Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання в нейродегенеративних розладах. Частина 7

6.5.2. хвороба Альцгеймера

AD являє собою руйнівний НД, що призводить до незворотного прогресуючого порушення когнітивних функцій, втрати пам’яті та незалежності та незвичайної поведінки (Vargas et al., 2018).

Наш мозок — дивовижний і складний орган, здатний обробляти величезні обсяги інформації та створювати дивовижні спогади. Однак іноді ми можемо забувати важливі речі або наша пам’ять починає погіршуватися, що може вплинути на наше життя та роботу. Тому, як поліпшити пам'ять - це проблема, над якою потрібно подумати і вирішити.

Нейророзвиток (ND) - це підхід, який сприяє розвитку людського мозку. З віком наш мозок поступово сповільнюється, але це не означає, що він не може відновитися. Нейророзвиток може допомогти нам покращити пам’ять і концентрацію, тренуючи і тренуючи наш мозок.

По-перше, підхід до нейророзвитку може підвищити гнучкість і адаптивність мозку. Завдяки різноманітним стимулюючим тренуванням наш мозок може стати гнучкішим, ефективнішим і швидшим у обробці та запам’ятовуванні інформації. Наприклад, читання, прослуховування музики, заняття на музичних інструментах і вивчення нових мов можуть стимулювати зміни в морфології та структурі мозку, тим самим покращуючи пам’ять.

По-друге, нервовий розвиток може покращити концентрацію. Концентрація – це одна з важливих здатностей людського мозку обробляти та запам’ятовувати інформацію. Брак уваги може погіршити пам’ять, але завдяки підходам до розвитку нервової системи ми можемо покращити нашу здатність зосереджуватися. Наприклад, медитація, тайцзи, йога та інші методи можуть ефективно підвищити ефективність концентрації.

Крім того, нейророзвиток може підвищити когнітивні пороги. Когнітивний поріг означає процес, за допомогою якого ми переносимо інформацію з короткочасної пам’яті в довготривалу. Завдяки підходам до розвитку нервової системи ми можемо покращити можливості пам’яті, навчивши наш мозок ефективніше перетворювати інформацію в довготривалу пам’ять.

Загалом, неврологічний розвиток тісно пов’язаний з пам’яттю. За допомогою нейророзвиткового підходу ми можемо покращити нашу пам’ять, збільшуючи гнучкість мозку, покращуючи концентрацію та підвищуючи когнітивні пороги. У реальному житті ми можемо використовувати різноманітні методи тренування та тренування нейронного розвитку, щоб досягти ефекту покращення пам’яті. Давайте приймемо виклик покращення пам’яті з позитивним настроєм! Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Клацніть «Знай, як покращити короткочасну пам’ять».

Молекулярними ознаками AD є позаклітинне відкладення бета-амілоїдних (A) бляшок і внутрішньоклітинна поява нейрофібрилярних клубків, що складаються з гіперфосфорильованого тау (Parihar and Hemnani, 2004; Kumar and Singh, 2015).

Поширеність AD у всьому світі становить 4–8%, і за оцінками, кількість осіб, уражених AD, досягне 100 мільйонів до 2050 року (Association, 2012). Це свідчить про неспроможність доступних варіантів лікування, великі незадоволені клінічні потреби, а отже, потребу в агентах, що модифікують захворювання, для лікування AD.

Невдача спроб розробити кращі ліки порівняно з існуючими разом із невдалими клінічними випробуваннями для лікування AD спонукала до використання стратегії перепрофілювання препаратів для лікування AD. Ці перепрофільовані препарати-кандидати з високим пріоритетом на основі вищого рівня підтверджуючих доказів можна розділити на антигіпертензивні засоби, антибіотики, протидіабетичні засоби, та антидепресанти (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Антигіпертензивні засоби. У різних дослідженнях повідомлялося про зв’язок між гіпертензією та підвищеним ризиком розвитку AD, що показує можливість цілеспрямованого лікування гіпертонії та, таким чином, зниження ризику AD (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Незважаючи на те, що існує взаємозв’язок між гіпертензією та АД, також повідомляється, що цей ризик, пов’язаний з гіпертензією, не є значущим на пізніх етапах життя (Qiu et al., 2005).

Було припущено, що антигіпертензивні засоби демонструють певний вид незалежних механізмів нейропротекції проти AD разом із їх прямою дією на артеріальний тиск. Ці антигіпертензивні засоби, як правило, блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) і блокатори кальцієвих каналів (БКК), головним чином відповідають за нейропротекторний ефект (Corbett et al., 2012).

