Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання в нейродегенеративних розладах. Частина 6

6.5.1.1. Антидіабетичні препарати.

З’являється все більше доказів, які свідчать про зв’язок між цукровим діабетом 2 типу та розвитком хвороби Паркінсона. Обидва захворювання пов’язані з віком і мають подібні патологічні механізми.

Цукровий діабет є поширеним хронічним захворюванням. Якщо вчасно не лікувати та не контролювати рівень цукру в крові, це може мати серйозний вплив на організм людини. Окрім різних ускладнень, діабет також може негативно впливати на пам’ять. Однак ми також можемо покращити пам’ять хворих на цукровий діабет за допомогою наукових та ефективних методів, тим самим покращуючи якість життя пацієнтів.

Виявивши у хворого на цукровий діабет порушення пам’яті, в першу чергу необхідно терміново звернутися до лікаря і пройти необхідні обстеження та лікування. Контроль рівня цукру в крові є необхідною умовою та найважливішим кроком. Постійно перевіряючи рівень цукру в крові, розуміючи свою ситуацію з цукром у крові та сформулювавши розумний план дієти та план фізичних вправ, ви можете ефективно контролювати рівень цукру в крові. На цій основі можна запобігти або зменшити вплив діабету на пам'ять.

Крім того, помірні розумові вправи також можуть ефективно покращити пам’ять хворих на діабет. Наприклад, ви можете пограти в ігри для тренування пам’яті, щоб покращити свої когнітивні здібності та пам’ять, тренуючи свій мозок. У той же час ви також можете більше читати, дивитися фільми тощо, щоб розширити свої знання та кругозір, тим самим сприяючи розвитку мозку та покращенню пам’яті.

Корисні життєві звички також важливі. Достатній сон і відмова від шкідливих звичок, таких як куріння та зловживання алкоголем, можуть ефективно зменшити вплив діабету на пам’ять. У повсякденному житті ви можете використовувати деякі прості та легкі методи для підтримки пам’яті, наприклад робити нотатки, використовувати нотатки тощо. Це може допомогти полегшити проблеми з пам’яттю та підвищити ефективність життя.

Коротше кажучи, хоча цукровий діабет може мати негативний вплив на пам’ять, ми все одно можемо відстрочити погіршення пам’яті за допомогою контролю рівня цукру в крові, розумових вправ і хороших життєвих звичок. Діабет не є смертельною хворобою. Поки ми ставимося до цього серйозно, активно його лікуємо та дотримуємося належної обережності, ми можемо подолати проблеми з пам’яттю та жити здоровим і щасливим життям. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам’яті

Інсулінорезистентність є основною причиною розвитку цукрового діабету 2 типу (Athauda та Foltynie, 2016). Рецептори інсуліну присутні в різних частинах клітин тіла, включаючи певні частини мозку, такі як гіпокамп, базальний ганглій і чорна субстанція (Unger et al., 1991).

Різні дослідження показали, що інсулін відіграє важливу роль у регуляції виживання та росту нейронів, дофамінергічній передачі та підтримці синапсів (Gerozissis, 2003).

Різноманітні дослідження спостерігали зв’язок між розвитком хвороби Паркінсона та втратою сигналізації інсуліну (Foltynie and Athauda, ​​2020). Ці клінічні результати, що демонструють роль інсуліну в патофізіології хвороби Паркинсона, свідчать про використання протидіабетичних препаратів як перепрофільованого препарату для лікування хвороби Паркинсона за допомогою відновлення втраченої інсулінової сигналізації.

Були опубліковані різні дослідження, засновані на фактичних даних, щодо перепрофілювання різних протидіабетичних препаратів для лікування ХП, включаючи метформін, тіазолідиндіони, інсулін, агоністи глюкагоноподібного пептиду -1, інгібітори дипептидилпептидази 4, ексенатид тощо. Patil et al. досліджували вплив метформіну на мишачу модель PD, індуковану 1-метил-4-феніл1,2,3,6-тетрагідропіридином (MPTP).

Вони вводили метформін 500 мг/кг перорально мишам протягом 21 дня. Результати дослідження показують сильний нейропротекторний ефект метформіну. Цей нейропротекторний ефект підтверджувався зниженням окислювального стресу разом із підтримкою тирозингідроксилази (TH) позитивних дофамінергічних нейронів.

