Як мелатонін може відігравати нейропротекторну роль у мітохондріях?

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Ліндсей М. Мелхюіш Бопре1,2, Грегорі М. Браун1,3, Ванесса Ф. Гонсалвес1,2,3 та Джеймс Л. Кеннеді1,2,3

Анотація

Мелатонінє стародавньою молекулою, яка помітна у високих концентраціях у різних тканинах по всьому тілу. Його можна розділити на два басейни; один з яких синтезується шишковидною залозою і може бути знайдений у крові, а другий різними тканинами і присутній у цих тканинах. Рівень мелатоніну шишкоподібної залози відображає циркадний ритм, тоді як мелатонін тканин цього не робить. Протягом десятиліть мелатонін бере участь у сприянні та підтримці сну. Зовсім нещодавно було отримано докази, що він також відіграє важливу роль у нейропротекції. Початок нашого огляду підведе підсумок цієї літератури. Як амфіфільний плейотропний індоламін мелатонін має як пряму дію, так і опосередковану рецептором дію. Наприклад, мелатонін відомий як антиоксидант і поглинач вільних радикалів як in vitro, так і на тваринних моделях. Це також видно з видатної ролі мелатоніну в мітохондріях, яка розглядається в наступному розділі. Мелатонін синтезується, поглинається та концентрується в мітохондріях, електроцентралі клітини. Мітохондрії також є основним джерелом активних форм кисню як побічного продукту мітохондріального окисного метаболізму. Останній розділ нашого огляду підсумовує потенційну роль мелатоніну в старінні та психічних розладах. Рівень мелатоніну в епіфізі та тканинах знижується з віком. Мелатонін шишкоподібної залози знижується у людей, які страждають на психічні розлади. Здатність мелатоніну діяти як нейропротектор відкриває нові шляхи дослідження молекули, оскільки вона може бути потенційним засобом лікування випадків нейродегенеративних захворювань.

Cistanche tubolosa користь для здоров'я

вступ

Мелатонінце плейотропний індоламін, який є амфіфільним, тому він може легко проникати з крові або церебральної спинномозкової рідини (СМР) у тканини та клітини, а також через гематоенцефалічний бар’єр.

Роками циркулюємелатоніндобре відомо, що він сприяє сну, підтримує сон, скидає циркадний годинник і залучає до вільного циркадного ритму1–7. однак,мелатоніні тепер визнано, що його похідні також мають дуже потужні ефекти як поглиначі вільних радикалів і антиоксиданти8. Мелатонін присутній в організмі дуже широко.

Листування: Джеймс Л. Кеннеді (jim.kennedy@camh.ca)

1 Відділ досліджень молекулярного мозку, Дослідницький інститут психічного здоров’я сім’ї Кемпбелл, Центр залежностей та психічного здоров’я, Торонто, Онтаріо, Канада

2Інститут медичних наук, Університет Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада. Повний перелік інформації про автора доступний у кінці статті. Тканини, і майже в усіх з них, синтезують ферменти арилалкіламін-N-ацетилтрансфераза (AANAT) і ацетилсеротонін-О-метилтрансфераза (ASMT) були знайдені9. Оскільки мітохондрії є електростанцією організму, синтезуючи АТФ шляхом окисного фосфорилювання, наявністьмелатоніншукали і знайшли в органоїді10. Фактично, мітохондрії з материнських ооцитів гризунів можуть синтезуватимелатонінвід серотоніну, що узгоджується з тим фактом, що мітохондрії походять від матері11,12. Таким чином, цей потужний антиоксидант має значну захисну присутність в основному джерелі вільних радикалів в організмі13–15.

Ми прагнемо надати короткий оглядмелатоніні йогонейропротекторнийроль, з акцентом на мітохондріальний мелатонін. Завдяки численним доказам, які свідчать про причетність мітохондрій до процесу старіння, а також до психічних розладів16, ми надамо стисле обговореннямелатонінупотенційну роль як фактора та маркера старіння та психічних розладів, щоб завершити цей огляд.

Cistanche phelypaes

Історія та огляд мелатоніну

Мелатонінце давня молекула, знайдена в бактеріях, рослинах і цвілі17. У різних видів до будь-якого натяку на гормональну роль він мав місцеву регуляторну функцію18. У рептилій і птахів він був присутній у кількох місцях, включаючи очі. Третє тім'яне око, яке служило датчиком наявності світла, було одним із тих очей, що містять мелатонін19.

