Оцінка ролі та впливу лікарських взаємодій і перепрофілювання в нейродегенеративних розладах. Частина 4

5.1.1. MTDL в AD

Сучасний режим лікування AD, схвалений FDA, складається з інгібіторів ацетилхолінестерази або антагоністів NMDA. Хоча AD був дуже добре відомий протягом багатьох десятиліть, цикл відкриття ліків залишається ризикованим, і, отже, сучасна терапія є лише обмеженою та ефективною до певної міри.

Препарати AD широко використовуються для лікування хвороби Альцгеймера, а їх основними інгредієнтами є інгібітори холінестерази. Згідно з дослідженнями, препарати від АД можуть значно покращити пам’ять та когнітивні здібності пацієнтів. Це особливо важливо для тих, хто страждає порушенням пам'яті.

Механізм дії препаратів АД полягає в пригніченні активності холінестерази, тим самим збільшуючи вивільнення дофаміну та норадреналіну, тим самим сприяючи активації нейронів і регенерації клітин мозку. Ці ефекти допомагають покращити когнітивні функції та пам’ять, дозволяючи пацієнтам краще обробляти інформацію та згадувати минулі події.

Крім того, препарати AD можуть також уповільнювати загибель і дегенерацію нейронів у мозку, запобігати загостренню захворювання та водночас боротися з утворенням окислювального стресу в мозку та захищати функцію та структуру клітин мозку. .

Коротше кажучи, препарати від AD є одними з найефективніших препаратів для лікування хвороби Альцгеймера, вони можуть ефективно покращувати пам’ять і когнітивні здібності пацієнтів і уповільнювати процес нейродегенерації. Незважаючи на те, що деякі дослідження показали, що ліки від АД мають певні побічні ефекти, загалом їхній позитивний вплив є важливішим, ніж негативний. Тому людям з порушеннями пам'яті рекомендується активно співпрацювати з лікуванням лікарів і раціонально використовувати препарати АД для ефективного відновлення пам'яті. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

MTDL, сформовані з уже встановлених і схвалених ліків, є наступною стратегією, прийнятою багатьма дослідницькими фірмами для пошуку ефективного лікування.

5.1.1.1. Супрепарат ібупрофен-ліпоєва кислота.

НПЗП та їх постійне застосування вже давно асоціюється з використанням при AD через їх протизапальний потенціал і здатність перетинати ГЕБ (Imbimbo та ін., 2010; Van Dam та ін., 2010).

Подібним чином, альфа-ліпоєва кислота, яка доступна на ринку як щоденна добавка, є суперантиоксидантом із здатністю проникати в BBB (Packer та ін., 1995). Алкілдіамінна група, якщо її використовувати як лінкер, може успішно з’єднати дві сполуки через утворення метаболічно розщеплюваної амідної групи.

Субпрепарат цього типу (ібупрофен-альфа-ліпоєва кислота) продемонстрував кращий антиоксидантний профіль in vitro разом із посиленими властивостями антиамілоїдної агрегації in vivo, ніж вихідні сполуки окремо. Крім того, сполука повинна мати більшу проникність через BBB через маскування груп полярних карбонових кислот (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Супрепарати та гібриди на основі такрину. Такрин був першим антихолінестеразним препаратом, схваленим FDA для AD (Crismon, 1994). Однак через виявлення побічних явищ, пов’язаних із гепатотоксичністю, його пізніше було вилучено з ринку.

Останні дослідження показали, що модифікація вільної первинної аміногрупи в такріні значно знижує його гепатотоксичний потенціал. Як наслідок, усі супрепарати та гібриди на основі такрину використовують первинну аміногрупу для приєднання спейсера для зменшення гепатотоксичності. Переважна більшість сполук, що виявляють антиамілоїдогенні, анти-BACE1, антиоксидантні властивості та властивості інгібування МАО, були пов’язані з Такріном (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Отримані MTDL показали чудовий профіль даних in vitro. Деталі згаданих супутніх препаратів точно пояснюють Wu et al. у своєму огляді (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL, синтезовані шляхом злиття двох або більше препаратів. Мемохіне — це MTDL, отриманий шляхом гібридизації поліаміну, отриманого з протаміну, та 1,4-бензохінону з коензиму Q10 (Dias and Viegas, 2014).