Після лікування метформіном спостерігалося підвищення локомоторної та м’язової активності у мишей із хворобою Паркінсона, індукованих MPTP. Метформін також продемонстрував значне збільшення нейротрофічного фактора мозку (BDNF), який відповідає за нейротрофічний ефект метформіну (Patil et al., 2014).

Інше дослідження з метформіном Luet співавт. спостерігали нейропротекторний ефект метформіну на моделі паркінсонічних мишей, індукованих MPTP, шляхом запобігання загибелі клітин дофамінергічних нейронів. У цьому дослідженні метформін вводили мишам у дозі 5 мг/мл з питною водою протягом 3 тижнів.

Було помічено, що метформін покращує моторні порушення разом із підвищенням рівня дофаміну в смугастому тілі мишей, індукованих MPTP, хворобою Паркінсона. Метформін продемонстрував суттєве покращення ТН-позитивних нейронів у значному компакті ніграпару мишей із хворобою Паркінсона, викликаною MPTP. Ці результати виявили захисну дію метформіну шляхом запобігання дофамінергічній дегенерації нейронів.

Метформін також знизив (на 47,3%) рівні β-синуклеинпозитивних нейрональних клітин, що є критичним параметром для розвитку хвороби Паркінсона (Lu et al., 2016). В даний час Paudel et al. опублікував детальний огляд про роль метформіну в розвитку ХП.

Вони також надали різноманітні поточні доклінічні та клінічні дослідження метформіну для лікування ХП. Було виявлено, що метформін сприяє зменшенню фосфорилювання та агрегації -синуклеїну, ослабленню окисного стресу, запобіганню мітохондріальній дисфункції, модуляції аутофагії шляхом активації AMP-кінази (AMPK), а також зменшенню нейродегенерації та нейрозапалення (Foltynie and Athauda, ​​2020). ).

Клінічні дослідження проводилися серед населення Тайваню для оцінки впливу метформіну разом із похідними сульфонілсечовини на ризик розвитку хвороби Паркінсона у пацієнтів із цукровим діабетом типу -2. Результати дослідження показали, що метформін може знизити ризик розвитку хвороби Тайваню у тайванських пацієнтів із діабетом -2 типу порівняно з лікуванням похідними сульфонілсечовини (Wahlqvist et al., 2012).

Ці опубліковані дослідження показують потенціал метформіну як нейропротекторного агента при лікуванні хвороби Паркінсона. У різних дослідженнях було виявлено, що тіазолідиндіони (TZD), такі як піоглітазон, розиглітазон, які є активаторами рецептора, що активується проліфератором пероксисом (PPAR-), нейропротекторні ефекти при різних НД, таких як AD (Landreth et al., 2008), церебральна ішемія (White and Murphy, 2010) і PD (Wang et al., 2017).

Сполуки TZD в основному діють на PPAR-рецептори, які в основному знаходяться в жировій тканині та беруть участь у регуляції глюкози разом із ліпідним обміном (Hauner, 2002).

Недавні дослідження показали експресію цих рецепторів в астроцитах і нейронах (Warden et al., 2016). Ці рецептори також відіграють важливу роль у регуляції запальної відповіді та пов’язаної з протизапальною експресії генів разом із пригніченням регуляції запальних цитокінів шляхом дії на мікроглію/макрофаги (Villapol, 2018).

Брейдерт та ін. оцінювали роль піоглітазону в спричиненій MPTP хворобі Паркінсона на моделі миші. MPTP призводить до втрати позитивних нейронів у хворих мишей, але цій втраті вдалося запобігти після лікування піоглітазоном у чорній субстанції. Тварини, які отримували інтоксикацію MPTP, показали значне зниження дофаміну та його метаболітів, включаючи дигідроксифенілоцтову кислоту (DOPAC) і гомованілінову кислоту (HVA) у смугастому тілі порівняно з мишами, які отримували піоглітазон.

Миші, яким вводили MPTP, продемонстрували підвищену активацію мікроглії, яка була доповнена антигеном макрофагів-1 (Mac-1) та індуцибельною азотоксидсинтазою (iNOS) у чорній субстанції.

Після лікування піоглітазоном експресія Mac-1 була значно знижена (Breidert et al., 2002). В іншому дослідженні Quinn et al. спостерігали, що піоглітазон демонструє інгібіторну активність на моноаміноксидазу-В (МАО-В) у мишачій моделі MPTP.

Після ін’єкції MPTP у мишей спостерігалося значне виснаження дофаміну в смугастому тілі, одночасне зниження імунореактивності TH разом із нейротоксичним метаболітом 1-метил-4--піридинію (MPPþ). Збільшення концентрації нейротоксичного метаболіту, MPPþ, було зумовлено надмірною активацією МАО-В у смугастому тілі.