Є докази того, що примітивне третє око еволюціонувало в шишкоподібну залозу у ссавців20. Він залишається зв’язаним із системою сприйняття світла нейронним зв’язком, але потім передає цю інформацію за допомогою нейроендокринного сигналу,мелатонін. У тканинах організму він міститься у високих концентраціях у багатьох тканинах, включаючи тверду залозу, сітківку, гіпоталамус, печінку, товсту кишку, весь шлунково-кишковий тракт та імунну систему9,19,21–25. Ці дві системи, гормональна і тканинна, є окремими басейнами. З 1980 року відомо, що рівні шлунково-кишкових тканин не залежать від рівнів у крові; пінеалектомія не знижує рівні тканини, але скасовує практично всі рівні крові23,26. Один пул синтезується в епіфізі, інший присутній у тканинах практично кожної людини9,27–29. Запас тканинного мелатоніну набагато більший (10–400 разів), ніж той, що виділяється з епіфіза26,30,31.

Шишкоподібнамелатонінрівні в плазмі та сироватці відображають циркадний (приблизно 24 години) ритм, у якому рівні зникаюче низькі протягом дня та зростають у темний період, досягаючи піку приблизно о 2–4 годині ночі перед тим, як знову знизитися32–34. Синтез і секреціямелатонінконтролюються супрахіазматичним ядром (SCN), головним годинником організму. SCN містить набір генів, які взаємодіють у замкнутій петлі негативного зворотного зв’язку транскрипції та трансляції з вільним циклом 24-h35,36. Ураження SCN усуває ендогенну ритмічність мелатоніну та створює нездатність екзогенного мелатоніну повторно синхронізувати систему37,38. Цей ритм синхронізується з циклом світло-темрява (LD) через вхідні дані від сітківки через ретиногіпоталамічний тракт, який виникає з крихітного набору вроджених фоточутливих гангліозних клітин (IPGC). Ці IPGC містять фотопігмент меланопсин, який особливо чутливий до світла в синьому спектрі. Ці нейрони передають інформацію про цикл LD до SCN, до областей, які регулюють реакції зіниці, а також до систем сну та неспання39. Проекція на шишкоподібну залозу є мультисинаптичною спочатку до вегетативного відділу паравентрикулярного ядра гіпоталамуса, а потім веде до проекції до верхнього грудного інтермедіолатерального клітинного стовпа. Звідти прегангліонарні симпатичні норадренергічні волокна прямують до верхнього шийного ганглія, який посилає постгангліонарні волокна до шишкоподібної залози, таким чином ініціюючимелатонінсинтез. Існує надзвичайно швидка реакція AANAT на вироблення N-ацетилсеротоніну, яка збільшується в 10– 100-разів у нічний час40. Потім ця речовина перетворюється на мелатонін за допомогою ферменту ASMT [раніше називався гідроксиіндол-О-метилтрансфераза (HIOMT)]41.Мелатонінне зберігається, виділяється безпосередньо в кров, де значною мірою зв’язується з білком.

МелатонінВимірювання в СМР показує, що вміст у третьому шлуночку не тільки вищий, ніж у бічному шлуночку, але також вищий, ніж у плазмі, що вказує на те, що існує прямий надходження з шишкоподібної залози в ЦСЖ, а не лише з крові в судинному сплетінні, ймовірно42, 43.

Два білки G1- з’єднанімелатонінвідомі рецептори МТ1 і МТ244,45. Як і інші рецептори, пов’язані з G1-білками (GPCR), вони часто асоціюються як димери; гетеродимер MT1/MT2 зустрічається так само часто, як і гомодимер MT1, тоді як гомодимер MT2 зустрічається майже в 4-рази рідше. Третій рецептор, GPR-50, має послідовність, яка на 45 відсотків пов’язана, але не зв’язуєтьсямелатонін. Однак він утворює гетеродимери з MT1, які скасовують

зв’язуючий і тому може бути функціонально значущим. І все ж четвертий споріднений ссавецьмелатонінмісце зв'язування знайдено. Він має наномолярну, а не пікомолярну спорідненість до мелатоніну, і тепер його характеризують як аналог хінонредуктази типу 2 у нирках хом’яка46. Рецептори МТ1 і МТ2 присутні в SCN. MT1 пригнічує спрацьовування, хоча обидва можуть викликати фазовий зсув і диференційовано регулювати функцію ГАМК47,48. Обидва рецептори MT1 і MT2 широко поширені в мозку і, як видається, мають відмінні функції у швидкому русі очей (REM) і не-REM сні, тривожності та пильності49–53. Обидва рецептори також знаходяться в багатьох інших частинах тіла і, як було показано, опосередковують/активують деякі з мелатонінунейропротекторнийефекти54,55.