Дослідження invitro та in vivo продемонстрували чудовий гальмівний та антиоксидантний потенціал мемохіну. Крім того, було також виявлено, що він зменшує навантаження A 42 разом із активністю проти BACE1 (Capurro та ін., 2013). Нещодавно антагонізм рецептора 5HT6 також став ефективною мішенню при лікуванні AD. Антагонізм 5HT6 вважається прохолінергічним, отже, поєднання цієї властивості з інгібітором антихолінестерази може виявитися синергетичним у боротьбі з AD.

Беручи це до уваги, розроблено ідалопірдин, який отримують злиттям фармакофора триптаміну, що діє проти антагоніста рецептора 5HT6, і бензиламіну (інгібітор болю). Препарат все ще досліджується, однак фаза 3 клінічних випробувань, проведена в 2017 році для ідалопірдину, не показала жодного статистично значущого результату щодо полегшення когнітивного погіршення (Andrews та ін., 2018; Atri та ін., 2018).

5.1.2. MTDL в PD

ПД, як і АД, є складним багатофакторним НД. Незважаючи на те, що список схвалених FDA препаратів для лікування хвороби Паркінсона більший порівняно з AD, єдиного цільового препарату, який міг би змінити результат захворювання, досі не знайдено.

Важливість поліфармакології при ХП можна простежити ще в 1970-х роках, коли амантадин (противірусний засіб) було схвалено FDA для лікування ХП.

Зараз амантадин зазвичай використовується для полегшення симптомів БП, таких як тремор і ригідність, цей класичний приклад вказує на важливість поліфармакології в перепрофілюванні ліків. Нижче обговорюються мультипрепарати, розроблені стратегічно та визнані ефективними в різних дослідженнях in vitro та in vivo.

5.1.2.1. MTDL на основі L-допи. L-допа разом із карбідопою у фіксованій комбінації є золотим стандартом для лікування хвороби Паркінсона. L-допа підвищує дофамінергічні рівні нігростріату, але в той же час препарат є прооксидантом і може збільшити окислювальний стрес у вже вразливих областях мозку.

У результаті було зроблено багато спроб синтезувати MTDL, поєднуючи L-допу разом з іншими агентами, що поглинають вільні радикали або антиоксидантами, такими як кавова кислота, альфа-ліпоєва кислота та карнозин (Sozio та ін., 2008; Ді Стефано та ін., 2006). .

Кофейна кислота та карнозин-кон’югований L-допа не продемонстрували значних антиоксидантних властивостей, але скромні антиоксидантні властивості були виявлені для препарату, кон’югованого ліпоїновою кислотою та L-допою.

Крім того, усі три згадані агенти показали хорошу стабільність і посилили вивільнення LD і DA в мозку. Нещодавно Franceschelli та ін. показали антиоксидантний і антиапоптотичний потенціал спільного препарату LD-GSH на моделі in vitro (Franceschelli та ін., 2019). Дослідження показало, що супутній препарат GSH-LD збільшує експресію антиапоптичних білків, таких як bcl-2, і одночасно знижує проапоптотичні білки, такі як Bax і каспаза-3, запускаючи шлях PI3K/AKT.

Сучасна література про MTDL на основі L-допи демонструє себе як потенційний терапевтичний агент, однак для підтвердження результатів слід проводити більше досліджень in vivo.

5.1.2.2. MTDL, синтезовані шляхом злиття двох або більше препаратів. M30 новий MTDL утворюється шляхом стратегічного злиття фрагмента пропілгіламіну, присутнього в схваленому FDA разагіліні, в компонент антиоксидант/хелятор заліза, тобто. 8-гідроксихінолін. Дослідження in vitro та in vivo M30 показують сильну активність поглинача вільних радикалів разом із інгібуванням селективних для мозку MAO-A та MAO-B.

