JAK1 і STAT1 і негативно регулює передачу сигналів IFN. Втрата PTPN2 призводить до збільшення презентації пухлинного антигену та транспортування Т-клітин через посилення експресії IFN-реагуючих генів, включаючи MHC-I, Cxcl9, Cxcl10, Cxcl11 та Ccl5 [9]. JAK1 та IFNGR1 також можуть бути модифіковані протеїном каркаса Ajuba LIM (AJUBA). AJUBA специфічно зв’язує домен FERM (F для білка 4.1, E для езрину, R для радиксину та M для моезину) JAK1 і блокує взаємодію між JAK1 та IFNGR1. Отже, AJUBA пригнічує ІФН-стимульоване фосфорилювання та транслокацію STAT1, сприяючи зростанню колоректального раку [72].
Надмірна експресія малого убіквітиноподібного модифікатора (SUMO) призводить до STAT1 SUMOylation, тим самим зменшуючи індуковане IFN фосфорилювання STAT1. Транскрипційна відповідь IFN чутлива до SUMO, а гінкголідова кислота опосередковує інгібування SUMOylation, що призводить до високого IFN-індукованого фосфорилювання STAT1 у клітинах HeLa [73]. Таким чином, сигнальний шлях IFN піддається широкому спектру регуляторних посттрансляційних модифікацій і може бути мішенню для модуляції протипухлинного імунітету.
ГЕНЕТИЧНІ МУТАЦІЇ ТА ВТРАТА СИГНАЛЬНИХ ГЕНІВ IFNΓ
Повідомлялося про мутації в компонентах сигнального шляху IFN у багатьох типах раку людини, включаючи колоректальний рак (табл. 1). Примітно, що втрата експресії IFNGR була виявлена при колоректальному раку [69].
JAK мутації
Пухлини з високим мутаційним тягарем частіше реагують на терапію ICB. Однак деякі пацієнти не реагують, незважаючи на високе мутаційне навантаження. Інактивуючі мутації JAK1/JAK2 виявляються в деяких типах пухлин (зокрема, меланоми), що робить ці мутації кандидатами на спостережувану стійкість до ICB. Секвенування цілого екзома виявило гомозиготні мутації втрати функції з безглуздою мутацією Q503* у гені, що кодує JAK1, мутацією сайту сплайсингу F547 у гені, що кодує JAK2, і делецією зсуву рамки 4-bp S14 в екзоні 1 бета-2-мікроглобулінового компонента MHC-класу I у пацієнтів з метастатичною меланомою, які резистентні до терапії ICB [12]. Клітини з мутаціями JAK1- не можуть активізувати ISG, такі як JAK2, STAT1, STAT3, IRF1, PD-L1 і PD-L2, після стимуляції IFN. JAK2-мутовані клітини демонструють повну втрату IFN-індукованих генів JAK-STAT, таких як IRF1 і PD-L1 [74]. Усічені мутації, гомозиготні делеції та низькі рівні білка IFNGR1, IFNGR2, JAK1, JAK2, STAT1 та IRF1 у пацієнтів з меланомою призводять до меншої тривалості життя, ніж у пацієнтів із сигнальними генами IFN дикого типу [75]. Крім того, пацієнти з мутаціями JAK1/2, що призводять до втрати функції, не відповідають на терапію ICB [14].
Таким чином, мутації JAK1 і JAK2 можуть сприяти резистентності до ICB у пацієнтів з цими генетичними мутаціями [12]. Однак генетичні мутації в сигнальних генах IFN зустрічаються рідко у пацієнтів з колоректальним раком, вони зустрічаються менш ніж у 10 відсотків пацієнтів з колоректальною аденокарциномою [14]. Зміни, пов’язані з втратою функції, включаючи зміщення кадрів JAK1, виявляються менш ніж у 3 відсотках зразків аденокарциноми товстої кишки з низькою мікросателітною нестабільністю (MSI-L) [76], що становить 85 відсотків пацієнтів з колоректальним раком [77]. Враховуючи, що переважна більшість пацієнтів з колоректальним раком не мають мутацій у сигнальних генах IFN, малоймовірно, що це є основним внеском у резистентність до ICB у пацієнтів з колоректальним раком.
Мутації комплексу MHC-I
Комплекс MHC-I складається з гена HLA, що кодує важкі ланцюги, і гена B2M, що кодує легкий ланцюг. Мутації B2M виявлені у 3,4% пацієнтів з колоректальним раком [78]. Аберації B2M сприяють резистентності ICB у пацієнтів з колоректальним раком [13].
Втрата експресії оптиневрину та IFNGR1
З огляду на те, що пацієнти з колоректальним раком демонструють нечасті мутації сигнальних генів IFN- та MHC і загалом резистентні до ICB, нещодавнє дослідження вивчало альтернативні механізми, які можуть обмежувати передачу сигналів IFN при колоректальному раку [69]. Цей звіт демонструє, що оптиневрин є спільним вузлом між сигнальними шляхами генів IFN і MHC, і втрата оптиневрину відбувається на ранній стадії колоректального раку людини. Цікаво, що дефіцит оптиневрину прискорює деградацію IFNGR1 і скасовує експресію MHC-I. Цей дефіцит порушує імунітет, опосередкований Т-клітинами, і знижує ефективність імунотерапії в моделях мишачого раку та онкологічних пацієнтів. Таким чином, втрата оптиневрину порушує цілісність сигнальних шляхів IFN- та MHC-I через деградацію IFNGR1, тим самим спричиняючи ухилення від імунітету та внутрішню резистентність до імунотерапії колоректального раку [69] (рис. 3). Таким чином, хоча очевидно, що мутації JAK1, JAK2 і B2M можуть сприяти імунній резистентності при багатьох типах раку, втрата експресії сигнального гена IFN може бути переважним джерелом стійкості до ICB при колоректальному раку.
ПОДВІЙНИЙ ЕФЕКТ IFNΓ
Передача сигналів гена IFN сприяє спонтанному та індукованому терапією протипухлинному імунітету. Однак накопичення доказів свідчить про подвійні ефекти, коли передача сигналів IFN сприяє розвитку раку та ухилення від імунітету (рис. 4).