cistanche досвід

Мелатонін і нейропротектор

Є багато доказів на підтримкумелатонінуроль у нейропротекції. Концепція була вперше створена Тан та ін. (1993)56, який виявив його здатність поглинати вільні радикали, точніше, гідроксильні радикали in vitro56. Концепція здатності мелатоніну поглинати вільні радикали була додатково продемонстрована як in vitro, так і на тваринних моделях57,58. Насправді дослідження на тваринах виявили, що мелатонін ефективний у поглинанні вільних радикалів як під час постішемічної реперфузії, так і після травми голови59,60. Слід зазначити, що час смелатонінвведення має вирішальне значення при лікуванні травми голови. Мелатонін знижує малоновий діальдегід, маркер окислювального стресу, лише якщо мелатонін вводили протягом перших двох годин після травми. Якщо дати через 8 годин або навіть 48 годин після травми, тодімелатонінлише підвищує рівень малонового діальдегіду, хоча причина залишається неясною60,61. Цікаво, що Zang et al. (1998)62 не змогли відтворити результати з гідроксильними радикалами. Вони постулюють, що цей негативний висновок був тому, що всі проведені експерименти проводилися в присутності перекису водню, для якого мелатонін є залежним від дози поглиначем 62. Однак підвищення рівня мелатоніну спричиняє більші можливості поглинача62.

Сироваткамелатонінтакож було показано, що він демонструє антиоксидантну здатність, і, відповідно, пік антиоксидантної здатності залежить від сплеску мелатоніну63. Антиоксидантна здатність також може мати важливе значення для нейрокогнітивних функцій у пацієнтів з депресивним розладом64–66.

Мелатонінтакож можна знайти в усій імунній системі, і тепер відомо, що він також є імуномодулятором, який має подвійну дію67. З одного боку, він підвищує імунітет проти чужорідного вторгнення, а з іншого боку, він модулює відповіді тканин, пригнічуючи прозапальні та посилюючи протизапальні цитокіни.Мелатонінбуло показано, що покращує захворюваність і смертність як при сепсисі у тварин, так і у дітей68. Також було показано, що він має дуже великий запас безпеки, і у тварин введення ніколи не було смертельним при пероральному або підшкірному введенні, тому LD50 було встановлено як нескінченність68,69.

У нещодавньому комплексному огляді це було зазначеномелатоніндіє як через рецептор-залежні, так і через незалежні шляхи для захисту від нейродегенерації55. Наприклад, агомелатин, неспецифічний агоніст рецептора MT1/2, використовується для лікування великого депресивного розладу (MDD), а також покращує режим сну та нормалізує циркадні ритми54,70,71. На додачу,

адміністраціямелатоніндо мишей з нокаутом MT1/2 після перфузії мозку (для індукування вогнищевої церебральної ішемії) призвело до певної нейропротекції, що вимірюється зменшенням об’єму інфаркту72. Рецептори мелатоніну також можуть відігравати важливу роль у захисті від нейродегенерації. У клітинній лінії людини SH-SY5Y (яка має експресію білка, подібну до такої при хворобі Альцгеймера) було показано, що введення мелатоніну пригнічує фермент 1, що розщеплює АРР, -секретазу.

Експресія (BACE1) та пресеніліну 1 (PS1) при збільшенні дезінтегрину та металопротеїнази 10

(ADAM10), кожен з яких бере участь в утворенні пов'язаних з хворобою Альцгеймера амілоїдних -пептидів. Усі зміни, виявлені в BACE1, PS1 та ADAM10, були опосередковані рецепторами; введення інгібітора білка G передмелатонінЛікування скасувало дію мелатоніну. Це підкреслює важливістьмелатонінрецепторів у пригніченні нейродегенерації через активацію мелатоніну73. Однак існує велика кількість опосередкованих рецептораминейропротекторнийефекти, які нещодавно детально розглянуті в інших місцях (будь ласка, див. посилання 74, 75), тому решта огляду буде зосереджена на діях, опосередкованих мітохондріями.