Крім того, його здатність in vivo відновлювати дофамінергічні нейрони та стабілізувати потенціал мітохондріальної мембрани в MPTP MPTP-індукованій моделі PD робить m30 потенційним терапевтичним засобом для використання при PD (Youdim and Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDLs у MSMS є хронічним прогресуючим аутоімунним розладом, що характеризується демієлінізуючими ураженнями та нейрозапаленням. Ускладнення, що виникають при РС, можна пояснити різними запальними цитокінами, що вивільняються лімфоцитами, інфільтрованими в паренхіму мозку.

Крім того, трансформація мікроглії та астроцитів до їхнього реактивного фенотипу за допомогою процесу, що називається мікрогліозом/астрогліозом, додатково сприяє накопиченню прозапальних та медіаторів запалення. Наразі доступні варіанти лікування РС націлені лише на нейрозапалення та не помічають інших ускладнень.

Як наслідок, існує потреба в альтернативному терапевтичному підході, який міг би націлюватися на демієлінізацію, поляризацію мікроглії, нейродегенерацію вздовж нейрозапалення. Одночасне націлювання на згадані патомеханізми було б можливим лише за допомогою поліфармакологічного підходу, тому останнім часом було проведено багато досліджень у цій галузі (Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019).

Зовсім нещодавно Россі та його колеги розробили новий препарат для лікування РС шляхом з’єднання альфа-ліноленової кислоти (АЛК) з вальпроєвою кислотою за допомогою алкілдіамінового зв’язку (Россі та ін., 2020).

Як обговорювалося раніше, такі зв’язки стратегічно утворюють амідні групи шляхом реакції з групами вільної кислоти у вихідній сполукі. Отриманий супутній препарат є стабільним і дисоціює на окремий препарат, потрапляючи в нейрони/мікроглію/астроцити за допомогою гідролізуючих ферментів.

Детальне дослідження in vitro, проведене на спільному лікарському засобі ALA-VA, показало, що препарат ефективно блокує поляризацію мікроглії у фенотип M1, а також було показано, що він сприяє диференціації клітин-попередників олігодендроцитів в олігодендроцити.

Крім того, нейропротекторна властивість разом із високою проникністю ГЕБ супутнього препарату робить його перспективним засобом для РС. Сподіваємось, у майбутньому можна буде провести дослідження in vivo для підтвердження результатів in vitro.

5.2. Кілька ліків - кілька цілей, поліфармакологічний підхід (поліфармація)

Численні патогенні механізми, пов’язані з НД, вимагають кількох цільових фармакологічних терапій. MTDL є більш ефективними з точки зору фармакокінетики та відповідають вимогам пацієнтів, але не з усіх препаратів можна зробити MTDL.

Таким чином, частіше в якості стратегії лікування використовується коктейльна терапія або комбінація препаратів із фіксованою дозою. Коктейльна терапія — це комбінація кількох лікарських форм, що містять різні АФІ, тоді як комбінація з фіксованими дозами — це одна лікарська форма, що містить кілька АФІ. З точки зору відкриття ліків, комбінований підхід є менш ризикованим і більш успішним щодо клінічних переходів порівняно з MTDL.

Однак основним недоліком поліфармакологічного підходу «кілька ліків — кілька мішеней» є потенційна можливість викликати взаємодію між ліками та побічні ефекти. Кілька фіксованих комбінацій доз, які можуть бути корисними при різних нейродегенеративних станах, обговорюються нижче.

5.2.1. Комбінація фіксованих доз при AD

Інгібітори ацетилхолінестерази, такі як галантамін і донепезил, є найбільш широко використовуваними терапевтичними препаратами при AD. Ці агенти оборотно інгібують фермент ацетилхолінестеразу, завдяки чому більше ацетилхоліну доступне в області мозку.

Вважається, що таке збільшення ацетилхоліну в синапсах головного мозку відповідає за зниження когнітивних функцій (Annicchiarico та ін., 2007; Takeda та ін., 2006; Wilkinsonet та ін., 2004). Мемантин, з іншого боку, є антагоністом рецепторів NMDA.

