ТРАВ'ЯНА ЦИСТАНША ДЛЯ ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК, ЩО ПРОДУКУЮТЬ IGA - Імуноглобулін А Нефропатія характеризується антикомменсальними гуморальними імунними відповідями

Обговорення

Діагностичною ознакою IgAN є відкладення нефритогенних галактозодефіцитних IgA-вмісних імунних комплексів у мезангіумі клубочків; однак походження та тригер патогенного Gd-IgA1 невідомі. Дослідження загальногеномних асоціацій показали, що варіант TNFSF13 (APRIL) пов’язаний із сприйнятливістю до IgAN (9) і сприяє патології IgAN в експериментальній моделі, а також задокументовано підвищені рівні APRIL у пацієнтів з IgAN. Наша робота свідчить про те, що в умовах високих рівнів BAFF/APRIL патобіонт-специфічний IgA виробляється in situ в межахниркаклітинами, що виділяють антитіла, що виділяються зі слизової оболонки, що може сприяти розвитку IgAN.

Малюнок 2. Антинейсеріозна відповідь у плазмі пацієнтів з нефропатією IgA. Пацієнти з IgAN демонстрували перебільшені IgA-упереджені антинейсерійні відповіді як на патогенні, так і на непатогенні види Neisseria. Серіально-специфічні антитіла Neis оцінювали на панелі з 4 штамів N. meningitidis (Nme) (90/18311, H4476, 208 і 860800) і 4 коменсальних штамів (N. lactamica, N. flavescens, N. sicca та N. cinerea). Показано середнє та стандартне відхилення, U-тест Манна-Уїтні, 2-кінцеве значення P).

Враховуючи клінічний та експериментальний зв’язок між мікробним впливом слизової оболонки та IgAN, ми спочатку припустили, що будуть відмінності в комменсальній мікробіоті слизової оболонки у пацієнтів з IgAN. Ми спостерігали значно вищі показники колонізації мигдаликів Neisseria у великій когорті пацієнтів з IgAN порівняно зі здоровими неспорідненими контрольними особами. Крім того, пацієнти з IgAN продемонстрували підвищені рівні сироваткового IgA, спеціально націленого проти комменсальних і патогенних видів Neisseria.

НОВИЙ РОСЛИННИЙ СОСТАВ ДЛЯІГА-ПРОДУКУЮЧА ХВОРОБА НИРОК

Ми припустили, що доповненийвідповідь IgAдо Neisseria може сприятиПатогенез IgAN. Хоча малоймовірно, що види Neisseria є єдиним мікробним тригером, який сприяє патогенезу IgAN, це відкриття послужило цінною можливістю дослідити, як гуморальна імунна відповідь на патобіонт слизової може сприяти імунопатогенезу IgAN. Ми звернулися до нашої експериментальної моделі IgAN, де раніше продемонстрували, що надмірна експресія BAFF сприяє anЗахворювання нирок типу IgANщо залежить від присутності комменсальної мікробіоти (8).

Враховуючи потребу людського рецептора CEACAM для колонізації наших мишей B-Tg Neisseria, наша модель надала можливість оцінити вплив колонізації вибраним організмом на імунну відповідь слизової оболонки та міграцію клітин, що секретують антитіла. Наші результати в цій моделі підтвердили наші спостереження на людях, що реакція хазяїна на орофарингеальний патобіонт, такий як Neisseria, пов’язана з аномальним накопиченнямКлітини, що продукують IgA в ниркахі що вісь BAFF/APRIL є ключовим кофактором у цій відповіді.

Ми не спостерігали істотних відмінностей у гістопатології нирок після інфекції Nme, ймовірно, через обмеження нашої моделі. Створення помітних відмінностей у патології нирок, ймовірно, потребуватиме більше часу. Однак часові проміжки, протягом яких ми могли безпечно підтримувати колонізацію Nme без шкоди для здоров’я мишей, були відносно короткими, і це обмежувало нашу здатність оцінювати довгостроковіураження нирок

З’являються нові докази того, що клітини, що продукують IgA, реактивні проти антигенів, присутніх на поверхнях слизової оболонки, можна знайти за межами пов’язаних зі слизовою оболонкою лімфоїдних тканин. Наприклад, плазматичні клітини, націлені на коменсал, що продукують IgA, можна виявити в крові та кістковому мозку (13). Нещодавно ми виявили, що плазматичні клітини та/або плазмобласти, що продукують IgA, виходять із кишківника та мігрують до ЦНС у відповідь на індукцію експериментального енцефаліту (2). Наша поточна робота свідчить про те, що клітини, що продукують IgA, індуковані впливом Nme на дихальні шляхи, мігрують до нирок. Недавня стаття свідчить про наявність CD19-позитивних В-клітин, які локалізуються разом з IgA в біоптатах IgAN людини (14). Потрібна подальша робота для визначення фенотипу анти-NmeIgA-продукують клітини, локалізовані в ниркахі механізми, відповідальні за полегшення виходу клітин у віддалені місця.