переваги пустелі cistanche

Мелатонін і мітохондрії

важливо,мелатоніндисплеїнейропротекторнийвпливає на мітохондрії через його здатність поглинати вільні радикали. Наприклад, було показано, що введення мелатоніну захищає від пошкодження мітохондріальної ДНК (мтДНК), яке потенційно індукується ROS76. Введення мелатоніну вагітній матері-щурі також підвищує активність глутатіонпероксидази (GSH), антиоксидантного маркера, у мозку плода77. Мітохондрії, знайдені в мозку та печінці, містять велику кількість мелатоніну23,78. Мартін та ін. (2000)79 виявили, що доза мелатоніну в 100 наномолярів, яка вводиться в мітохондріальні мембрани мозку та печінки щурів, створює внутрішньомітохондріальні рівні, які в 100 разів перевищують рівні в плазмі. Враховуючи роль мітохондрій у виробництві АФК, має сенс вважати, що найвища концентрація мелатоніну буде в мітохондріях,

місце мітохондріального окисного метаболізму. Це означає, що найбільша кількість АФК і окисного стресу відбувається в місці, де мелатонін найвищий, і, таким чином, воно знаходиться в ідеальному положенні, щоб діяти як поглинач цих вільних радикалів23.

Було висунуто гіпотезу, що високий рівень мелатоніну в мітохондріях можна пояснити (1) транспортерами олігопептидів (PEPT1/2) та/або (2) мітохондріями, які синтезують власнімелатонін78. Фактично, нещодавнє дослідження показало, що два ферменти беруть участь умелатонінсинтезу, AANAT і ASMT були присутні в мітохондріях мозку10,12,13,80. Однак також важливо відзначити, що рівні мелатоніну в мітохондріях дійсно досягають точки насичення23. Якщо мелатонін може досягти насичення, чи означає це, що його активність поглинання вільних радикалів також може досягти максимуму? Наскільки нам відомо, це ще належить розслідувати.

Крім антиоксидантної активності,мелатонінсприяє активності антиоксидантних ферментів і знижує прооксидантні ферменти78. Одним із прикладів антиоксидантного ферменту є GSH, синтез якого стимулюється мелатоніном81. Активність антиоксидантного ферменту, супероксиддисмутази 2 (SOD2), посилюєтьсямелатоніншляхом сприяння активності сіртуїну 3 (SIRT3), який деацетилює SOD2, таким чином активуючи його82,83. Слід зазначити, що період напіврозпаду високоактивних АФК дуже, дуже короткий (наприклад, для –OH, 10-9 с), тому вони проходять дуже короткі відстані, перш ніж окислювати сусідні молекули81. Таким чином, поєднання антиоксидантів і поглиначів із місцем виробництва АФК у мітохондріях, як у випадку мелатоніну та його вторинних ефектів, є важливим для їх високої ефективності.

Мелатонінвплив на мітохондрії може здійснюватися безпосередньо через рецептори MT1/2. Наприклад, лікування щурів агомелатином після церебральної ішемії призвело до зниження вироблення АФК у мозку, посилення антиоксидантних властивостей і зменшення нейронального апоптозу через збільшення ядерного фактора еритроїдного 2-пов’язаного фактора 2 (NRF2)84.Мелатонінактивує NRF2, який вважається захисним механізмом проти АФК, оскільки він контролює експресію набору генів, залучених до антиоксидантного захисту та запальних реакцій85–88. Лікування мелатоніном запобігає апоптозу та пошкодженню мітохондрій, викликаному перекисом водню в пігментованих епітеліальних клітинах сітківки, шляхом активаціїмелатонінчерез рецептор МТ189. Примітно, що було також показано, що рецептор мелатоніну MT1 присутній на зовнішніх мембранах мітохондрій і що мелатонін діє на цей рецептор, пригнічуючи опосередковане стресом вивільнення цитохрому С, тим самим висвітлюючи іншийнейропротекторнийвластивість мелатоніну10.

Рівень мелатоніну як потенційний біомаркер?

на жаль,мелатонінрівні не залишаються постійними протягом життя або можуть змінюватися. Це спостерігається під час старіння та в осіб з психічними розладами90–92. Про них ітиметься нижче.