БРА виявляють нейропротекторію через пряму дію на мозок або виявляючи периферичні ефекти. Центральний вплив БРА на мозок включає блокування рецептора ангіотензину II типу 1 (AT1R) у мозку або блокування AT1R поза ним.

Різні БРА, такі як лозартан, телмісартан, ірбесартан, олмесартан, валсартан і кандесартан, були перевірені для вивчення їх нейропротекторних ефектів при AD, і залежно від дози вони продемонстрували ослаблення центральних ефектів ангіотензину II (Culman et al., 2002; Royea and Hamel, 2020).Wang et al. провели скринінг 55 клінічно схвалених антигіпертензивних препаратів на їхню нейропротекторну активність при AD за допомогою первинної нейронної культури, отриманої з миші Tg2576 AD.

Аналіз in vitro показав, що валсартан є єдиним потенційним кандидатом для ослаблення олігомеризації пептидів А в олігомерні пептиди з високою молекулярною масою, які відповідають за погіршення когнітивних функцій. Було виявлено, що це послаблення олігомеризації пептидів А відбувається при 2-разово меншій дозі порівняно з дозою, яка використовується для терапії гіпертензії (Wang et al., 2007).

Дослідження було розширено до моделі мишей Tg2576 ADmice, де вони вводили валсартан у дозах 10 мг/кг/день 6-місячному віці або 40 мг/кг/день 11.5-місяцю. - старі миші.

Результати дослідження показали, що потенційна користь при дозі 40 мг/кг/день (Wang et al., 2007). Найвидатніший результат спостерігався в дослідженні, проведеному Danielyan et al., де вони спостерігали захист валсартаніну від АРР/ PS1 трансгенна мишача модель AD після її інтраназального введення.

У цьому дослідженні вони вводили валсартан інтраназально в дозі 10 мг/кг/день мишам APP/PS1 протягом 2 місяців, що призвело до 3.{4}}зменшення бляшок А порівняно з мишами, які отримували транспортний засіб.

У мишей, які отримували валсартан, також спостерігалося зниження рівня різноманітних запальних цитокінів у сироватці крові та підвищення рівня IL-10 у сироватці крові, який відповідає за придушення запалення.

Крім того, лозартан також підвищував експресію тирозингідроксилази в смугастому тілі, а також у голубому місці (Danielyan et al., 2010). Багатообіцяючі доклінічні результати застосування БРА як нейропротекторних агентів при AD призвели до клінічних досліджень деяких із цих БРА. Збірка завершених, а також поточних клінічних випробувань підсумована в таблиці 2.

З огляду на різні доклінічні моделі in vivo та in vitro показали багатообіцяючі терапевтичні можливості лозартану та валсартану як потенційних кандидатів для нейропротекції при AD. Але все ж клінічні результати різних БРА суперечливі в порівнянні з результатами доклінічних досліджень in vitro.

Блокатори кальцієвих каналів (БКК) є іншим класом антигіпертензивних засобів, які в основному використовуються для контролю артеріального тиску та стенокардії (Eisenberg et al., 2004). Встановлено, що ці препарати легко долають гематоенцефалічний бар’єр, викликаючи церебральну вазодилатацію та збільшуючи приплив крові до мозку (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Анеконда та ін. вивчав дію чотирьох блокаторів кальцієвих каналів L-типу, включаючи дилтіазем, ісрадіпін, верапаміл і німодипін, для дослідження їх терапевтичних ефектів при AD.

Це дослідження було проведено на клітинних лініях нейробластоми людини/MC65. Усі чотири сполуки демонструють захисну дію на ці клітинні лінії проти нейротоксичності, спричиненої C-кінцевим фрагментом попередника амілоїдного білка (APP-CTF).

Виявилося, що ісрадіпін є більш потужним порівняно з іншими трьома сполуками, які продемонстрували захисну дію проти нейротоксичності APP-CTF у наномолярній концентрації (Anekonda et al., 2011). В іншому дослідженні Paris et al. вивчали вплив антигіпертензивних засобів, таких як дигідропіридини та недигідропіридинові БКК, на виробництво А.

Це дослідження було проведено на клітинах яєчників китайського хом’яка, які були трансфіковані людським АРР751. Результати дослідження in vitro показали, що з усіх досліджених дигідропіридинів (DHP) амлодипін, нітрендипін і нілвадипін інгібували вироблення A, тоді як інші не знижували рівнів A і не підвищували їх.

