Трансплантація фекальної мікробіоти для зменшення накопичення уремічних токсинів при захворюваннях нирок: поточне розуміння та майбутні перспективи

Анотація: Протягом останніх десятиліть мікробіом кишечника став ключовим гравцем узахворювання нирок. Пов’язані з дисбактеріозом уремічні токсини разом із прозапальними медіаторами є основними факторами aпогіршується робота нирок. Токсичність уремічних сполук була добре задокументована через безліч патофізіологічних механізмів узахворювання нирок, такі як серцево-судинне ураження (CVI), метаболічна дисфункція та запалення. Накопичення даних про шкідливий вплив уремічних розчинів на захворювання нирок підтримало розробку багатьох стратегій відновлення еубіозу. Трансплантація фекальної мікробіоти (FMT) поширилася як обнадійливий метод лікування різних розладів, пов’язаних з дисбактеріозом. У цьому сценарії процвітаючі дослідження показують, що фекальна трансплантація може являти собою новий спосіб лікування для зменшення накопичення уремічних токсинів. Тут ми представляємо сучасні відомості щодо застосування FMT при захворюваннях нирок для відновлення еубіозу та зворотного утримання уремічних токсинів.

Ключові слова: трансплантація фекальної мікробіоти; PBUTs;хронічні захворювання нирок; гостре ураження нирок; трансплантація нирки; уремічні токсини; оральний FMT

Ключовий внесок: Уремічні токсини є головними причинами розвитку уремічних ускладнень під час гострих або хронічнихпорушення роботи нирок, і вони шкодять кільком фізіологічним функціям. На основі цих доказів, зайнятість FMT длязахворювання нирокможе представляти перспективну стратегію для зменшення PBUT.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ДІЗНАТИСЯ ПРО ДОБАВКИ CISTANCHE ПРИ ХВОРОБАХ НИРОК

1. Мікробіом кишечника у здоров’ї та захворюваннях нирок

Здорова кишкова мікробна екосистема складається з трильйонів мікроорганізмів, які відіграють ключову функцію в підтримці гомеостазу, впливаючи на метаболічний, окислювальний і когнітивний статус, а також на імунний захист від патогенних інфекцій. Кожна особина демонструє унікальний мікробний профіль у ранньому віці залежно від терміну вагітності, типу пологів, методів годування молоком, статі та статі. У дорослому віці ця здорова місцева мікробіота залишається відносно стабільною, незважаючи на кілька факторів, включаючи індекс маси тіла (ІМТ), фізичні вправи, харчові звички, фармакологічну терапію (наприклад, антибіотики) і старіння, які можуть змінити її склад [1]. Згідно з широкомасштабними дослідженнями, більша мікробна різноманітність і багатство типів, родів і сімейств асоціюється з більш здоровим і сприятливим станом кишечника [2,3]. Більш конкретно, велика кількість деяких ентеротипів, таких як Bifidobacterium Bififidum, Lactobacillus acidophilus або Streptococcus thermophilus, широко описується як корисна для ефективної імунної відповіді [4,5]. Крім того, бактерії, що належать до сімейств Clostridiaceae, Bifidobacteriaceae і Bacteroidaceae, були виявлені в мікробних спільнотах довгожителів, що свідчить про те, що це явище може зменшити вікову дисфункцію імунної системи [6].

У цьому сценарії дисбактеріоз являє собою як структурну, так і функціональну зміну мікробіому, яка тісно пов’язана з певним захворюванням. Важливо, що порівняльний метагеномний аналіз показує відмінності в профілях кишкового мікробіому між патологічними та непатологічними станами. Наприклад, хронічні захворювання (тобто ревматоїдний артрит, запальне захворювання кишечника (ВЗК), діабет тощо) характеризуються меншим мікробним різноманіттям і насиченістю, вищим рівнем шкідливих бактерій і аномальним співвідношенням Firmicutes/Bacteroidetes [7–9] . З іншого боку, ці дослідження також показують, що відмінності в профілі мікробіома виникають між хворобами.

За останнє десятиліття взаємні перехресні перешкоди між мікробіомом кишківника та захворюваннями людини привернули увагу до багатьох кишкових і позакишкових захворювань, таких як хронічні запальні захворювання, метаболічна дисфункція, неврологічні розлади та серцево-судинні захворювання [10]. У контексті захворювання нирок все ще потрібно з’ясувати, чи є кишковий дисбактеріоз причиною чи наслідком, оскільки було виявлено шкідливий цикл між уремією та мікробіомом кишечника [11]. Велика кількість даних встановила, що зміна розташування мікробіому є наслідкомураження нирокі сильно сприяє його загостренню через накопичення різноманітних токсинів бактеріального походження [11,12].