екстракт цистанхи: очищає вільні радикали

Старіння та вікове зниження когнітивних функцій

Велика література це продемонструваламелатонінвідомо, що рівні знижуються з віком 92–96 років. Таким чином, передбачувані ефекти, пов’язані з цими змінами, можуть бути пов’язані зі змінами будь-якого пулу мелатоніну97,98. Аналізи сечі показали, що в середньому люди віком від 20 до 39 років виділяють близько 12 мікрограмів 6- сульфа-мелатоніну (6SMT), основного метаболіту мелатоніну, і що ця кількість постійно знижується приблизно до 6 мкг у деяких осіб. понад 8094. Насправді було виявлено, що вденьмелатонінрівні ЦСР падають приблизно наполовину у віці від 15 до 5092 років. Якщо дивитися на все життя, нічний рівень мелатоніну в сироватці крові здається низьким протягом перших 6 місяців життя, а потім досягає піку у віці 1–3 років. До 15–20 років люди вже відчувають у середньому 80-відсоткове зниження рівня мелатоніну, і це зниження продовжується до похилого віку (70–90 років)95. Молодші люди також відчувають пік секреції мелатоніну пізніше під час сну, ніж літні люди99,100. Можливо, це пояснюється тим, що секреція мелатоніну корелює зі звичним часом сну учасників, який для молодших дорослих є пізнішим99. Інше дослідження показало, що нічний рівень мелатоніну в сироватці крові істотно відрізняється між людьми.<60 and="" those="" over="" 60="" years="" of="" age="" when="" multiple="" samples="" are="" drawn="" throughout="" the="" night.="" when="" only="" one="" sample="" was="" looked="" at="" (2:00="" a.m.),="" the="" differences="" were="" abolished96.="" daytime="" serum="" levels="" also="" display="" mixed="" results.="" one="" study="" found="" that="" daytime="" serum="" levels="" display="" a="" negative="" correlation="" with="" age="" but="" another="" study="" was="" unable="" to="" replicate="" this="">

Є також випадки, коли кореляція міжмелатонінрівнів і старіння взагалі не спостерігалося. Zeitzer та ін. (1999)101 припускають, що їхні негативні результати в плазмі були отримані тому, що як молодші, так і старші учасники пройшли ретельне медичне обстеження та не вживали діагнозів, ліків, нікотину, алкоголю та кофеїну, кроків, які не були задокументовані іншими дослідженнями. Дослідження Zeitzer et al. (1999)101 також включав лише осіб у віці від 18 до 81 року, тоді як більшість інших досліджень включали осіб поза цим віковим діапазоном93,94,96. Єдине, що слід зазначити щодо всіх цих досліджень, це те, що рівні мелатоніну відрізняються від людини до людини, і в усіх цих дослідженнях використовується перехресний дизайн102–105. Ці відмінності від людини до людини можна частково пояснити генетикою106.

Дослідження на тваринах також виявили, що вікові зміни відбуваються не тільки вмелатонінпоходить від шишкоподібної залози, а також у тканині мелатоніну. Знижена активність мРНК AANAT і ASMT була виявлена ​​in situ107. Знижений AANAT

Рівні мРНК були очевидними в селезінці та печінці 12--місячних щурів (порівняно з 3--місячними щурами), тоді як знижені рівні ASMT були присутні лише в селезінці. У серці виявлено підвищений рівень експресії мРНК обох ферментів. Крім того, підвищена активність ферменту AANAT була виявлена ​​в печінці та нирках, що, на думку авторів, може бути компенсаторним механізмом107.

Відповідно до вільнорадикальної теорії старіння, запропонованої Гарманом, реакції вільного радикалу утворюють вільні радикали, такі як ROS, які сприяють процесу старіння через окисні зміни, включаючи пошкодження ядерної ДНК і мтДНК108. мтДНК втричі більш сприйнятлива до окислювального стресу, який може призвести до мітохондріальної дисфункції та апоптозу109. Це пояснюється тим, що мтДНК не має гістонів і через її близькість до ланцюга транспортування електронів110. Антиоксиданти, такі якмелатонінта інші, знайдені в мітохондріях (наприклад, GSH пероксидаза), є захисними механізмами, які були розроблені з часом або для прямого поглинання вільних радикалів, або для опосередкованого метаболізму їх або їхніх проміжних продуктів для їх нейтралізації, таким чином запобігаючи шкідливим ефектам, які вони можуть спричинити110–113. Хоча інші фактори, такі як фактор мітохондріальної транскрипції А, також можуть бути важливими15. На жаль, старіння також призводить до зниження загальної антиоксидантної здатності паралельно зі зниженням рівня мелатоніну63.