In vivo дослідження нітрендипіну та нілвадипіну на трансгенній мишачій моделі БА (TgPS1/APPsw) показали різке зниження рівнів А у мозку разом із покращеним виведенням А через гематоенцефалічний бар’єр.

Серед інших DHP було встановлено, що нілвадипін є найефективнішим препаратом, який демонструє зниження навантаження A на Tg APPsw (Tg2576) і Tg PS1/APPsw у мозку мишей, покращуючи здатність до навчання та просторову пам’ять (Паріс та ін., 2011).

Багатообіцяючі in vitro та in vivo результати деяких БКК спонукали до залучення цих БКК у пацієнтів з БА у людей. У таблиці 3 наведено підсумок клінічних випробувань БКК, проведених на пацієнтах з AD.

Різноманітні дослідження БКК проти AD показали потужний потенціал цих кандидатів у зниженні випадкового AD або деменції. Існує лише одне клінічне випробування CCBs, тобто з нілвадипіном, яке виявилося ефективним проти AD.

Доклінічні та клінічні дослідження показали ефективність нітрендипіну, нілвадипіну та німодипіну в дозах, призначених у клініці. Ці докази показують багатообіцяючий потенціал БКК для лікування, а також профілактики AD.

6.5.2.2. Антидіабетичні препарати. Одним із факторів ризику розвитку АД є цукровий діабет 2 типу. Зв’язок між цукровим діабетом 2 типу досить складний, і ключовими компонентами є резистентність до інсуліну, а також сигнальні шляхи запалення (Mittal and Katare, 2016).

Доступна література показала, що різні випадки AD, пов’язані з цукровим діабетом 2 типу, показали гіперфосфорилювання білків tau, підвищену концентрацію кортикального IL-6 та аномальну регуляцію кліренсу рівнів А порівняно з особами без діабету (Kulstad et al., 2006; Фройде та ін., 2005).

Це все більше доказів, що демонструють численні зв’язки між цукровим діабетом 2 типу та AD, заохочували використання протидіабетичних препаратів для лікування AD. Різні дослідження повідомляли про можливий зв’язок між інсуліновими сигналами та розвитком AD. Цей зв’язок є настільки важливим, що AD часто називають нейроендокринним розладом або цукровим діабетом 3 типу.

Дослідження виявили порушення експресії інсуліну, а також інсуліноподібного фактора росту типу I та II, а також передачі сигналів у мозку пацієнтів з AD (Steen et al., 2005). Інсулін та інсуліноподібні фактори росту виявляють нейропротекторію та відповідають за регуляцію фосфорилювання тау-білків, які є основними компонентами нейрофібрилярних клубків, що виникають при AD (Carro and Torres-Aleman, 2004).

Внутрішньошлуночкове введення інсуліну тривалої дії (детемір) у стрептозотоцину (STZ) на щурячій моделі AD показало нейропротекторний ефект при AD шляхом покращення когнітивної поведінки та здатності до навчання (Shingo et al., 2013).

Кілька доклінічних досліджень інтраназального інсуліну на тваринних моделях AD показали багатообіцяючі результати (Chapman et al., 2018). Успіх доклінічних досліджень привів до тестування клінічних випробувань інсуліну для лікування AD.

В даний час існує 57 клінічних досліджень нейропротекторної дії різних аналогів інсуліну у пацієнтів з AD, з яких 30 досліджень завершено, а решта ще тривають (Департамент охорони здоров’я). Зазвичай призначений антидіабетичний препарат, метформін, який є абігуанідом, продемонстрував збільшення чутливість до інсуліну.

Проте використання метформіну при AD залишається суперечливим через доклінічні дослідження, які виявили ослаблення тау-білків метформіном (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012), тоді як у деяких клінічних дослідженнях спостерігалося невелике підвищення ризику AD після лікування метформіном (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Іншим класом синтетичних протидіабетичних препаратів, які досліджуються для перепрофілювання при AD, є тіазолідиндіони. Обґрунтування використання цих препаратів при БА пояснюється ознаками підвищеної експресії гамма-рецептора, активованого пероксисомопроліфератором (PPAR) у пацієнтів з БА (Kitamura et al., 1999).

Доклінічні дослідження з цими агентами продемонстрували ослаблення деяких патологічних механізмів AD, головним чином зниження експресії генів запалення та навантаження амілоїдних бляшок (Jiang et al., 2008).