Після перорального введення піоглітазону в дозі 20 мг/кг двічі на день спостерігався нейропротекторний ефект у мишей, інтоксикованих MPTP. Піоглітазон спричиняв інгібування ферменту МАО-В, відповідального за перетворення MPTP у його токсичний метаболіт MPP (Quinn et al. ін., 2008).

На відміну від цих доклінічних досліджень, фаза-2 багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих клінічних досліджень показала несприятливі результати для пацієнтів із хворобою Паркінсона, які отримували піоглітазон у дозах 15 мг/кг та 45 мг/кг (Neurol, 2015). Різні дослідження задокументували скомпрометовану передачу сигналів інсуліну у пацієнтів з ХП (Morris et al., 2008). Основним фактором ризику, пов’язаним із розвитком хвороби БП, є вік.

Нормальне старіння також демонструє зниження сигналізації периферичних рецепторів інсуліну, але у випадку БП це зниження сигналізації рецепторів інсуліну було виявлено вищим порівняно з нормальним старінням. Попередні дослідження спостерігали зниження рівня мРНК рецепторів інсуліну в головному мозку, переважно в корі, гіпоталамусі та гіпокампі.

Файн та ін. досліджували вплив інтраназального людського інсуліну (Хумулін) на 6-гідроксидопамін (6-OHDA), індукований PD на моделі щурів. Вони виявили, що інтраназальний інсулін послаблював моторну дисфункцію, спричинену на моделі щурів, індукованих 6-OHDA, у дозі 3 МО (Fine et al., 2020). Недавнє пілотне, одноцентрове, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване клінічне дослідження (NCT02064166), проведене на невеликій групі пацієнтів, показало ефективність інтраназального інсуліну для лікування хвороби Паркінсона.

Суб'єкти отримували 40 МО інтраназального людського інсуліну Novolin R (Novo Nordisk, Данія) один раз на день протягом чотирьох тижнів перед сніданком за допомогою пристрою Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Введена доза інсуліну інтраназальним шляхом виявилася безпечною без значних побічних ефектів, пов’язаних з дослідженням, а також без змін рівнів глюкози в сироватці крові та гіпоглікемічних явищ.

Пацієнт, який отримував інтраназальний інсулін, продемонстрував покращення плавності мовлення порівняно з вихідною групою та групою плацебо. Були покращені оцінки непрацездатності за шкалою Hoehn and Yahr (HY), яка є репрезентативною для тяжкості PD з точки зору рухової функції та продуктивності.

Було виявлено, що уніфікована моторна шкала хвороби Паркінсона (UPDRS) знижена для інтраназального інсуліну порівняно з вихідним рівнем. Крім того, було встановлено, що інтраназальний інсулін добре переноситься та безпечний (Novak et al., 2019).

Глюкагоноподібний пептид -1 (GLP-1) є ендогенним гормоном інкретину, який головним чином бере участь у гомеостазі глюкози, а також бере участь в активації подібних шляхів, як інсулін (Drucker and Nauck, 2006).

GLP-1 головним чином секретується в L-клітинах тонкої кишки, а невелика кількість якого також секретується з нервових закінчень відповідних тіл клітин у ядрі одиночного тракту та каудального стовбура мозку (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 €).GLP-1 здійснює свою дію через рецептор GLP-1 (GLP-1R), який є 7-трансмембранним рецептором, зв’язаним з G-білком (GPCR) (Reimann and Gribble, 2016).

Клітини підшлункової залози демонструють широку експресію GLP-1R, тоді як нейрони в мозку демонструють вибіркову експресію GLP-1R, головним чином у мозочку, лобовій корі, гіпокампі, гіпоталамусі, субстанціанігрі та таламусі разом із гліальними клітинами та астроцитами (Alvarez et al., 2005; Trapp and Cork, 2015). Важливою функцією GLP-1 у мозку є зменшення окислювального стресу, стимулювання росту нейронів, а також проліферації разом із пригніченням апоптозу та модуляцією запальних шляхів ( Holscher, 2012 €).

