Як Cistanche покращує здоров'я ваших нирок

1. Вступ

Позначення «вітамін D» відноситься до групи жиророзчинних стероїдних сполук, які мають вирішальне значення для всмоктування в кишечнику та регуляції метаболізму кальцію та фосфатів [1]. Найважливішими ізоформами у фізіології людини є ергокальциферол (вітамін D2) і холекальциферол (вітамін D3), також відомий як конкремент; тоді як перший синтезується лише в рослинах і грибах (надходження з їжею), другий є екзогенним і виробляється ендогенним шляхом фотолізу 7-дегідрохолестерину під дією УФ-випромінювання шкіри [2]. Кальціоли піддаються двостадійному гідроксилюванню для перетворення в біологічно активну форму кальцитріол. По-перше, 25-гідроксилаза вітаміну D у печінці сприяє перетворенню D2/D3 на 25(OH)D (кальцидіол), кількісно визначену форму, яка в основному використовується для визначення рівня вітаміну D у сироватці крові, і її визначають як нативну форму . Наступним етапом є гідроксилювання за вуглецем 1 упроксимальний відділ ниркиканальця з утворенням кальцитріолу, який також називають 1,25-дигідроксивітаміном D [1,25(OH)2D]. Сироватковий рівень 1,25(OH)2D надає мало інформації про статус вітаміну D, і зазвичай він нормальний або навіть підвищений, коли гіперпаратиреоз пов’язаний здефіцит вітаміну D [3]. 

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ CISTANCHE ЗАДЕФІЦИТ ВІТАМІНУ D

1,25(OH)2D досягає органів-мішеней через вітамін D-зв’язуючий білок (VDBP) у системному кровообігу, а потім зв’язується з місцевим рецептором вітаміну D (VDR). Відомо, що VDR належить до широкої групи ліганд-активованих ядерних факторів транскрипції, і він може похвалитися майже повсюдною та тканинно-залежною експресією в ядерних клітинах [4]. Крім всмоктування, вироблення та мобілізації як кальцію, так і фосфору, вітамін D також виконує кілька неостеогенних і некальціємічних функцій, таким чином представляючи ключову роль у позаскелетному здоров’ї [3].

Щоб уникнути отруєння, кальцидіол і кальцитріол суворо регулюються 25(OH)D 24- гідроксилазою (CYP24A1), яка є основним ферментом, що інактивує вітамін D для обох сполук [5]. Крім того, паратиреоїдний гормон (ПТГ) і фактор росту фібробластів 23 (FGF23) також регулюють метаболізм вітаміну D. ПТГ виробляється паращитовидними залозами внаслідок низького рівня кальцію в сироватці крові; він одночасно стимулює обмін кісткової тканини та підвищує рівень 1,25(OH)2D завдяки індукції ниркової експресії залученого цитохром-тохрому (CYP27B1). Натомість FGF23 виробляється остеобластами та остеокластами у відповідь на високі рівні фосфату та кальцитріолу в сироватці крові та знижує вироблення кальцитріолу шляхом інгібування CYP27B1 у нирках [6,7]. На малюнку 1 основний системний ефект 1,25(OH)2D ар

Вітамін D у кістковому гомеостазі

Вітамін D має прямий і непрямий контроль за формуванням кісткової матриці, оскільки його основною фізіологічною функцією є модуляція поглинання або реабсорбції кальцію і фосфору на різних рівнях. У цій структурі нирки беруть основну участь: коли кальцій і неорганічний фосфор фільтруються до пурину, 1,25(OH)2D разом із паратгормоном регулює їх реабсорбцію через різні канали та транспортери в дистальних канальцевих сегментах [8]. В умовах нормальної функції нирок приблизно 98% відфільтрованого кальцію єреабсорбується в нирках; у проксимальних канальцях, де тіазидні діуретики, 1,25(OH)2D і ПТГ не впливають, Na-залежні парацелюлярні механізми опосередковують поглинання 50–60% усього навантаження кальцію. Низхідна петля і тонка, висхідна частина петлі Генле відіграють лише незначну роль у гомеостазі кальцію. З іншого боку, значні відсотки повторного поглинання відфільтрованого мінералу відбуваються в товстій, висхідній кінцівці (20%), дистальному канальці (10–15%),