Іншим частим наслідком старіння є зниження когнітивних функцій. Це зниження когнітивних здібностей було пов’язане як із збільшенням окислювального стресу, так і зі зниженням шишкоподібної залози.мелатонінрівнях. Наприклад, нещодавнє дослідження виявило зниження рівня GSH на початковому рівні, що вказує на більший окислювальний стрес і зниження виконавчої функції протягом 4 років114. В іншому дослідженні в осіб з деменцією спостерігалося вирівнювання циркадної кривої плазми.мелатонінпорівняно з психічно здоровими особами того ж віку115. Крім того, нічна плазмамелатонінпік був значною мірою пов’язаний з когнітивними порушеннями, як визначено міні-обстеженням психічного стану116. Є також повідомлення про відмінності в слинімелатонінрівнях. Waller та ін. (2016) 117 окремих осіб на основі їх інтелектуальних показників призовної комісії; Особи, які отримали надзвичайно високі бали, були класифіковані як когнітивно добре функціональна група, а ті, хто отримав низькі бали, класифікувалися як когнітивно порушена група. Використовуючи зразки слини, які збирали протягом 24-год, вони помітили, що середня нічна реакція мелатоніну о 4 ранку була значно нижчою в групі з когнітивними порушеннями. Однак суттєвих відмінностей в будь-який інший момент часу не було117. Тоді постає питання: чи буде корисним екзогенний мелатонін? Незважаючи на те, що на це запитання неможливо відповісти прямо, ми все-таки маємо певну інформацію з тваринних моделей. Наприклад, миші, які зазнали впливу формальдегіду, страждають від когнітивних розладів і відчувають збільшення окислювального стресу, що відзначається вищими рівнями ROS, 50-відсотковим зниженням GSH і зниженням ендогенного мелатоніну.

однак,мелатонінлікування могло зменшити зниження GSH, відновити рівень мелатоніну та покращити когнітивне функціонування118. У сукупності ці докази підтверджують зниження рівня мелатоніну та збільшення окислювального стресу під час зниження когнітивних функцій, незалежно від віку. Це також свідчить про те, що екзогенний мелатонін може бути корисним у боротьбі з цими змінами, але необхідні подальші дослідження цього питання. У нещодавньому дослідженні мелатонін і нікотинамідний мононуклеотид (NMN) окремо або разом усунули вікові когнітивні порушення та зменшили мітохондріальну АФК, що виробляється в префронтальній корі та гіпокампі старіючих щурів119. NMN є попередником нікотинамідаденіндинуклеотиду, який відіграє ключову роль в OXPHOS. Загалом літературні дані свідчать про те, що зв’язок між зниженням рівня мелатоніну та підвищенням окисного стресу є складним і потребує подальшого вивчення.

Cistanche tubolosa переваги

Психічні розлади

У цьому розділі розглядається література про епіфізмелатонін. Наскільки нам відомо, на даний момент не було досліджень рівня мелатоніну в тканинах при будь-якому психічному розладі.

Великий депресивний розлад

Протягом десятиліть зменшувався нічний спосіб життямелатонінповідомлялося про рівні як у сироватці, так і в плазмі, що вказує на нижчу нічну секрецію в осіб із ВДР120–123. Однак існує непослідовність у ранкових рівнях, оскільки одне дослідження виявило, що вони також були знижені, тоді як друге дослідження показало, що вони фактично були підвищені в осіб із ВДР121,124. У здорових людей зниження нічного рівня мелатоніну було пов’язане з погіршенням якості сну, включаючи зміни фази швидкого сну125. Цікаво, що ці змінені режими сну також присутні у пацієнтів з ВДР126.

Жодних змін вмелатонінрівні в ЦСР були визначені у пацієнтів із ВДР2124

Шизофренія

Кілька досліджень, у тому числі недавній мета-аналіз, показали, що в осіб із шизофренією знижується нічний рівень мелатоніну як у сироватці, так і в плазмі, незалежно від того, чи приймали вони психотропне лікування127–131. Зниження середніх рівнів у сироватці крові помітне протягом усіх 24 год. Порівнюючи рівні пре-ефективного і пост-ефективного антипсихотичної терапії, антипсихотики не змінювали нічний спосіб життямелатонінсекреція129. Слід зазначити, що три з чотирьох позитивних досліджень включали лише осіб із хронічною шизофренією. Одне дослідження, яке включало як осіб з хронічною шизофренією, так і тих, у кого щойно почалися психотичні симптоми, виявило, що група, у якої симптоми щойно з’явилися, мала підвищену нічну секрецію порівняно з особами, які були хронічно хворими127. Четверте дослідження Афонсо та ін. (2011)132, який мав негативні висновки, не вказав, чи страждала група осіб із шизофренією.