Вважається, що шляхом блокування рецепторів NMDA запобігає ексайтотоксичності, пов’язаній із загибеллю нейронів (Kutzing та ін., 2012; Molinuevo та ін., 2005). Доклінічні дослідження, проведені з мемантином, продемонстрували, що він діє на кілька мішеней, таких як рецептори BACE1, амілоїду-B, BDNF і NMDA. Тому його вважали блокбастером у лікуванні AD, однак клінічні дослідження показали, що він навіть менш ефективний порівняно з інгібіторами AChE у полегшенні когнітивних симптомів.

Проте проведені подальші клінічні випробування показали, що мемантин ефективний у зменшенні когнітивних розладів у поєднанні з інгібітором AChE донепезилом (Deardorff and Grossberg, 2016). Як холінергічний, так і глутаматергічний дисбаланс давно асоціюють як основні патофізіологічні механізми AD. FDC мемантину та донепезилу ефективно впливає як на патологічну мішень, так і виявлено, що він демонструє більшу терапевтичну користь при помірному та тяжкому AD, ніж будь-який із цих препаратів при окремому застосуванні.

Іншою стратегією комбінування є інгібітори MAO-B, такі як разагілін, разом з інгібіторами ацетилхолінестерази, такими як ривастигмін. МАО-В посилюється при НД, що спричиняє посилений метаболізм нейромедіаторів, таких як дофамін, що призводить до збільшення утворення активних форм кисню, що спричиняє окислювальний стрес і нейродегенерацію (Saura et al., 1994).

Нещодавно також було припущено, що підвищення рівня МАО-В підвищує рівень бета-амілоїду (Schedin-Weisset al., 2017). Така комбінація разагіліну та ривастигміну є дуже корисною в такому сценарії, оскільки вона покращує когнітивні функції та зменшує окислювальний стрес. На основі згаданих переваг була розроблена гібридна сполука під назвою Ладостігіл (Weinstock et al., 2000).

У доклінічних дослідженнях препарат продемонстрував хорошу нейропротекторну та інгібіторну активність AChE, і наразі він все ще перебуває на стадії клінічних випробувань (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Комбінації фіксованих доз при БП

Різні комбіновані терапії були використані для лікування хвороби Паркінсона. Деякі комбінації препаратів, схвалені FDA, це леводопа-карбідопа, леводопа-бенсеразид і леводопа-карбідопа-ентакапон.

Відомо, що монотерапія леводопою є дуже ефективною (Poewe et al., 2010), але повідомлялося про значні побічні ефекти та периферичний метаболізм, які обмежують доставку до мозку.

При застосуванні разом з інгібіторами ДОФА-декарбоксилази, такими як карбідопа або бенсеразид, леводопа демонструє велику перевагу, значно покращуючи рівень L-ДОФА, а згодом і дофаміну в мозку. Інгібітори ДОФА-декарбоксилази не діють таким чином, щоб лікувати хворобу Паркінсона або навіть зменшувати симптоми захворювання, оскільки вони не долають гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), але вони вибірково зупиняють периферичне перетворення леводопи в дофамін, отже, зменшуючи побічні ефекти.

Вони також пропонують перевагу, будучи ефективними для зменшення хронічних рухових коливань порівняно з монотерапією леводопою (Celesia and Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017). Інша комбінація інгібіторів MAO-B разом із леводопою має перевагу, оскільки дозволяє зменшити дозу леводопи, що технічно зменшує ненацілювання.

Клас препаратів під назвою COMT та інгібітори MAO пропонує лікування Паркінсона шляхом збереження рівня дофаміну, що виробляється ендогенно (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Вони разом із леводопою при введенні подовжують тривалість дії, а також збільшують t1/2 (період напіввиведення) препарату. Вважається, що така комбінація також є корисною для зменшення рухових симптомів, пов’язаних із хворобою Паркінсона. Крім того, комбінація також пропонує перевагу при носінні леводопи (Muller, 2009).

Антихолінергічні препарати та леводопа також призначаються в комбінації для подолання дофамінергічного та холінергічного дисбалансу, пов’язаного з паркінсонізмом. Однак такі комбінації не рекомендується застосовувати пацієнтам похилого віку, оскільки вони можуть спричинити стани, схожі на сплутаність свідомості, і погіршити когнітивні здібності (Deardorff and Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com