залежить і опосередковується епітеліальними кальцієвими каналами, кальбіндіном і Ca2+ АТФ-азою плазматичної мембрани (ATP2B1) [9–11]. Ще однією важливою функцією вітаміну D є посилення реабсорбції кальцію і фосфору в кишечнику. Це дійсно підтверджено великим впливом вітаміну D на кількість кишкового поглинання кальцію: при недостатності 25(OH)D лише 10–20% споживаного з їжею кальцію потрапляє в кров, тоді як достатній рівень прогормону покращує засвоєння. до 30–40% [12,13]. Багато прямих впливів вітаміну D на скелетні тканини до кінця не відомі. Однак існує велика кількість доказів того, що вітамін D бере участь у відкладенні кісткової тканини.

Ще однією важливою функцією вітаміну D є посилення реабсорбції кальцію і фосфору в кишечнику. Це дійсно підтверджується великим впливом вітаміну D на кількість кишкового засвоєння кальцію: при недостатності 25(OH)D лише 10-20% кальцію, що споживається з їжею, врешті-решт потрапляє в кров, тоді як адекватні рівні прогормону покращуються поглинання до 30-40%(12,13). Багато прямих впливів вітаміну D на скелетні тканини до кінця не відомі. Однак існує велика кількість доказів, які свідчать про те, що участь вітаміну D у відкладенні та ремоделюванні кісткової тканини представлена ​​не лише через регуляцію рівнів Ca/P у сироватці крові з тісною координацією ПТГ, але також через прямий вплив на клітини кісткової тканини. експресують VDR, остеобласти та остеокласти (14). Незважаючи на те, що 1a-гідроксилювання (OH)D до 125(OH)D у кісткових клітинах було описано багато років тому, відкриття його аутокринної/паракринної активності щодо дозрівання та проліферації остеобластів і остеокластів було відносно недавнім [15]. Було доведено, що 1,25(OH)2D сприяє експресії RANKL, остеокальцину та остеопонтину, пов’язаних із дозріванням та мінералізацією остеобластів. Крім того, 1,25(OH)2D також контролює гіперактивну резорбтивну активність остеокластів і посилює експресію FGF23 і склеростину через VDR [16].

3. Вітамін D при хронічній хворобі нирок і термінальній стадії ниркової недостатності

Пацієнти зхронічні захворювання нирок(ХНН) і термінальна стадія ниркової недостатності (ТНН) присутні більшеважкий дефіцит вітаміну Dі недостатність порівняно зздорове населення. Різні визначеннядефіцит вітаміну Dі недостатність були надані протягом останніх кількох років, що призвело до неоднорідних настанов, діапазонів і обмежень. Однак більшість клініцистів посилаються на рекомендації Ендокринного товариства, де концентрації 25(OH)D < 20 нг/мл визначаються як дефіцит, концентрації між 21 і 29 нг/мл як недостатність, а рівні сироватки > 30 нг/мл як нормальні/ достатність [16]. Враховуючи серйозні дієтичні обмеження для суб’єктів із порушенням функції нирок та наявність супутніх захворювань, які можуть впливати на госпіталізацію та рухливість (що призводить до зниження сонячного опромінення), пацієнти з ХХН зазвичай потребують добавок вітаміну D, головним чином добавок на основі холекальциферолу та кальцифедіолу [17]. Крім того, 1 -гідроксилювання 25(OH)D порушується через пошкодження ниркової тканини. Виникаючі в результаті гіпокальціємія та гіперфосфатемія, вторинні по відношенню до ниркової недостатності, призводять до вторинного гіперпаратиреозу та підвищення сироваткових рівнів гіперфосфатуричного фактора росту фібробластів 23 (FGF23), отриманого з остеоцитів [18]. ПТГ і FGF23 мають протилежний вплив на регуляцію 1 -гідроксилази: у той час як ПТГ посилює її експресію, щоб інвертувати тенденцію втрати кальцію, FGF23, який викликається затримкою фосфату, пригнічує експресію ниркової 1 -гідроксилази [7]. Довготривала недостатність 25(OH)D і 1,25(OH)2D і вторинний гіперпаратиреоз призводять до широкого спектру пошкоджень кісток, які зазвичай зустрічаються у популяції ХХН/ТНН, відомих як хронічна хвороба нирок – мінеральні та кісткові розлади (ХНН- MBD) [19].