Роль ІФН у протипухлинній дії
Передача сигналу IFN відіграє вирішальну роль у протипухлинному імунітеті. IFN стимулює експресію MHC-I та MHC-II у пухлинних клітинах і APC, посилює продукцію IL-12 APC, полегшує поляризацію Th1 і сприяє транспортуванню пухлин Т-клітин і NK-клітин через Th1- тип продукції хемокіну в мікрооточенні пухлини. Крім того, IFN може надавати прямий протипухлинний ефект на клітинну проліферацію [79] та індукувати апоптоз ракових клітин [80] і некроптоз [81]. Крім того, IFN знижує експресію SLC3A2 і SLC7A11, двох субодиниць глутамат-цистинової антипортової системи xc−, погіршує поглинання цистину пухлинними клітинами, а згодом сприяє перекисному окисленню ліпідів пухлинних клітин і фероптозу [82, 83] (рис. 5). ). Примітно, що IFN є одним із гравців, який індукує загибель пухлинних клітин, включаючи апоптоз, некроптоз і фероптоз. Природа IFN-регульованої смерті пухлинних клітин може залежати від конкретних механізмів, що лежать в основі, партнерів IFN і типу пухлинних клітин у мікрооточенні пухлини [83].
Враховуючи, що IFN часто вивільняється активованими CD8 плюс Т-клітинами, нещодавні дослідження вивчили, наскільки далеко IFN може досягати в мікрооточенні пухлини. Ці дослідження показали, що чутливість IFN може відбуватися на великих відстанях від антигенпозитивних (Ag) плюс зон до Ag− зон, що вказує на спостережний ефект IFN [84, 85]. Ці звіти свідчать про те, що просторово-часова регуляція передачі сигналів IFN важлива для протипухлинної імунної відповіді, включаючи асоційовані з пухлиною антигенспецифічні ефекти та ефекти спостерігачів, і регулює загибель пухлинних клітин (апоптоз, некроз і фероптоз).
Роль IFN в ухиленні імунітету від раку
Окрім протипухлинної дії, IFN може сприяти ухиленню імунітету пухлини. Наприклад, IFN індукує експресію імунних інгібуючих молекул, включаючи B7-H1 (PD-L1), індолеамін 2, 3- діоксигеназу (IDO) і аргіназу, у мікрооточенні пухлини. PD-L1 експресується в пухлинних клітинах та імунних клітинах, зокрема в APC у лімфатичних вузлах, що дренують пухлину, і в мікрооточенні пухлини [86–89]. IFN сильно стимулює експресію PD-L1 у мікрооточенні пухлини, тим самим перешкоджаючи протипухлинному імунітету та терапії ICB [86, 90]. IDO є ферментом кінуренінового шляху, який каталізує перший і обмежує швидкість етап катаболізму триптофану з утворенням Nформіл-кінуреніну. IDO експресується в пухлинних клітинах, фібробластах та імунних клітинах, що проникають у мікрооточення пухлини. IDO сприяє створенню імунотолерантного мікрооточення пухлини та корелює з поганим прогнозом при широкому спектрі типів раку, включаючи колоректальний рак. IFN є потужним індуктором експресії IDO, який служить патогенним рушієм прогресування колоректального раку. Метаболіти кінуреніну активують передачу сигналів PI3K-Akt в неопластичному епітелії, сприяючи клітинній проліферації та стійкості до апоптозу. Нокаут IDO, специфічний для кишкового епітелію, призводить до зниження пухлиноутворення товстої кишки в мишачій моделі раку товстої кишки [91]. Однак інгібування IDO1 як протипухлинного підходу залишається невизначеним.
Рандомізоване подвійне сліпе клінічне дослідження III фази з використанням селективного інгібітора IDO1 епакадостату в комбінації з пембролізумабом не покращило виживаність без прогресування або загальну виживаність порівняно з монотерапією пембролізумабом у пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою [92]. Роль IFN у виробництві IDO1 у цьому дослідженні ще належить визначити. Аргіназа - це фермент, який гідролізує аргінін до орнітину та сечовини. ІФН індукує експресію аргінази в багатьох різних типах клітин [93, 94]. Аргіназа сприяє імуносупресивній активності макрофагів, DC та MDSC у мікрооточенні пухлини шляхом метаболізму поживних речовин, які є ключовими для активації CD8 плюс Т-клітин [94–96].
Таким чином, динамічний і кінетичний вплив IFN на імуногенність і ухилення від імунітету може визначити долю прогресування пухлини. Згідно з цією ідеєю, вплив постійної сигналізації IFN дозволяє пухлинам набути імунної резистентності та посилює експресію імунних інгібуючих молекул [97]. Отже, імуногенна дія IFN може неминуче супроводжуватися підвищеним механізмом імунного ухилення (PDL1, IDO1 та Arg1) у мікрооточенні пухлини, і конкретна терапевтична комбінація може подолати цей небажаний ефект. На основі цього висновку досліджуються різноманітні комбіновані підходи до ICB (табл. 2) [98]. Блокування арилового вуглеводневого рецепторного шляху в пухлинах, що експресують IDO, дозволить подолати обмеження окремих агентів, націлених на IDO, і підвищити ефективність комбінованої терапії з ICB [99]. Селективний інгібітор ARG1/2 (OATD-02) продемонстрував протипухлинну активність на доклінічних моделях пухлин окремо або в комбінації з анти-PD-1 [100]. Таким чином, у пацієнтів з колоректальним раком слід досліджувати націлювання на внутрішні механізми імуносупресії, спричинені IFN.
СИГНАЛЬНИЙ ШЛЯХ IFNΓ ТА ІМУНОТЕРАПІЯ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКУ
ICB при колоректальному раку
FDA схвалило два антитіла, які блокують передачу сигналів PD-L1/PD-1, пембролізумаб і ниволумаб, для лікування пацієнтів із метастатичним колоректальним раком MSI-H або dMMR. Оскільки ~15 відсотків пацієнтів з колоректальним раком демонструють MSI-H або dMMR [101–103], переважна більшість пацієнтів з колоректальним раком не отримує користі від ICB. Кілька поточних клінічних випробувань оцінюють ефективність ICB у поєднанні з хіміотерапією, променевою терапією та таргетною терапією у пацієнтів з колоректальним раком (табл. 2). Комбінації кількох імунних терапій, таких як блокатори CTLA-4 та PD-1, призвели до покращення виживаності без прогресування та загальної виживаності у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком dMMR-MSI-H [104, 105]. Оскільки хіміотерапія має плейотропний імуномодулюючий ефект [106, 107], імуногенна хіміотерапія може підвищити чутливість пухлин до ICB [108]. FOLFOX є основною схемою хіміотерапії для лікування колоректального раку і включає фолієву (FOL), фторурацил (F) і оксаліплатин (OX). Комбінація FOLFOX і анти-PD-1 покращує контроль пухлини у мишей із колоректальним раком [109].