Подальша передача сигналів GLP-1 через його рецептор головним чином відповідає за виживання клітин разом із інгібуванням проапоптичних шляхів, які, як виявилося, активуються в PD (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

Було встановлено, що цей ендогенно секретований GLP-1 активно розщеплюється та розкладається циркулюючим ферментом, відомим як дипептидилпептидаза IV (DPP-IV), до неактивного метаболіту, який не виявляє жодної активності проти GLP-1R (Deacon, 2004). ).Ця деградація GLP-1 призвела до відкриття аналога GLP-1, який є природним пептидом під назвою ексендин-4 (Holz and Chepurny, 2003).

Його було отримано зі слини отруйної ящірки, відомої як монстр Гіла (Heloderma suspectum) (Parkes та ін., 2013). Цей природний аналог GLP-1 виявився стійким до циркулюючого DDP-IV. З того часу були розроблені синтетичні аналоги на основі ексендину-4, а саме екзенатид, дулаглутид, ліраглутид, ліксісенатид, які ліцензовані для лікування цукрового діабету типу-2 (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Як обговорювалося раніше, однією з основних незадоволених клінічних потреб ПД є відсутність терапевтичних варіантів, що модифікують захворювання.

Терапія, що модифікує захворювання, — це не що інше, як терапевтичні варіанти, які потенційно можуть зменшити швидкість нейродегенерації або призупинити процес захворювання (Kalia et al., 2015).

Встановлено, що аналоги GLP-1, такі як ексенатид, є потенційним терапевтичним засобом, що модифікує захворювання, для лікування хвороби Паркінсона (Lang and Espay, 2018). Ексенатид разом з іншими агоністами GLP-1 продемонстрував багатообіцяючу терапевтичну ефективність проти різних тварин моделі БП, включаючи 6-OHDA та ліпополісахарид (LPS) (Li et al., 2009), 1-метил-4-феніл1,2,3,6-тетрагідропіридин (MPTP) (Гаркавий та ін., 2008) тощо.

Ці дослідження показали, що після введення нейротоксинів спостерігалася постійна втрата дофамінергічних нейронів, що призвело до розвитку PD у тварин. Це було додатково підтверджено поведінковим тестом, тестом rotarod, poltest разом із провокаційним тестом апоморфіну тощо. Після введення агоністів GLP-1 спостерігалося суттєве зменшення симптомів PD.

Інші аналоги GLP-1, які раніше були схвалені для лікування цукрового діабету типу-2, також вивчалися для лікування хвороби Паркінсона, включаючи ліраглутид, ліксісенатид (Liu et al., 2015) і семаглутид (Zhang et al. , 2018b) тощо.

Ці агоністи GLP-1 проходять клінічні випробування для лікування хвороби Паркінсона. Ексенатид завершив фазу 2 рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого клінічного дослідження (NCT01971242).

Це дослідження було проведено на 62 випадково відібраних пацієнтах, де 32 пацієнти отримували ексенатид (Bydureon) у дозі 2 мг підшкірно один раз на тиждень, тоді як 30 пацієнтів отримували плацебо. Основним результатом цього дослідження стала різниця в руховій субшкалі за Уніфікованою шкалою оцінювання рухових розладів суспільства (MDS-UPDRS) (частина 3).

Було встановлено, що ексенатид добре переноситься пацієнтами з ХП. У групі пацієнтів, які не отримували лікування ексенатидом, відмічено покращення показника MDS-UPDRS на 10 бал, у той час як у групі плацебо показник MDS-UPDRS погіршився на 2,1 бала після 60 тижнів лікування.

Крім оцінки MDS-UPDRS, не спостерігалося статистично значущих відмінностей в інших параметрах між групами, які отримували ексенатид, і групами плацебо (Athauda та ін., 2017).

6.5.1.2. Реагенти, спрямовані на залізо.

Різні звіти свідчать про те, що залізо призводить до індукції окислення дофаміну, що, у свою чергу, спричиняє прогресування хвороби Паркінсона через накопичення похідних від дофаміну хінонів разом із реактивними гідроксильними радикалами (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Накопичення заліза в SNpc може передувати початку клінічних симптомів PD. Це накопичення та відкладення в основному пов’язані зі старінням (Mochizuki and Yasuda, 2012). Лікування, спрямоване на зниження вмісту заліза, є багатообіцяючим підходом до уповільнення прогресування хвороби при хворобі Паркінсона (Mounsey and Teismann, 2012).

Існує ряд хімічних хелаторів заліза, включаючи деферрал (Jiang та ін., 2006), деферипрон (Sun та ін., 2018), апоморфін (Stacy та Silver, 2008), гідроксихіноліни (Mena та ін., 2015), які вже схвалені. для різних хворобливих станів, а також показали багатообіцяючі терапевтичні варіанти для БП (Jiang та ін., 2006; Kaur та ін., 2003; Moreau та ін., 2018).

Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване клінічне випробування деферипрону у пацієнтів з ХП оцінювало безпеку препарату, зміни вмісту заліза в мозку за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) і клінічний статус ХП щодо балів UPDRS. Результати дослідження показали, що деферипрон безпечний і може знижувати вміст заліза в певних областях мозку (Martin-Bastida et al., 2017).

Хелатування заліза пов’язане з декількома невирішеними проблемами, включаючи дозу препарату, відсутність конкретної мішені під час вибору стадій захворювання для включення пацієнта. Залишається також питання щодо ефективності хелатної терапії залізом щодо модифікації хвороби БП (Elkouzi та ін., 2019).

6.5.1.3. Агенти, спрямовані на шлях мітохондріального стресу.

Мітохондрії представляють життєво важливу органеллу клітини, яка відіграє важливу роль в енергетичному метаболізмі разом з окислювально-відновним гомеостазом (Yin et al., 2014). Повідомлялося, що надмірна деградація мітохондрій пов’язана з патофізіологією спорадичного та сімейного БП (Twig and Shirihai, 2011). Препарати, спрямовані на шляхи мітохондріального стресу, є багатообіцяючими терапевтичними варіантами при ХП.

Інозин є пуриновим нуклеозидом, який показав багатообіцяючу роль як аневропротекторний засіб. Він діє як протизапальний засіб, тим самим забезпечуючи захисну дію на нейрони. Метаболіт інозину, урат, діє як антиоксидант, і в осіб з підвищеним рівнем уратів у сироватці спостерігається знижений ризик розвитку хвороби Паркінсона.

У різних тваринних моделях хвороби Паркінсона, таких як MPTP (Nishikawa та ін., 2017), ротенон (El-Shamarka та ін., 2020), інозин продемонстрував багатообіцяючий антипаркінсонічний ефект. Ці результати спровокували початок клінічних досліджень інозину для лікування ХП. У Sure-PD, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні (NCT00833690) інозину, безпеки, переносимості та здатності інозину до підвищення рівня уратів оцінювали на ранній стадії пацієнтів із ХП.

Загалом брали участь 164 пацієнти, з яких 75 пацієнтів відповідали критеріям прийнятності. Пацієнти були рандомізовані у групи у співвідношенні 1:1:1 на основі плацебо, інозину з титрованою дозою для підвищення помірних рівнів уратів у сироватці (до 6,1–7.0мг/дл) та інозину з дозу титрують для підвищення помірних рівнів уратів у сироватці (до 7,1–8.0 мг/дл) протягом 25 місяців.

Інозинотерапія була визнана безпечною та добре переносимою пацієнтами з ХП, у трьох пацієнтів спостерігався симптоматичний нефролітіаз. Було виявлено, що рівень уратів у сироватці крові та спинномозковій рідині підвищується зі збільшенням дози інозину (Schwarzschild et al., 2014). Ще одне нерандомізоване, одноцентрове, відкрите клінічне дослідження інозину було проведено в Японії.

У цьому дослідженні було залучено 10 азіатського пацієнта з ХП, і дослідження було спрямоване на оцінку безпеки та ефективності інозину. Дозу інозину було скориговано для підтримки рівня уратів у сироватці крові в діапазоні 6.0 –8,0 мг/дл.

У цьому дослідженні було встановлено, що інозин безпечний і добре переноситься, і пацієнти не виявили жодних проблемних побічних ефектів. У цьому дослідженні прогресування захворювання не спостерігалося в усіх пацієнтів, які брали участь. Результати дослідження були визнані задовільними, але єдиним обмеженням була невелика популяція пацієнтів, націлена на певний регіон (Iwaki et al., 2017).

Фаза 3 (SURE-PD 3), багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження (NCT02642393) була проведена на 298 пацієнтів з ХП і була завершена нещодавно. У цьому дослідженні капсули, що містять 500 мг інозину, давали перорально групам лікування, тоді як капсули, що містять лактозу, давали групі плацебо тричі на день протягом 24 місяців.

Дозу інозину додатково титрували для досягнення рівня уратів у сироватці крові в діапазоні 7,1–8.0 мг/дл. Основним результатом дослідження була оцінка швидкості зміни загального балу MDS-UPDRS I-III протягом 24 місяців після початку дофамінергічної терапії.

For more information:1950477648nn@gmail.com