4. Вітамін D і CKD-MBD

Тривалий дефіцит 25(OH)D та 1,25(OH)2D спричиняє зниження мінеральної щільності кісткової тканини та прогресуючу втрату кісткової маси, що обтяжує пацієнта широким спектром кісткових розладів, вищим ризиком патологічних переломів, значною захворюваністю та смертністю , і, зрештою, збільшення витрат на охорону здоров’я [20,21].

У клінічній практиці для позначення захворювань кісток, пов’язаних із ХХН, використовуються численні позначення, і їх можна підсумувати у трьох основних патологічних одиницях: остеопороз, ХХН-МБД та ниркова остеодистрофія [22].

Остеопороз визначається як системне захворювання скелета, при якому міцність і стійкість кісток порушуються, і, отже, пацієнти мають підвищений ризик переломів через зменшення щільності кісткової маси (МЩКТ, кількість мінеральних речовин на квадратний сантиметр, виражена як г/г/ см2) і якість кістки (BQ, комплекс мікроархітектури, мінералізації, обороту та накопичення мікротріщин) [23–28]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), «остеопороз визначається як МЩКТ, яка на 2,5 стандартних відхилення або більше нижче середнього значення для молодих здорових жінок (Т-показник < −2,5 SD)». Другий, вищий поріг, який лежить між -1 і -2,5 SD, описує "низьку кісткову масу" або остеопенію [23].

ХХН-МБД є системним розладом мінерального обміну, ініційованим затримкою фосфору та підвищеним рівнем FGF23 і ПТГ, що призводить до шкідливого відновлення цілісності скелета. Захворювання характеризується змінами основних біомаркерів CKD-MBD (кальцію, фосфору, вітаміну D і ПТГ), пов’язаних з аномаліями обміну кісток, мінералізації та об’єму (ВТМ); позаскелетні кальцинати; та атеросклероз [29]. На малюнку 2 схематично показаний патогенез ХХН-МБД.

Рисунок 2. Патогенез ХХН-МБД та його основні системні ефекти. FGF23, фактор росту фібробластів 23; P, фосфор; ПТГ, паратгормон; Ca, кальцій

Нарешті, назва «ниркова остеодистрофія» описує різні морфологічні картини захворювань кісток, які можна діагностувати при ХХН за допомогою кісткової біопсії [30], відповідно до класифікації TMV. У цьому випадку переважний інтерес становить кортикальна кістка [22]. Кістозний фіброзний остеїт є основним серед цих скелетних розладів і характеризується високим обміном кісткової тканини, що викликає утворення фіброзної кістки замість резистентної пластинчастої кістки внаслідок високих рівнів ПТГ у сироватці крові [22]. І навпаки, при адинамічних захворюваннях кісток низький оборот кісткової тканини є поширеним явищем через зниження активності остеобластів і остеокластів. Здатність кістки вивільняти або зберігати кальцій, як наслідок, порушується, що призводить до широких коливань рівня кальцію [24,25].

Фізіологічна концентрація 25(OH)D має інгібуючу дію на транскрипцію ПТГ [28]. При вторинному гіперпаратиреозі 25(OH)D має синергічний ефект з 1,25(OH)2D на продукцію ПТГ [28].

Дефіцит вітаміну D (як 25(OH)D, так і 1,25(OH)2D) дуже поширений у популяції ХХН. Раніше перехресний аналіз 825 пацієнтів із ГХ показав, що 78% когорти мали дефіцит вітаміну D (25(OH)D) (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Деякі дослідження повідомляють про зв’язок між вільним 25(OH)D та зниженням ПТГ у сироватці [31]. Тим не менш, деякі інші не дійшли таких висновків [32]. Фактично, досі невідомо, чи рівні 25(OH)D можуть представляти загальний, біологічно активний вітамін D. Насправді добавки як холекальциферолу, так і кальцифедіолу ефективні для підвищення загального та вільного рівня 25(OH)D і асоціюється зі зниженням рівня ПТГ у сироватці [33]. У пацієнтів із ХХН додавання холекальциферолу показало значне підвищення концентрації 25(OH)D у сироватці крові та зниження рівня ПТГ порівняно з плацебо [34]. Нещодавно Westerberg повідомив, що високі дози холекальциферолу (8000 МО/добу) у пацієнтів із ХХН 3–4 стадії запобігають розвитку вторинного гіперпаратиреозу без збільшення ризику гіперкальціємії та гіперфосфатемії [35].