Однак ефективність цієї комбінації у пацієнтів ще не встановлена [110, 111]. При метастатичному раку променева терапія є потужним допоміжним засобом для імунотерапії, інколи посилюючи клінічну ефективність і покращуючи виживаність пацієнтів [112]. Комбінація променевої терапії та ІКБ добре переноситься пацієнтами [113]. Однак ефективність цієї комбінації обмежена у пацієнтів із колоректальним раком MSS [114]. Цільова терапія може перешкоджати росту пухлини та викликати імунну атаку. Сигнальний шлях рецептора васкулярного ендотеліального фактора росту (VEGFR) може опосередковувати інгібування Т-клітин і посилювати рекрутування пухлиною Tregs і MDSC [115]. Комбінація інгібіторів VEGF/VEGFR і ICB може мати клінічні переваги для пацієнтів з колоректальним раком. Схоже, що ця комбінація має керований профіль безпеки. Проте об’єктивна частота відповіді пухлини залишається обмеженою у пацієнтів із колоректальним раком MSS [116, 117].
Додаткові клінічні випробування вивчають інші комбінації. Вакцини проти раку можуть викликати цитотоксичну протипухлинну імунну відповідь на численні пухлиноспецифічні антигени, включаючи неоантигени [118]. Поточні клінічні випробування перевіряють комбінацію протиракових вакцин і ICB у пацієнтів з колоректальним раком (табл. 2). Взаємодія між комменсальними бактеріями та імунними клітинами може впливати на системний і місцевий імунітет у кишечнику [119]. Комбінація моноклонального антимікробного препарату EDP1503 з ICB може посилити протипухлинну відповідь у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. Ця комбінація наразі перебуває у фазі I/II досліджень (табл. 2).
Враховуючи, що більшість цих клінічних випробувань знаходяться на фазі I/II, терапевтична ефективність ще належить визначити. Як націлити пацієнтів на колоректальний рак за допомогою MSI-L, MSS або професійної корекції невідповідності залишається серйозною науковою та клінічною проблемою.
Націлювання на сигнальний шлях IFN у терапії колоректального раку
Втрата експресії сигнального гена IFN спостерігалася у пацієнтів з колоректальним раком. Стратегії, які посилюють передачу сигналів IFN, є раціональним і новим підходом до лікування пацієнтів з колоректальним раком (рис. 6).
Оскільки епігенетичне глушіння зменшує кількість хемокінів типу Th1-, щоб обмежити передачу ефекторних Т-клітин до пухлини, ICB у поєднанні з інгібіторами EZH2 і DNMT1 уповільнює прогресування раку в моделях раку яєчників ID8 [7] і CT26 [120]. Клінічні випробування з комбінацією інгібіторів DNMT та ICB знаходяться на ранніх стадіях [121]. Одне дослідження II фази показало, що пембролізумаб (анти-PD-1 антитіло) плюс азацитидин (інгібітор DNMT) були можливими з прийнятним профілем безпеки. Однак ця комбінація дала мінімальний протипухлинний ефект для MSS метастатичного колоректального раку [121]. Залишається визначити, чи впливає азацитидин на сигнальний шлях IFN у цих пацієнтів і чи можна клінічно оцінити інші інгібітори DNMT.
Втрата TET2 зменшує передачу сигналів IFN і порушує експресію хемокінів Th1-типу в клітинах раку товстої кишки миші MC38. Вітамін С/ласкорбінова кислота може стимулювати активність ТЕТ, тим самим посилюючи експресію хемокінів типу Th1- і Т-клітинну інфільтрацію пухлини, що призводить до посилення протипухлинного імунітету та ефективності ICB у мишей з трансплантованими клітинами B16-OVA [62]. ]. Таким чином, вітамін С потенційно можна використовувати разом з ICB для підвищення ефективності.
З огляду на те, що пальмітоїлювання IFNGR1 є важливим для його взаємодії з AP3D1 і подальшого лізосомального сортування та деградації IFNGR1 при раку товстої кишки, супресія пальмітоїлювання IFNGR1 може відновити цілісність передачі сигналу IFNR1 раку та підвищити чутливість клітин колоректального раку до імунотерапії [69]. Націлювання на стабільність IFNGR1, включаючи пальмітоїлування, може бути багатообіцяючим підходом до подолання внутрішньої резистентності ICB у пацієнтів з колоректальним раком.
ВИСНОВОК
ICB схвалено для лікування пацієнтів з колоректальним раком із метастатичним захворюванням dMMR-MSI-H. Однак не всі пацієнти з dMMR-MSI-H і практично жоден без цих змін не реагують на ICB. Щоб покращити результати лікування пацієнтів із колоректальним раком, у різних клінічних випробуваннях вивчають комбіновану терапію за допомогою ICB. Більшість із цих ранніх клінічних випробувань показують прийнятні профілі безпеки. Враховуючи важливість сигнального шляху IFN в імунітеті до колоректального раку та те, що дисфункціональна передача сигналів IFN у пухлинних клітинах є механізмом стійкості до імунотерапії, критично важливо вивчити кінетичні зміни в сигнальному шляху IFN під час ICB у пацієнтів з колоректальним раком. Нові клінічні застосування випливають із наукових проривів через фундаментальні дослідження та відкриття, і глибше розуміння цілісності сигнального шляху IFN у мікрооточеннях колоректального раку є критично важливим. Нове розуміння генетичної, епігенетичної та метаболічної регуляції передачі сигналів IFN прокладе шлях для нових клінічних випробувань і нових імунних методів лікування пацієнтів з колоректальним раком.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Сігель Р.Л., Міллер К.Д., Годінг Зауер А., Федева С.А., Баттерлі Л.Ф., Андерсон Дж.К. та ін. Статистика колоректального раку, 2020. CA Cancer J Clin. 2020; 70: 145–64.
2. Андре Т., Шиу К.К., Кім Т.В., Дженсен Б.В., Дженсен Л.Х., Пунт С та ін. Пембролізумаб при мікросателітній нестабільності – високопоширеному колоректальному раку. N Engl J Med. 2020;383:2207-18.
3. Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD та ін. Блокада PD-1 у пухлинах з дефіцитом репарації невідповідності. N Engl J Med. 2015;372:2509-20
4. Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK та ін. Дефіцит репарації невідповідності передбачає відповідь солідних пухлин на блокаду PD-1. Наука. 2017;357:409-13.
