Точне багатоцільове прогнозування коінфекції ВІЛ-1/HBV за допомогою моделі ансамблевого прогнозування на основі графічної нейронної мережі Ⅱ
Aug 01, 2023
2.4. Багатоцільове прогнозування
У цьому дослідженні ми мали на меті використовувати препарати з двома противірусними агентами для ВІЛ/ВГВкоінфекція. Відповідно, на основі попередніх перехресно перевірених прогнозів 12 окремих бінарних класифікаторів, найефективніша модель ансамблю прогнозування, DMPNN плюс GBDT, була прийнята для завершення багатоцільового прогнозування ВІЛ-1 і ВГВ. Однак кожен класифікатор був навчений і перевірений на складених наборах даних, які не повністю збігаються. Оскільки інформація про відповідь деяких сполук на певні цілі не існує в базі даних ChEMBL, довелося позначити їх як відсутність відповіді. Тому такі негативні мітки не вказують на справді негативні випадки. З цієї причини ми використали 5 наборів даних зразків сполук, у яких елементи містять не менше 3 активних взаємодій між сполуками та мішенями для всіх 2 мішеней.
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ CISTANCHE ДЛЯ ПРОФІЛАКТИКИ ВІЛ-ІНФЕКЦІЇ
Розмір їхньої вибірки становив від 110 до 150, серед яких було не більше 20 повторюваних сполук. Для кожного зразка обрана модель прогнозування на основі нейронної мережі на основі графа ансамблю з попереднього кроку була використана для прогнозування кількох цілей на п’яти складених зразках. Крім того, цю модель було перенапрацьовано на всіх складених наборах даних, за винятком цих п’яти зразків даних. Розподіл ефективності DMPNN плюс GBDT між цими п’ятьма зразками сполук показано на малюнку 6. З огляду на практичну медичну хімію правильна ідентифікація активних сполук часто є важливішою, ніж ідентифікація неактивних. У цьому випадку були розраховані метрики, що враховують правильну ідентифікацію зв’язків активна сполука-мішень, негативні прогностичні значення та частоту помилкових негативних результатів (FNR): TPR, NPV та ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). Модель ансамблю може досягти відносно високих значень TPR і NPV, що означає високу точність виявлення позитивних взаємодій. Крім того, вони показують надзвичайно низькі значення FNR, що означає майже відсутність пропуску істиниактивні взаємодії в нашому передбаченні.
Малюнок 6. Показники продуктивності (TPR, NPV, FNR) для оцінки застосовності нашої моделі в багатоцільовому прогнозуванні. Різні кольори означають різну оцінку продуктивності
Випадок 1: Ретроспективне поліфармакологічне прогнозування відомих препаратів проти ВІЛ-1/HBV Щоб дослідити потенційні численні мішені відомих препаратів проти ВІЛ-1/HBV, модель прогнозування DMPNN плюс GBDT на основі 12 ключових мішеней, пов’язаних з ВІЛ-1 і ВГВ використовувався для прогнозування потенційної множинної біоактивності серед них для 22 схвалених препаратів проти ВІЛ-1 (абакавір, емтрицитабін, ламівудин, віреад (TDF), зидовудин, етравірин, ефавіренц, етравірин, невірапін, рилпівірін, атазанавір, дарунавір, фосампренавір, ритонавір, типранавір, енфувіртид, маравірок, катотегравір, долутегравір, ралтегравір, фостемасавір, кобіцистат) і 8 препаратів проти гепатиту В (барракуда, тенофовір, віреад, ламівудин, гепсера, адефовір, тенофовір алафеномід (TAF), пегінтерферон альфа-2b). На малюнку 7 показано багатоцільовий розподіл цих препаратів, визначений нашою моделью ансамблю. Щоб перевірити результати прогнозу, прогнозовані цілі були проаналізовані за допомогою бази даних PubChem BioAssay [36], вісім схвалених препаратів і відповідні експериментальні записи показані в таблиці 2.