Відносний внесок тонзилярної лімфоїдної тканини в порівнянні з лімфоїдною тканиною, пов’язаною з кишечником, у розвиток IgAN є темою постійних дискусій у спільноті нефрологів і має значення дляклінічна допомога (15, 16). 

Рисунок 3. Вплив надмірної експресії BAFF на стерилізаційний імунітет проти N. meningitidis 90/18311. (A) Швидкість колонізації Nme відповідно до генотипу під час наївної інфекції. (B) Бактеріальне навантаження через 24 години після вторинної інфекції в контрольній групі однопослідних тварин. Наивні hC-Tg миші використовувалися для порівняння бактеріального навантаження. (C) Через 24 години після інфікування носа миші B × hC-Tg не виявляли перебільшеної відповіді IgA проти Neisseria в носоглотці. У мишей не було виявлено IgG проти Neisseria (не показано). (D) Після інфікування носа миші hC-Tg продемонстрували посилену системну відповідь проти Nme IgG, але B × hC-Tg миші не показали (1-способ ANOVA F 5.0, P < {{17 }}.01, скоригований P < 0,05 для вказаних порівнянь). (E) Миші B × hC-Tg продемонстрували посилену системну відповідь проти Nme IgA з 10-кратним виробництвом анти-Nme IgA (1-дисперсійний аналіз методом ANOVA F 2.6, P=0.07) . (F) Співвідношення анти-Nme IgA/IgG виявило IgA-зміщену системну відповідь у B × hC-Tg мишей (1-way ANOVA F 2.3, P=0.09, нескориговане значення P як показано). Усі тести є 1-way ANOVA з тестом Тьюкі; показано скориговане значення P, середнє значення та SD.

Тонзилектомія регулярно виконується для лікування IgAN в Японії, за підтримкиклінічні випробуваннядемонстрація ефективності (4, 17). Виробництво APRIL у зразках, отриманих після тонзилектомії, посилюється у пацієнтів з IgAN порівняно зі зразками без IgAN (18).

Враховуючи важливу роль кишково-асоційованої лімфоїдної тканини у виробленні IgA, дивно, що ми не спостерігали відмінностей у мікробіоті стільця у пацієнтів з IgAN, особливо тому, що цей висновок суперечить попереднім звітам (19). Є кілька можливих пояснень. Можливо, наше дослідження не було достатньо потужним для виявлення цих відмінностей. Як показано у випадку запальних захворювань кишечника, може знадобитися більш чутливий підхід, такий як цілеспрямоване секвенування бактерій, покритих IgA, для ідентифікації видів, що викликають захворювання (20). Також можливо, що у мишей або особин, які гіперпродукують IgA, транспортування IgA в просвіт через полімерний рецептор IgA може бути кроком, що обмежує швидкість, і насичення цього транспортного механізму може призвести до обмеженого або незначного ефекту. на мікробіомі. Незважаючи на ці потенційні обмеження, є спокуса припустити, що наші дані підтверджують можливість того, що вплив мікробів на мигдалики відіграє більш домінуючу роль у виробленні нефритогенного IgA.

Рисунок 4. Патологія нирок і експресія IgA при експериментальній нефропатії IgA. (A) Напівкількісний підрахунок балів виявив мезангіальне розширення у мишей, у яких надмірна експресія BAFF. (B) Репрезентативні зображення, що відповідають оцінці мезангіальної матриці (фарбування PAS, 40× початкове збільшення) у BAFF-Tg × hCEACAM+ (a), BAFF-tg × hCEACAM + (B × hC-Tg) (b) , BAFF-wt × hCEACAM–/– (c) і BAFF-wt × hCEACAM1–/– (d). Червона стрілка показує клітинну проліферацію; синя стрілка показує мезангіальне розширення. (C) Репрезентативні зрізи, що демонструють фарбування IgA за допомогою імуногістохімічного дослідження (у тому ж порядку, що й B), що підтверджує мезангіальне відкладення IgA. (D) Кількісна оцінка експресії РНК IgA (секретована сплайс-форма) у тканині нирок. Нирки, отримані від подвійних трансгенних мишей (B × hC-Tg), продемонстрували найвищий ступінь експресії мРНК IgA (скоригований Данном P <0,05 для порівняння з іншими групами за 1-тестом ANOVA Крускала-Уолліса). Загальне оригінальне збільшення, ×40. Показано середнє значення та SD.

Незважаючи на давню підозрювану залежність між мікробним впливом та IgAN, дослідження системних мікробних специфічних IgA відповідей обмежені. Наше дослідження продемонструвало, що відповіді IgA на комменсальний мікроб верхніх дихальних шляхів були посилені в IgAN. Наша мишача модель продемонструвала, що вісь BAFF/APRIL може провокувати потенційно дезадаптивні реакції IgA на бактеріальні виклики верхніх дихальних шляхів. Крім того, в нирковій тканині можна виявити специфічні для організму клітини, що продукують IgA. Таким чином, у випадку генетично сприйнятливих індивідуумів зазвичай нешкідливий комменсальний організм може взяти на себе роль патобіонта, оскільки він має здатність, спільно з імунною системою хазяїна, провокувати патогенну відповідь, яка викликає IgA-домінантне захворювання нирок.