5. Пітт Дж.М., Ветізу М., Дайлер Р., Роберті М.П., Ямазакі Т., Руті Б. та ін. Механізми резистентності до блокади імунної контрольної точки при раку: внутрішні та зовнішні фактори пухлини. Імунітет. 2016;44:1255-69.
6. Шпрангер С, Бао Р, Гаєвський Т.Ф. Передача сигналів катеніну, властива меланомі, запобігає протипухлинному імунітету. природа 2015;523:231-5.
7. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W та ін. Епігенетичне глушіння хемокінів типу TH 1- формує імунітет до пухлини та імунотерапію. природа 2015;527:249–53.
8. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR та ін. Абляція LSD1 стимулює протипухлинний імунітет і забезпечує блокування контрольних точок. Стільниковий. 2018;174:549–63.
9. Мангусо Р.Т., Поуп Х.В., Циммер М.Д., Браун Ф.Д., Єйтс К.Б., Міллер Б.К. та ін. Скринінг in vivo CRISPR визначає Ptpn2 як мішень для імунотерапії раку. природа 2017;547:413–8.
10. Пател С. Дж., Санджана Н. Е., Кіштон Р. Дж., Ейзаде А., Воднала С. К., Кем М. та ін. Ідентифікація основних генів для імунотерапії раку. природа 2017; 548: 537-42.
11. Ісідзука Дж.Дж., Мангусо Р.Т., Черуійот К.К., Бі К., Панда А., Ірачета-Вельве А. та ін. Втрата ADAR1 в пухлинах долає стійкість до блокади імунної контрольної точки. природа 2019;565:43–8.
12. Зарецький Дж.М., Гарсіа-Діас А., Шин Д.С., Ескуін-Ордінас Х., Хьюго В., Ху-Ліскован С. та ін. Мутації, пов’язані з набутою стійкістю до блокади PD-1 при меланомі. N Engl J Med. 2016;375:819–29.
13. Sade-Feldman M, Jiao YJ, Chen JH, Rooney MS, Barzily-Rokni M, Eliane JP та ін. Стійкість до терапії блокадою контрольних точок через інактивацію презентації антигену. Нац комун. 2017; 8: 1–11.
14. Шин Д.С., Зарецький Дж.М., Ескуін-Ордінас Х., Гарсіа-Діас А., Ху-Ліскован С., Калбасі А. та ін. Первинна стійкість до блокади PD-1, опосередкована мутаціями JAK1/2. Рак Discov. 2017; 7: 188-201.
15. Gao J, Shi LZ, Zhao H, Chen J, Xiong L, He Q та ін. Втрата генів IFN-шляху в пухлинних клітинах як механізм стійкості до анти-CTLA-4 терапії. Стільниковий. 2016;167:397-404.
16. Данн Г.П., Кобел К.М., Шрайбер Р.Д. Інтерферони, імунітет та імунодедитування раку. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 836–48.
17. Komita H, Homma S, Saotome H, Zeniya M, Ohno T, Toda G. Гамма-інтерферон, що виробляється інтерлейкіном-12-активованою пухлиною, що інфільтрує CD8 плюс Т-клітини, безпосередньо індукує апоптоз гепатоцелюлярної карциноми миші. J Гепатол. 2006;45:662–72.
18. Farhood B, Najafi M, Mortezaee K. CD8 плюс цитотоксичні Т-лімфоцити в імунотерапії раку: огляд. J Cell Physiol. 2019; 234: 8509-21.
19. de Araújo-Souza PS, Hanschke S, Nardy A, Sécca C, Oliveira-Vieira B, Silva KL, et al. Диференціальне виробництво інтерферону наивними та подібними до пам’яті CD8 Т-клітинами. J Leukoc Biol. 2020; 108: 1329–37.
20. Ziegler PK, Bollrath J, Pallangyo CK, Matsutani T, Canli Ö, De Oliveira T, et al. Мітофагія в кишкових епітеліальних клітинах запускає адаптивний імунітет під час пухлиногенезу. Стільниковий. 2018;174:88-101.
21. Bian Y, Li W, Kremer DM, Sajjakulnukit P, Li S, Crespo J та ін. Рак SLC43A2 змінює метаболізм метіоніну в Т-клітинах і метилювання гістонів. природа 2020;585:277-82.
22. Ma X, Bi E, Lu Y, Su P, Huang C, Liu L та ін. Холестерин індукує виснаження CD8 плюс Т-клітин у мікрооточенні пухлини. клітинний метаб. 2019;30:143–56.
23. Тануе Т., Моріта С., Пліхта Д.Р., Скеллі А.Н., Суда В., Сугіура Ю. та ін. Визначений комменсальний консорціум викликає CD8 Т-клітини та протираковий імунітет. природа 2019;565:600-5.
24. Шенборн JR, Wilson CB. Регуляція інтерферону - під час вроджених і адаптивних імунних реакцій. Adv Immunol. 2007;96:41-101.
25. Chang CH, Curtis JD, Maggi LB Jr, Faubert B, Villarino AV, O'Sullivan D, et al. Посттранскрипційний контроль ефекторної функції Т-клітин шляхом аеробного гліколізу. Стільниковий. 2013;153:1239–51.
26. Пен М, Інь Н, Чхангавала С, Сю К, Леслі К. С., Лі МО. Аеробний гліколіз сприяє диференціюванню клітин Т-хелперів 1 через епігенетичний механізм. Наука. 2016;354:481-4.
27. Tauriello D, Palomo-Ponce S, Stork D, Berenguer-Llergo A, Badia-Ramentol J, Iglesias M, et al. TGF стимулює імунне ухилення при генетично реконструйованих метастазах раку товстої кишки. природа 2018;554:538–43.
28. Ren M, Kazemian M, Zheng M, He J, Li P, Oh J та ін. Транскрипційний фактор p73 регулює диференціювання Th1. Нац комун. 2020;11:1–12.
29. Maj T, Wang W, Crespo J, Zhang H, Wang W, Wei S та ін. Окислювальний стрес контролює регуляторний апоптоз Т-клітин і супресорну активність, а також стійкість до блокування PD-L1-у пухлинах. Nat Immunol. 2017; 18: 1332–41.