Випадок 2: Багатоцільове передбачення нових сполук Одним із найважливіших застосувань створення нової моделі прогнозування євідкриття ліків. У нашому дослідженні ми мали на меті знайти препарати з подвійною мішеннюКоінфекція ВІЛ-1/HBV. Таким чином, після вищезазначеної перевірки потенційної нової аптеки відомої схваленої клінічної медицини, набір із десяти сполук із відомою активністю, спрямованих принаймні на одну із семи мішеней (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT), які не були залучені під час навчання моделі DMPNN плюс GBDT було отримано з бази даних PubChem. Серед цих результатів прогнозування шість сполук (2D-структури та дані про біоактивність із набору даних ChEMBL показані на малюнку 8) передбачалося одночасно активними проти кількох мішеней ВІЛ-1 та гепатиту В, як показано на малюнку 9. Більше того. , деякі нові прогнози були підтверджені попередніми дослідженнями, наприклад CHEMBL38700 (назва: Elvucitabine), який був протестований на здатність пригнічувати синтез ДНК HBV за допомогою клітинної лінії гепатобластоми людини HepG2 2.2.15 [52]; ми також знайшли докази інгібуючої активності проти ростуВІЛ-інфікована лінія клітин DLD-1і клітини Hela CD4 з активністю < 1 мкм [53,54]. Більше того, щоб перевірити більш детальні режими зв’язування цих шести сполук-мішеней з прогнозованими мішенями, молекулярний докінг-аналіз забезпечив більш детальну перевірку та докази мультизв’язувальних зв’язків між сполуками та мішенями ВІЛ-1/HBV ( Малюнок 10), де всі ці сполуки займали одну стабілізовану гідрофобну кишеню або водневі зв’язки, утворені цільовими білками, з детальними результатами, показаними на Малюнку 11
Вважалося, що CHEMBL38700 буде інгібітором CD299 HBV та CXCR4 PR ВІЛ-1, як показано на рисунку 11a–c. Карбоксильна група CHEMBL38700 утворює водневі зв’язки з карбонільним киснем основного ланцюга залишків GLN-276, GLY-277, TRP-339 і GLV-352 у мішені CD299 (Малюнок 11a) і ASP-30 і ASP-29 у цільовому PR (Малюнок 11c). CHEM BLE38700 займав гідрофобну кишеню, утворену залишками ARG-1014, TYR-1018 і TYR-1024 у мішені CXCR4 (рис. 11b).
Передбачалося, що CHEMBL1223975 і CHEMBL1223977 будуть спрямовані на IN і PARB. CHEMBL1223975 займав гідрофобну кишеню, утворену залишками LYS-127, LEU-101 та ILE-135 у мішені IN (рис. 11d), і з’єднаний водневими зв’язками із залишками ASN-142 , THR-62 і ASP-141 у цільовому PARB (Малюнок 11e). CHEMBL1223977 займає гідрофобну кишеню, утворену залишками F121, W131, K136 і L101 в цільовому IN (рис. 11f), і утворює водневі зв’язки із залишками ARG-64 і ASP-141 в цільовому PARB ( Малюнок 11g)
Передбачалося, що CHEMBL1223979 націлений на CXCR4 і PARB. Він займав гідрофобну кишеню, утворену залишками ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 і GLN{{7} }, а також був пов’язаний водневим зв’язком, утвореним залишком ASP-262 у мішені CXCR4 (рис. 11h). Взаємодія з цільовим PARB утворювалася водневими зв’язками безпосередньо із залишками GLU-146, ASN-143, ASP-143 і ALA-143 (рис. 11i). Подібним чином було передбачено, що CHEMBL2092833 буде активним щодо мішеней CD299, CXCR4 та IN. Тоді як передбачалося, що CHEMBL2092835 буде активним щодо мішеней CD299, CXCR4 і RT. Детальну інформацію про стикування показано на малюнках 11j–n.
Служба підтримки:
Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950
Магазин:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