Настанова KDIGO CKD-MBD 2017 року передбачає, що дефіцит вітаміну D слід виправляти, якщо ХХН стадії 3-5a, пацієнти, які ще не перебувають на діалізі, мають прогресуючий або стійко високий рівень ПТГ [19]. Введення вітаміну D можна розглядати як допоміжну терапію для профілактики вторинного гіперпаратиреозу через високу поширеність дефіциту вітаміну D у загальній популяції та у пацієнтів із ХХН. Крім того, вітамін D має численні плейотропні та системні ефекти, як описано вище. Хоча більше доказів підтверджує переваги початку прийому вітаміну D для зниження розвитку вторинного гіперпаратиреозу, ефективність введення вітаміну D для цієї мети все ще потребує додаткових рандомізованих контрольованих досліджень для підтвердження.

5. Ефект терапії вітаміном D

Завдяки тривалому терміну дії комплексу 25(OH)D і білка, що зв’язує вітамін D (15 днів), режим щоденного, щотижневого або щомісячного введення може бути ефективним для відновлення рівня 25(OH)D [18,36,37] .

На даний момент немає доказів того, щоб надавати перевагу одній формулі харчового вітаміну D перед іншою при ХХН, і не було знайдено жодних доказів аналізу користі, отриманої від поєднання харчових (ергокальциферол, холекальциферол і кальцифедіол) і активованого вітаміну D (VDRA, кальцитріол, парикальцитол) [14]. Останні звіти вказують на те, що у пацієнтів із ХХН харчові форми вітаміну D мають низьку ефективність щодо зниження ПТГ, а добавки вітаміну D поступаються VDRA для лікування гіперпаратиреозу, особливо у пацієнтів на діалізі [14, 27]. Проте додавання холекальциферолу у пацієнтів, які перебувають на діалізі, спричиняє підвищення рівнів як 25(OH)D, так і 1,25(OH)2D, що свідчить про те, що позаниркова активність може бути значною у цих пацієнтів [14]. Ці ефекти залежать від дози вітаміну D, типу сполук вітаміну D, тривалості дослідження та досліджуваної популяції

Кандула та ін. повідомили, що харчовий вітамін D призводить до підвищення рівня 25(OH)D без впливу на рівні кальцію та фосфору, але спричиняє зниження рівня ПТГ у сироватці крові (41% зниження), переважно у пацієнтів на діалізі [38–40]. Жан та ін. описали позитивний ефект систематичного прийому добавок 25(OH)D протягом переддіалізного періоду для запобігання вторинному гіперпаратиреозу (ВГПТ) [41].

Що стосується мінерального обміну, вітамін D показав численні ефекти, які включають прогресування ниркової недостатності та серцево-судинних захворювань. Введення високих доз холекальциферолу, здається, покращує серцево-судинні та ендотеліальні параметри у дітей із ХХН, виміряні через опосередковану кровотоком дилатацію, артеріальну жорсткість і плазматичне дозування гомоцистеїну та фон Віллебранда [42]. Тим не менш, Karakas et al. підтвердили, що прийом холекальциферолу покращує відсоток опосередкованої потоком дилатації у пацієнтів, які перебувають на тривалому діалізі [43].

У хворих на цукровий діабет із ХХН, які застосовували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, було описано зниження протеїнурії при додаванні нативного вітаміну D [44]. РКД Meireless et al. виявили, що холекальциферол сприяє підвищенню регуляції CYP27B1 і експресії VDR в моноцитах і знижує рівень сироваткового IL-6 і С-реактивного білка [45]. У недавньому мета-аналізі Mann et al. не вдалося виявити істотного впливу добавок вітаміну D на смертність [46].

У 2014 році Кокранівський аналіз продемонстрував деякі докази того, що вітамін D може знизити смертність від усіх причин і смертність від раку серед літніх учасників. Підвищена екскреція кальцію із сечею, ниркова недостатність, рак, серцево-судинні, шлунково-кишкові, психіатричні та шкірні розлади не зазнавали статистично значущого впливу добавки вітаміну D [47].