30. Zou W. Імуносупресивні мережі в середовищі пухлини та їх терапевтичне значення. Nat Rev Рак. 2005; 5: 263–74.
31. Kryczek I, Banerjee M, Cheng P, Vatan L, Szeliga W, Wei S та ін. Фенотип, розподіл, генерація та функціональна та клінічна значущість клітин Th17 в середовищі пухлин людини. Кров. 2009;114:1141-9.
32. Zou W, Restifo NP. Клітини TH 17 в пухлинному імунітеті та імунотерапії. Nat Rev Immunol. 2010; 10: 248–56.
33. Kryczek I, Lin Y, Nagarsheth N, Peng D, Zhao L, Zhao E та ін. IL-22 плюс CD4 плюс Т-клітини сприяють розвитку колоректального раку через активацію фактора транскрипції STAT3 та індукцію метилтрансферази DOT1L. Імунітет. 2014;40:772-84.
34. Zou W. Регуляторні Т-клітини, пухлинний імунітет та імунотерапія. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 295-307.
35. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, Alvarez X, Cheng P, Mottram P, et al. Специфічне залучення регуляторних Т-клітин у карциномі яєчників сприяє підвищенню імунітету та передбачає зниження виживаності. Nat Med. 2004; 10: 942-9.
36. Kryczek I, Wei S, Zou L, Altuwaijri S, Szeliga W, Kolls J, et al. Передовий край: Th17 і регуляторна динаміка Т-клітин і регуляція IL-2 в мікрооточенні пухлини. J Immunol. 2007;178:6730-3.
37. Kryczek I, Liu R, Wang G, Wu K, Shu X, Szeliga W та ін. FOXP3 визначає регуляторні Т-клітини в пухлинах людини та аутоімунних захворюваннях. Cancer Res. 2009;69:3995-4000.
38. Overacre-Delgoffe AE, Chikina M, Dadey RE, Yano H, Brunazzi EA, Shayan G та ін. Інтерферон - стимулює ламкість Treg для сприяння протипухлинному імунітету. Стільниковий. 2017;169:e1111-41.
39. Грінберг-Блейєр Ю., О Х., Дерішар А., Бхатт Д. М., Карон Р., Чан Т. А. та ін. NF-κB c-Rel має вирішальне значення для регуляторної імунної контрольної точки Т-клітин при раку. Стільниковий. 2017;170:1096-108. e1013.
40. Di Pilato M, Kim EY, Cadilha BL, Prüßmann JN, Nasrallah MN, Seruggia D, et al. Націлювання на комплекс CBM змушує клітини T-reg ініціювати пухлини для терапії імунної контрольної точки. природа 2019;570:112–6.
41. Zhuang X, Veltri DP, Long EO. Повногеномний скринінг CRISPR виявляє резистентність ракових клітин до NK-клітин, індуковану NK-похідним IFN-. Передній імунол. 2019;10:2879. 42. Zhang Q, Bi J, Zheng X, Chen Y, Wang H, Wu W та ін. Блокада рецептора контрольної точки TIGIT запобігає виснаженню NK-клітин і викликає потужний протипухлинний імунітет. Nat Immunol. 2018; 19: 723–32.
43. Tahir SM, Cheng O, Shaulov A, Koezuka Y, Bubley GJ, Wilson SB та ін. Втрата продукції IFN-гамма інваріантними NK Т-клітинами при поширеному раку. J Immunol. 2001;167:4046-50.
44. Сміт М.Дж., Кроу Н.Й., Хаякава Ю., Такеда К., Ягіта Х., Годфрі Д.І. Клітини NKT — провідники пухлинного імунітету? Curr Opin Immunol. 2002;14:165-71.
45. Сміт М.Дж., Кроу Н.Й., Пеллічі Д.Г., Кіпаріссудіс К., Келлі Дж.М., Такеда К. та ін. Послідовна продукція інтерферону - NK1. 1 плюс Т-клітини та природні клітини-кілери необхідні для антиметастатичного ефекту -галактозилцераміду. Кров. 2002;99:1259-66.
46. Канда М, Яманака Х, Коджо С, Усуї Й, Хонда Х, Сотомару Й та ін. Регулятор транскрипції Bhlhe40 працює як кофактор T-bet у регуляції продукції IFN- в клітинах iNKT. Proc Natl Acad Sci США. 2016; 113: E3394–402.
47. Spits H, Bernink JH, Lanier L. NK-клітини та вроджені лімфоїдні клітини типу 1: партнери в захисті господаря. Nat Immunol. 2016; 17: 758–64.
48. Wang S, Qu Y, Xia P, Chen Y, Zhu X, Zhang J та ін. Трансдиференціація вроджених лімфоїдних клітин, що інфільтрують пухлину, під час прогресування колоректального раку. Cell Res. 2020;30:610–22.
49. Баль С.М., Голебскі К., Спітс Х. Пластичність вроджених підмножин лімфоїдних клітин. Nat Rev Immunol. 2020; 20: 552-65.
50. Shih HY, Sciumè G, Mikami Y, Guo L, Sun HW, Brooks SR та ін. Придбання регуломи в розвитку лежить в основі вродженої функціональності лімфоїдних клітин. Стільниковий. 2016; 165: 1120-33.
51. Bernink JH, Krabbendam L, Germar K, de Jong E, Gronke K, Kofoed-Nielsen M, et al. Інтерлейкіни-12 та -23 контролюють пластичність CD127 плюс вроджені лімфоїдні клітини групи 1 і групи 3 у власній пластинці кишечника. Імунітет. 2015;43:146-60.
52. Охтекі Т., Фукао Т., Сузуе К., Макі С., Іто М., Накамура М. та ін. Інтерлейкін 12- залежне вироблення гамма-інтерферону CD8alpha плюс лімфоїдними дендритними клітинами. J Exp Med. 1999;189:1981–6.
53 Дарвіч Л., Кома Г., Пенья Р., Беллідо Р., Бланко Е. Дж., Есте Дж. А. та ін. Секреція інтерферону макрофагами людини продемонстрована на рівні однієї клітини після костимуляції інтерлейкіном (IL)-12 плюс IL-18. Імунологія. 2009;126:386–93.
54. Zaidi MR, Merlino G. Два обличчя інтерферону при раку. Clin Cancer Res. 2011; 17: 6118–24.
55. Liau NPD, Laktyushin A, Lucet IS, Murphy JM, Yao S, Whitlock E та ін. Молекулярна основа інгібування JAK/STAT за допомогою SOCS1. Нац комун. 2018;9:1-14.