(1982)127 зазначив, що маса тіла також відіграє певну рольмелатонінсекреція. Фактично, коли масу тіла використовували як коваріату, різниця в рівнях мелатоніну між випадками та контролем стала незначною127. Цікаво, що під час порівняння нічних рівнів у плазмі в осіб із шизофренією та БДР було виявлено, що рівні у ВДР нижчі, ніж у хворих на шизофренію130. Не було відмінностей у рівнях мелатоніну в CSF133. Враховуючи роль мелатоніну у сні та зміну режиму сну, яку відчувають до 78 відсотків людей із шизофренією, дослідження мелатоніну в контексті шизофренії можуть бути критичними125,134.

Біполярний розлад (BD)

Ранні дослідження концентрації мелатоніну в плазмі крові у пацієнтів з BD показали, що змін не було135. Проте попередні дані тепер свідчать про зниження рівня мелатоніну в сироватці крові у пацієнтів із ББ у всі моменти часу протягом 24-год. При дослідженні в різних станах настрою було повідомлено про значне зниження рівня мелатоніну у людей з BD у депресивному стані порівняно зі здоровими контрольними особами о 1 годині ночі (початок піку мелатоніну) та рано вранці. Рівень мелатоніну знизився лише у пацієнтів з еутимією порівняно зі здоровими контрольними особами о 1 годині ночі, але жодних змін не було виявлено при порівнянні пацієнтів із маніакальним станом і здорових контрольних пацієнтів. Не було відмічено жодних змін рівнів мелатоніну в сечі на основі рівнів 6SMT136. Останні дослідження підтверджують зниження рівня мелатоніну ввечері в слині та спинномозковій рідині, але дослідження не змогли відтворити результати в крові124,137.

Насправді секреція мелатоніну в слині була майже вдвічі нижчою під час звичного початку сну у підлітків і молодих людей із ББ порівняно з MDD137. Зниження рівня мелатоніну частково можна пояснити

підвищення рівня інтерлейкіну-6, прозапального цитокіну, який індукує моноаміноксидазу А, що призводить до збільшення розпаду серотоніну, попередника мелатоніну138,139.

Хоча це не можна сказати з упевненістю, одним із потенційних пояснень зниження рівня мелатоніну серед трьох розглянутих психічних розладів можуть бути генетичні відмінності. Точніше, генетикамелатонінсинтез. Двома важливими генами є AANAT і ASMT, які кодують ферменти, відповідальні за перетворення серотоніну в мелатонін. Сорія та ін. (2010)140 визначили два маркери AANAT, rs3760138 і rs4238969, обидва з яких мають відмінності в розподілі частоти алелів і генотипів (домінантна модель) між пацієнтами з депресією (включаючи уніполярних і біполярних осіб) і здоровими контрольними групами. Також було ідентифіковано три гаплотипи, два з яких захищали від депресії, а один був гаплотипом сприйнятливості140. В інших дослідженнях маркери ASMT також були пов’язані з депресією, наприклад, генотип «AA» rs4446909 і генотип «GG» rs5989681, які є захисними генотипами у двох зразках осіб польського походження141,142. Дослідження також повідомило про диференціальні рівні експресії мРНК у крові для ASMT, так що випадки депресії, які мали алель «G» для rs4446909 або алель «G» для rs5989681, мали знижені рівні експресії мРНК141. У BD були виявлені алельні відмінності між випадками та контролем для маркерів ASMT («G» rs4446909, «G» rs5989681 та «A» rs56690322), хоча лише виявлення rs4446909 залишалося значущим у незалежному зразку реплікації. Було також ідентифіковано захисний гаплотип із використанням трьох уже згаданих маркерів і rs6644635. Особи з генотипом «GG» rs4446909 показали нижчу ферментативну активність і рівні мРНК143.