Ці препарати не лише діють на рецептори PPAR, але також мають кілька інших механізмів дії, тим самим полегшуючи нейродегенерацію (Perez and Quintanilla, 2015). Результати клінічних випробувань розиглітазону та піоглітазону виявили багатообіцяючий результат лише для піоглітазону у пацієнтів з легким та помірним АД (Cheng et al., 2016).

Пептиди GLP-1, такі як ексенатид і ліраглутид, є додатковим класом протидіабетичних препаратів, які покращують вивільнення інсуліну. У різних дослідженнях повідомлялося про потенціал цих пептидів як нейропротекторних агентів при AD (Cheng et al., 2016). Доклінічні дослідження показали нейропротекторну поведінку цих пептидів шляхом зменшення патологічних маркерів AD, таких як навантаження A-бляшками, зменшення активації мікроглії та покращення поведінки пам’яті (McClean та ін., 2011; Li та ін., 2010b).

Пілотне дослідження (NCT01255163) на пацієнтів з БА показало безпеку та переносимість ексенатиду пацієнтами з БА.

Але ексенатид не виявив жодної суттєвої різниці порівняно з плацебо щодо клінічних і когнітивних показників, об’єму кори та товщини МРТ-сканувань, а також сироватки, плазми, спинномозкової рідини та позаклітинних везикул (EV) нейронів плазми, окрім зниження A 42 у EV (Mullins et. ін., 2019). Зараз в Імперському коледжі Лондона тривають клінічні випробування ліраглутиду (NCT01843075) у великій групі пацієнтів з AD.

6.5.2.3. Антибіотики.

Останні дані свідчать про зв’язок між дисбактеріозом мікробів у кишечнику та розвитком AD (Jianget al., 2017). Все більше доказів зв’язку між кишковими мікробами та мозком призвели до дослідження антибіотиків у лікуванні AD.

Однак лише певні антибіотики показали певну надію на те, що зменшення нейрозапалення, пов’язаного з дисбактеріозом, може забезпечити сприятливий вплив на AD. Такі антибіотики, як рифампіцин (Yulug та ін., 2018), міноциклін (Budni та ін., 2016) і рапаміцин (Wang та ін., 2014) у моделі ADanimal показали зниження рівнів A в мозку, запальних цитокіни та активація мікроглії.

Незважаючи на те, що ці антибіотики продемонстрували протизапальну дію та покращили когнітивні функції на тваринних моделях AD, вони показали суперечливі результати при AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Антидепресанти. У різних дослідженнях було зазначено, що депресія є фактором ризику розвитку AD, особливо якщо депресія спостерігається протягом двох років після діагностики деменції (Ownby et al., 2006).

Встановлено, що це 30–50% показників поширеності супутніх захворювань депресії разом із AD (Aboukhatwa et al., 2010). Було висунуто кілька патологічних механізмів, які забезпечили механічний зв'язок між цими двома захворюваннями. До них відноситься виснаження нейронів locus coeruleus і центрального верхнього ядра шва (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

У разі депресії це призводить до вивільнення великої кількості глюкокортикоїдів, які негативно впливають на гіпокамп і викликають розвиток симптомів деменції (Sapolsky, 2000).

Депресія та стрес можуть бути причиною зниження нейрогенезу (Warner-Schmidt and Duman, 2006). Зменшення нейрогенезу призводить до розвитку симптомів, подібних до AD, таких як отримання та зберігання інформації (Verret et al., 2007).

Декілька досліджень продемонстрували роль антидепресантів у нейрогенезі в головному мозку, зокрема в двох областях зубчастої звивини гіпокампу; субгранулярна зона та субвентрикулярна зона, які відіграють важливу роль у навчанні та пам’яті (Abrous та ін., 2005; Pechnick та ін., 2011; Dumanet та ін., 2001; Malberg та ін., 2000).

Антидепресанти поділяються на різні класи, такі як інгібітори моноаміноксидази, трициклічні антидепресанти, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та інгібітори зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну. Різні препарати з кожного класу антидепресантів продемонстрували нейрогенез на різних тваринних моделях через різні механізми дії (Kim et al., 2013).

СИОЗС представляють цікавий клас антидепресантів порівняно з іншими антидепресантами завдяки участі серотонінергічної системи у збереженні пам’яті, а також покращенні здатності до навчання. Доведено, що препарати класу СІЗЗС затримують початок AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com