56. Нагаршет Н., Пен Д., Кричек І., Ву К., Лі В., Чжао Е та ін. PRC2 епігенетично глушить хемокіни Th1-типу, щоб придушити ефекторну торгівлю Т-клітинами при раку товстої кишки. Cancer Res. 2016;76:275–82.
57. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M та ін. Епігенетичні драйверні мутації в ARID1A формують імунний фенотип раку та імунотерапію. J Clin Дослідження. 2020; 130: 2712-26.
58. Cañadas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al. Пухлинний вроджений імунітет, заснований на специфічних ендогенних ретровірусах, стимульованих інтерфероном. Nat Med. 2018; 24: 1143–50.
59. Klampfer L, Huang J, Swaby LA, Augenlicht L. Вимоги до активності гістондеацетилази для передачі сигналу STAT1. J Biol Chem. 2004; 279: 30358-68.
60. Кремер О.Х., Кнауер С.К., Грейнер Г., Яндт Е., Райхардт С., Гюрс К.Х. та ін. Перемикач фосфорилювання-ацетилювання регулює передачу сигналів STAT1. Genes Dev. 2009; 23: 223-35.
61. Ginter T, Bier C, Knauer SK, Sughra K, Hildebrand D, Münz T та ін. Інгібітори гістондеацетилази блокують індуковане IFN фосфорилювання STAT1. Стільниковий сигнал. 2012; 24: 1453-60.
62. Xu Yp, Lv L, Liu Y, Smith MD, Li WC, Tan XM та ін. Супресор пухлин TET2 сприяє імунітету проти раку та ефективності імунотерапії. J Clin Дослідження. 2019;129:4316-31.
63. Shen JZ, Qiu Z, Wu Q, Finlay D, Garcia G, Sun D та ін. FBXO44 сприяє глушенню повторюваних елементів, пов’язаних з реплікацією ДНК, у ракових клітинах. Стільниковий. 2021; 184: 352-69. e323.
64. Kaur S, Sassano A, Joseph AM, Majchrzak-Kita B, Eklund EA, Verma A та ін. Подвійна регуляторна роль фосфатидилінозитол 3-кінази в передачі сигналу IFN. J Immunol. 2008;181:7316-23.
65. Лі Г, Кричек І, Нам Дж, Лі Х, Лі С, Лі Дж та ін. LIMIT - це імуногенна lncRNA в імунітеті проти раку та імунотерапії. Nat Cell Biol. 2021; 23: 526-37.
66. Salerno F, Guislain A, Freen-Van Heeren JJ, Nicolet BP, Young HA, Wolkers Критична роль посттранскрипційної регуляції IFN- в Т-клітинах, що інфільтрують пухлину. Онкоімунологія. 2019; 8: e1532762.
67. Салерно Ф., Паоліні Н.А., Старк Р., фон Ліндерн М., Волкерс М.Ц. Різні посттранскрипційні події, опосередковані PKC, визначають кінетику виробництва цитокінів у CD8 плюс Т-клітинах. Proc Natl Acad Sci США. 2017; 114: 9677–82.
68. Liddicoat BJ, Piskol R, Chalk AM, Ramaswami G, Higuchi M, Hartner JC, et al. Редагування РНК за допомогою ADAR1 запобігає MDA5 сприйняттю ендогенної дцРНК як невласної. Наука. 2015;349:1115–20.
69. Du W, Hua F, Li X, Zhang J, Li S, Wang W та ін. Втрата оптиневрину призводить до ухилення імунітету від раку через лізосомальне сортування та деградацію IFNGR1, залежне від пальмітоїлювання. Рак Discov. 2021; 11: 1826–43.
70. Лондіно Дж. Д., Гулік Д. Л., Лір Т. Б., Субер Т. Л., Уетингтон Н. М., Маса Л. С. та ін. Посттрансляційна модифікація рецептора інтерферону-гамма змінює його стабільність і передачу сигналів. Biochem J. 2017;474:3543–57.
71. Xu X, Xu J, Wu J, Hu Y, Han Y, Gu Y та ін. Для активації вродженої відповіді макрофагів потрібна транслокація мембрани IFN-R2, опосередкована фосфорилюванням. Стільниковий. 2018;175:1336–51. e1317.
72. Jia H, Song L, Cong Q, Wang J, Xu H, Chu Y та ін. Білок LIM AJUBA сприяє виживанню клітин колоректального раку шляхом пригнічення мережі JAK1/STAT1/IFIT2. Онкоген. 2017;36:2655–66.
73. Maarifi G, Maroui MA, Dutrieux J, Dianoux L, Nisole S, Chelbi-Alix MK. Невеликий убіквітиноподібний модифікатор змінює відповідь IFN. J Immunol. 2015;195:2312-24.
74. Гарсія-Діас А, Шин Д.С., Морено Б.Х., Сако Дж., Ескуін-Ордінас Х., Родрігес Г.А. та ін. Сигнальний шлях рецептора інтерферону, що регулює експресію PD-L1 і PD-L2. Cell Rep. 2017; 19: 1189–201.
75. Sucker A, Zhao F, Pieper N, Heeke C, Maltaner R, Stadtler N та ін. Набута резистентність до IFN порушує протипухлинний імунітет і призводить до стійких до Т-клітин меланом. Нац комун. 2017; 8: 1–15.
76. Albacker LA, Wu J, Smith P, Warmuth M, Stephens PJ, Zhu P, et al. Втрата функціональних мутацій JAK1 зустрічається з високою частотою в ракових захворюваннях з мікросателітною нестабільністю та свідчить про ухилення від імунітету. PLoS One. 2017;12:e0176181.
77. Ганеш К., Стадлер З.К., Черчек А., Мендельсон Р.Б., Шайа Дж., Сегал Н.Х. та ін. Імунотерапія колоректального раку: обґрунтування, Challe, потреби та потенціал. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16: 361–75.
78. Middha S, Yaeger R, Shia J, Stadler ZK, King S, Guercio S та ін. Більшість B2M-мутантних і дефіцитних колоректальних карцином досягають клінічної користі від терапії інгібіторами імунних контрольних точок і мають високу мікросателітну нестабільність. JCO Precis Oncol. 2019;3:1-14.
79. Wang L, Wang Y, Song Z, Chu J, Qu X. Дефіцит інтерферону-гамма або його рецептора сприяє розвитку колоректального раку. J Interferon Cytokine Res. 2015;35:273-80.
80. Chawla-Sarkar M, Lindner DJ, Liu YF, Williams BR, Sen GC, Silverman RH та ін. Апоптоз та інтерферони: роль інтерферонстимульованих генів як медіаторів апоптозу. Апоптоз. 2003; 8: 237-49.