На даний момент неясно, які дослідження тканинимелатонінможуть виявитися в цих групах пацієнтів, і ми можемо лише припускати їхнє потенційне клінічне значення. Однак можна очікувати, що зміни синтетичних генів мелатоніну вплинуть на обидва відомі пулимелатонінподібним чином.

Висновок

У цьому немає сумнівумелатонінє надзвичайно універсальним індоламіном, який виконує різні ролі та функції в організмі. На додаток до його загальновідомої ролі як гормону, було висунуто безліч доказів на підтримку його ролі як нейропротектора, імуномодулятора та навіть антиоксиданту для мозку та тіла. Ми надали короткий огляд деяких із цих досліджень. Для простоти ми створили діаграму (рис. 1), щоб узагальнитинейропротекторнийвластивостімелатонінрозглянуті в цій статті. TheнейропротекторнийЕфекти мелатоніну подібні між рецепторно-незалежним і залежним шляхами. Обидва шляхи можуть сприяти антиоксидантному захисту, мають здатність поглинати вільні радикали та здатні захищати мітохондрії.Мелатонінвведення також може викликати його ефекти рецепторно-незалежним або залежним способом. Крім того, через нову роль мелатоніну важливо дослідити наслідки, які він може мати як біомаркер за різних обставин.

Виходячи з величезної кількості літератури, зменшилася шишковидна залоза та тканинимелатонінє біомаркером старіння. Зменшення рівня мелатоніну в епіфізі також, здається, є біомаркером психічних розладів, принаймні трьох, які обговорюються в цьому огляді (MDD, шизофренія та BD), і може вказувати на наявність нейродегенеративних процесів, аналогічних старінню144.

Що викликає занепокоєння у психіатрії, діагностичні критерії в даний час об’єднують пацієнтів у категорії з різними патологічними ознаками. Слід проводити підтипування цих розладів, щоб охопити в тому числі патофізіологічні системимелатонінврахувати, щоб удосконалити та адаптувати лікування. Є щонайменше три причини зниженнямелатонін: зміни в ключових синтетичних генах мелатоніну, як зазначено вище; зниження доступності серотоніну внаслідок підвищеного стресу та прозапальних цитокінів, які спрямовують триптофан вниз по кінуреніновому шляху, і збільшення впливу світла під час нормального часу сну65. Це може знизити нейропротекцію, яка спостерігається у деяких пацієнтів. Щоб уникнути шкідливої ​​дегенерації, мелатонін можна застосовувати як засіб для відновлення нейропротекції.

Таким чином, ми рекомендуємо, щоб майбутні дослідження вивчали варіації генів, залучених домелатонінсинтезу (наприклад, ASMT), особливо у зв’язку з появою когнітивних дефіцитів у цій психіатричній популяції140–143. Крім того, вимірювання нічних рівнів 6SMT також може бути актуальним для оцінки загальної нічної активності тіламелатоніншляхом його виробництва та утилізації. Це можна зробити шляхом отримання першої ранкової проби сечі, визначення рівня 6SMT і нормалізації його до концентрації креатиніну. Крім того, випробування лікування можуть бути легко проведені на тих, у кого знижений рівень мелатоніну, з метою спроби запобігти погіршенню нейропротекції.

Нарешті, рівень мелатоніну в мітохондріях приблизно в 100 разів перевищує рівень у крові. Колимелатонін, і згодом його захисні дії відсутні, окисне пошкодження є надзвичайно високим79. Таким чином, полі має інвестувати більше зусиль у цю потужну рольмелатоніну контролі окисного метаболізму шляхом дослідження, наприклад, кореляції між рівнями метаболітів мелатоніну та маркерами мітохондріальної дисфункції або окисного стресу145.

Цистанхея має нейропротекторну дію

Подяки

Фредерік Бантінг і премія Чарльза за найкращу канадську стипендію для докторантів (LMMB), грант BBRF/NARSAD для молодих дослідників, інноваційний фонд Miner's Lamp, грант Accelerator Center McLaughlin, фонд сім’ї Ларрі та Джуді Таненбаум.

Відомості про автора

1 Відділ досліджень молекулярного мозку, Науково-дослідний інститут психічного здоров’я сім’ї Кемпбелл, Центр наркоманії та психічного здоров’я, Торонто, Онтаріо, Канада. 2Інститут медичних наук Університету Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада. 3Кафедра психіатрії, Університет Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада

Конфлікт інтересів

Автори заявляють про відсутність конкуруючих інтересів