81. Thapa RJ, Basagoudanavar SH, Nogusa S, Irrinki K, Mallilankaraman K, Slifker MJ та ін. NF-κB захищає клітини від гамма-інтерферон-індукованого RIP1-залежного некроптозу. Mol Cell Biol. 2011;31:2934–46.
82. Wang W, Green M, Choi JE, Gijón M, Kennedy PD, Johnson JK та ін. CD8 плюс Т-клітини регулюють пухлинний фероптоз під час імунотерапії раку. природа 2019;569:270-4. 83. Зелений Д-Р. Майбутнє десятиліття досліджень клітинної смерті: п'ять загадок. Стільниковий. 2019;177:1094-1107.
84. Hoekstra ME, Bornes L, Dijkgraaf FE, Philips D, Pardieck IN, Toebes M та ін. Модуляція спостережних пухлинних клітин на великій відстані CD8 плюс T-клітинний секретований IFN-. Нат Рак. 2020; 1: 291-301.
85. Thibaut R, Bost P, Milo I, Cazaux M, Lemaître F, Garcia Z та ін. Активність інтерферону Bystander сприяє поширенню та стійкій передачі сигналів цитокінів, змінюючи мікрооточення пухлини. Нат Рак. 2020; 1: 302-14.
86. Curiel TJ, Wei S, Dong H, Alvarez X, Cheng P, Mottram P та ін. Блокада B7-H1 покращує опосередкований мієлоїдним дендритом протипухлинний імунітет. Nat Med. 2003; 9: 562–7.
87. Lin H, Wei S, Hurt EM, Green MD, Zhao L, Vatan L та ін. Експресія PD-L1 у хазяїна визначає ефективність опосередкованої блокадою шляху PD-L1 регресії пухлини. J Clin Дослідження. 2018;128:805–15.
88. Zou W, Chen L. Інгібіторні молекули сімейства B7- у пухлинному мікрооточенні. Nat Rev Immunol. 2008; 8: 467–77.
89. Діскін Б., Адам С., Кассіні М.Ф., Санчес Г., Лірія М., Айкут Б. та ін. Залучення PD-L1 до Т-клітин сприяє самостійкості та пригніченню сусідніх макрофагів і ефекторних Т-клітин при раку. Nat Immunol. 2020; 21: 442–54.
90. Kryczek I, Wei S, Gong W, Shu X, Szeliga W, Vatan L та ін. Передовий край: IFN- дозволяє APC стимулювати пам’ять Th17 і пригнічувати розвиток клітин Th1. J Immunol. 2008;181:5842-6.
91. Bishnupuri KS, Alvarado DM, Khouri AN, Shabsovich M, Chen B, Dieckgraefe BK, et al. IDO1 і метаболіти кінуренінового шляху активують передачу сигналів PI3K-Akt в неопластичному епітелії товстої кишки, щоб сприяти проліферації ракових клітин і пригнічувати апоптоз. Cancer Res. 2019;79:1138–50.
92. Лонг Г.В., Даммер Р., Гамід О., Гаєвський Т.Ф., Каглевіч С., Далле С. та ін. Епакадостат плюс пембролізумаб у порівнянні з плацебо плюс пембролізумаб у пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою (ECHO-301/KEYNOTE-252): фазове рандомізоване подвійне сліпе дослідження. Ланцет Онкол. 2019; 20: 1083–97.
93. Liscovsky MV, Ranocchia RP, Gorlino CV, Alignani DO, Morón G, Maletto BA, et al. Праймінг інтерферону бере участь в активації аргіназоолігодезоксинуклеотидів, що містять мотиви CpG, у мишачих макрофагах. Імунологія. 2009;128:e159–69.
94. Wilke CM, Wei S, Wang L, Kryczek I, Kao J, Zou W. Подвійні біологічні ефекти цитокінів інтерлейкіну -10 та інтерферону. Рак Immunol Immunother. 2011;60:1529–41.
95. Mondanelli G, Bianchi R, Pallotta MT, Orabona C, Albini E, Iacono A та ін. Релейний шлях між метаболізмом аргініну та триптофану надає імуносупресивні властивості дендритним клітинам. Імунітет. 2017;46:233–44.
96. Xia H, Li S, Li X, Wang W, Bian Y, Wei S та ін. Аутофагічна адаптація до окисного стресу змінює виживаність перитонеальних макрофагів і метастази раку яєчників. JCI Insight. 2020;5:e141115.
97. Benci JL, Xu B, Qiu Y, Wu TJ, Dada H, Twyman-Saint Victor C та ін. Передача сигналів пухлинного інтерферону регулює мультигенну програму резистентності до блокади імунної контрольної точки. Стільниковий. 2016; 167: 1540–54. e1512.
98. Zou W, Wolchok JD, Chen L. Блокада шляху PD-L1 (B7-H1) і PD-1 для лікування раку: механізми, біомаркери відповіді та комбінації. Sci Transl Med. 2016;8:328rv4.
99 Кампесато Л.Ф., Будху С., Чайча Дж., Венг Ч.Х., Гігу М., Коен І.Дж. та ін. Блокада AHR обмежує супресивну вісь Treg-макрофагів, індуковану L-кінуреніном. Нац комун. 2020;11:4011.
100. Horvath L, Thienpont B, Zhao L, Wolf D, Pircher A. Подолання резистентності до імунотерапії при недрібноклітинному раку легені (NSCLC) — нові підходи та перспективи на майбутнє. Мол Рак. 2020; 19: 141.
101. Boland CR, Goel AJG. Мікросателітна нестабільність при колоректальному раку. Гастроентерологія. 2010; 138: 2073-87. e2073.
102. Андре Т., Шиу К.К., Кім Т.В., Дженсен Б.В., Дженсен Л.Х., Пунт С та ін. Пембролізумаб при мікросателітно-нестабільному високопоширеному колоректальному раку. N Engl J Med. 2020;383:2207-18.
103. Купман М., Кортман Г.А., Мекенкамп Л., Лігтенберг М.Дж., Хогербрюгге Н., Антоніні Н.Ф. та ін. Дефіцит системи відновлення невідповідності у пацієнтів із спорадичним поширеним колоректальним раком. Br J Рак. 2009;100:266–73.
104. Оверман М. Дж., Лонарді С., Вонг К., Ленц Х. Дж., Джельсоміно Ф., Аглієтта М. та ін. Тривала клінічна користь від рівнялумабу та іпілімумабу при репарації невідповідності ДНК/мікросателітній нестабільності та метастатичному колоректальному раку. J Clin Oncol. 2018;36:773–9.
105. Lenz HJ, Lonardi S, Zagonel V, Cutsem EV, Overman MJ. Ніволумаб у низькій дозі дози іпілімумабу як терапія першої лінії при метастатичному колоректальному раку з високою мікросателітною нестабільністю/невідповідністю ДНК з порушенням репарації: Клінічне оновлення. J Clin Oncol. 2020;38:11.
106. Galluzzi L, Buqué A, Kepp O, Zitvogel L, Kroemer G. Імунологічні ефекти традиційної хіміотерапії та цільових протипухлинних засобів. Ракова клітина. 2015; 28: 690-714.
107. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ, Kroemer G. Механізм дії традиційної та цільової протипухлинної терапії: відновлення імунного нагляду. Імунітет. 2013;39:74–88.
108. Pfirschke C, Engblom C, Rickelt S, Cortez-Retamozo V, Garris C, Pucci F та ін. Імуногенна хіміотерапія сенсибілізує пухлини до блокади контрольних точок. Імунітет. 2016;44:343–54.
109. Guan Y, Kraus SG, Quaney MJ, Daniels MA, Mitchem Teixeiraeiro E. Хіміотерапія FOLFOX зменшує виснаження Т-лімфоцитів CD8 і підвищує ефективність блокади контрольних точок при колоректальному раку. Передній онкол. 2020; 10: 586.
110. Шахда С., Нунан А.М., Бекаї-Сааб Т.С., О'Ніл Б.Х., Ель-Райес Б.Ф. Дослідження ІІ фази пембролізумабу в комбінації з mFOLFOX6 для пацієнтів із поширеним колоректальним раком. J Clin Oncol. 2017;35:3541.
111. Bordonaro R, Calvo A, Auriemma A, Hollebecque A, Rubovszky G, Saunders MP та ін. Трифлуридин/тіпірацил у комбінації з оксаліплатином і бевацизумабом або ніволумабом: результати розширеної частини дослідження I фази у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. J Clin Oncol. 2020;38:140.
112. Formenti SC, Demaria S. Поєднання променевої терапії та імунотерапії раку: зміна парадигми. J. Natl Cancer Inst. 2013;105:256–65.
113. Демінг Д.А., Еммеріх П., Турк А.А., Лубнер С.Й., Бассетті М.Ф. Пембролізумаб (Pem) у поєднанні зі стереотаксичною променевою терапією тіла (SBRT) для резектабельного олігометастатичного колоректального раку (CRC) печінки з олігометастатичним MSS/MMR. J Clin Oncol. 2020;38:4046.
114. Wang C, Park J, Ouyang C, Longmate JA, Tajon M, Chao J та ін. Пілотне техніко-економічне обґрунтування радіоемболізації печінки ітрієм-90 з подальшим застосуванням дурвалумабу та тремелімумабу у пацієнтів із мікросателітно стабільними метастазами колоректального раку в печінку. Онколог. 2020;25:382–e776.
115. Ян Дж, Ян Дж, Лю Б. Націлювання на VEGF/VEGFR для модуляції протипухлинного імунітету. Передній імунол. 2018; 9: 978.
116. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Shitara K. Regorafenib plus nivolumab у пацієнтів з поширеним раком шлунка (GC) або колоректальним раком (CRC): відкрита фаза 1b визначення дози та розширення дози дослідження (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2019;37:2522.
117. Рахма О.Е., Клірі Дж.М., Шлехтер Б.Л., Нг К., Ході Ф.С. Дослідження Ib фази пембролізумабу та потрібнонанібу (інгібітор ангіопоетину-2 [Ang-2]): попередній аналіз когорти колоректального раку (КРР). J Clin Oncol. 2019;37:e14160
118. Jiang S, Good D, Wei MQ. Щеплення від колоректального раку: прогрес, стратегії та нові ад’юванти. Int J Mol Sci. 2019;20:3403.
119. Gardner HA, Kashyap S, Ponichtera H, Sandy P, Francisco L. Моноклональний мікроб EDP1503 для індукції протипухлинних реакцій через опосередковану кишечником активацію як вродженого, так і адаптивного імунітету. J Clin Oncol. 2019;37:e14241.
120. Yu G, Wu Y, Wang W, Xu J, Lv X, Cao X та ін. Низькі дози децитабіну посилюють ефект блокади PD-1 при колоректальному раку з мікросателітною стабільністю шляхом ремодуляції мікрооточення пухлини. Cell Mol Immunol. 2019; 16: 401–9.
121. Lee JJ, Sun W, Bahary N, Ohr J, Chu E. Фаза 2 дослідження пембролізумабу в комбінації з азацитидином у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. J Clin Oncol. 2017;35:3054–909.
ПОДЯКА
Автори хотіли б подякувати членам лабораторії Цзоу за їхній інтелектуальний внесок. Ця робота була частково підтримана грантами США NIH/NCI R01 (CA217648, CA123088, CA099985, CA193136, CA152470) та NIH через грант Мічиганського онкологічного центру Рогеля (CA46592).
АВТОРСЬКИЙ ВНЕСОК
WD і WZ задумали ідею та склали статтю. TLF і MG написали, рецензували та відредагували статтю.
КОНКУРЕНЦІЯ ІНТЕРЕСІВ
Автори заявляють про відсутність конкуруючих інтересів.
ДОДАТКОВА ІНФОРМАЦІЯ
Листування та запити на матеріали слід надсилати до WZ
Відкритий доступ
Ця стаття поширюється за ліцензією Creative Commons Attribution 4.0 International License, яка дозволяє використовувати, обмінюватися, адаптувати, розповсюджувати та відтворювати на будь-якому носії чи у будь-якому форматі за умови, що ви вказуєте автора(ів) оригіналу ) і джерело, надайте посилання на ліцензію Creative Commons і вкажіть, чи були внесені зміни. Зображення або інші сторонні матеріали в цій статті включені до ліцензії Creative Commons статті, якщо інше не зазначено в кредитній лінії до матеріалу. Якщо матеріал не включено до ліцензії Creative Commons статті, а ваше передбачуване використання не дозволено законодавчими нормами або перевищує дозволене використання, вам потрібно буде отримати дозвіл безпосередньо від власника авторських прав.
For more information:1950477648nn@gmail.com