Загалом уремічна кишкова спільнота зазвичай характеризується високою часткою Actinobacteria, Bacteroides і Firmicutes, що рідко описується в здорових умовах [13]. За даними багатьох метагеномних досліджень, у пацієнтів із ХХН спостерігаються зміни в експресії 16S рРНК, пов’язаної з родиною Enterobacteriaceae (наприклад, родами Enterobacter, Klebsiella та Escherichia), що вказує на те, що грамнегативні протеобактерії є фундаментальною складовою уремічної флори [13, 14]. Велика кількість уреази, яка є уриказою, що супроводжується триптофаназо-тирозинфенолліазо-позитивними бактеріями (наприклад, Actinomycetia, Methylococcaceae, Micrococcineae, Pseudomonadales, Alteromonadales, Micrococcales, Halomonadaceae та Pseudomonadaceae), була визнана характерною ознакою уремічного дисбактеріозу через його протеолітична активність у продукуванні уремічних токсинів [15,16]. Крім того, підвищений ріст Bacteroidaceae і Clostridiaceae був пов’язаний із системним запаленням [17]. З іншого боку, значне зменшення відносної частки як Lactobacilli, так і типу Actinobacteria разом із меншою проліферацією родин Prevotellaceae та Bacteroidacee відображає зниження виробництва коротколанцюгових жирних кислот (SCFA) [17,18]. Слід зазначити, що також було показано, що відмінності в профілях кишкової мікробіоми виникають не лише між стадіями ХХН, але й міжхвороби нирокхарактеризується різними фенотипами. Наприклад, було показано, що пацієнти на гемодіалізі (ГД) демонструють диспропорцію в Gammaproteobacteria і Firmicutes порівняно з пацієнтами на попередньому діалізі [13,19]. Крім того, IgA-нефропатія (IgAN), здається, характеризується великою кількістю багатьох мікробних груп, включаючи Streptococcus і Paraprevotella [20,21]. Цікаво, що кілька досліджень показали, що збагачення Escherichia-Shigella збільшуєтьсяураження нирок, пов'язане з діабетом[22]. З іншого боку, надмірний ріст Anaerosporobacter і Blautia був пов’язаний з метаболічними дисфункціями при діабетичній нефропатії (ДН) [23,24]. Цікаво, що останні дані показали, що дисбактеріоз кишечника також зустрічається угостре ураження нирок(AKI) [25]. Наприклад, Andrianova et al. Дослідження in vivo показало, що зміни в мікробіомному складі відбуваються після ішемії/реперфузії нирок (IRI), і кілька бактерій, включаючи Rothia та Staphylococcus, були пов’язані з високим ступенем пошкодження [26]. Згідно з цим дослідженням Янг та їхні співробітники показали, що мікрофлора, пов’язана з ГПН, сприяє загостренню пошкодження нирок, запалення та кишкової проникності при трансплантації вільним від мікробів тваринам [27]. Нарешті, новіші дані підкреслили участь дисбактеріозу та уремічних токсинів після трансплантації твердих органів, у тому числітрансплантація нирки. Зокрема, аналіз 16S пацієнтів з трансплантованою ниркою виявив глибоке порушення мікробного різноманіття, пов’язане зі збагаченням уремічних токсинів, що продукують Proteobacteria та Enterobacteriaceae [28,29]. Грунтуючись на цих доказах, стратегії, спрямовані на відновлення еубіотиків і рівнів пов’язаних з мікробіомом метаболітів, можуть представляти перспективну терапію длязахворювання нирок. Однак зміна складу мікробіому не обов’язково є негативною; склад мікробіому можна змінити та адаптувати за допомогою таких втручань, як середземноморська дієта, добавки (пробіотики, пребіотики та Ω-3 жирні кислоти) або фізичні вправи, які впливають на запальний стан, що може уповільнити прогресування ХХН [30–32].

Зростає знання про згубний вплив дисбактеріозу взахворювання нирокпідтримав розробку кількох цільових стратегій для відновлення рівня уремічних токсинів. У першу чергу, терапевтичні втручання, засновані на біотичних добавках, були спрямовані на запобігання утворенню PBUT шляхом відновлення рівноваги шлунково-кишкової флори. Однак велика кількість збігаючих елементів, таких як період введення, кількість бактерій і вибір штаму, перешкоджає інтерпретації результатів і стандартизації методу. У цьому сценарії маніпуляція мікробіотою за допомогою FMT може представляти нове лікування для зменшення уремічної токсичності у пацієнтів із ХХН. Таким чином, цей обширний огляд висвітлює поточні знання про роль фекальної трансплантації в контекстізахворювання нирок, надаючи нове розуміння стратегії на основі FMT для корекції рівнів уремічних токсинів.

2. Вісь кишечник–нирка

При зниженні швидкості клубочкової фільтрації в крові пацієнтів із ХХН накопичується значна кількість азотистих токсичних катаболітів (тобто сечовини та уратів) [33]. На цьому фоні виведення цих токсинів підтримується кишечником, в результаті чого вони затримуються в просвіті кишечника. Як наслідок, уремічна середовище сприяє стійкому дисбактеріозу, що характеризується порушенням рівноваги протеолітичних бактерій на шкоду сахаролітичним спільнотам. Отже, сильна уреазна активність разом з інтенсивним протеолітичним бродінням посилює перетворення сечовини та амінокислот (наприклад, тирозину, триптофану) в токсичні сполуки, які називаються уремічними токсинами [11]. Декілька досліджень показали, що затримка таких сполук сильно впливає на цілісність слизової оболонки кишечника, викликаючи негерметичність кишечника та локальне запалення. Згідно з цими доказами, помітне порушення епітеліальних з’єднань, включаючи CLDN, OCLN і Zonula occludens- 1, спостерігалося в межах кишкового бар’єру на кількох тваринних моделях ХХН [34–36]. Крім того, транслокація величезної кількості токсинів у кровообігу разом із запуском гілки імунної відповіді спричиняє системне гіперзапалення та ураження багатьох органів [37] (рис. 1).

Рисунок 1. Шкідливий вплив накопичення уремічного токсину, отриманого з мікробіоти, пов’язаний із захворюванням нирок.

2.1. Уремічні токсини при ХХН

Уремічні токсини є головними причинами розвитку уремічних ускладнень під час гострої або хронічної ниркової недостатності, і вони шкодять кільком фізіологічним функціям. За молекулярною масою та характеристиками їх зазвичай класифікують на малі розчинені речовини (<0.5 kDa), middle-weight molecules (0.5–60 kDa), and protein-bound uremic toxins (PBUTs) [38]. Small solutes (creatinine, urea) are usually successfully removed by conventional hemodialysis techniques. The second category includes peptides and proteins with middle-molecular weight molecules, such as b2 microglobulin and alfa1-macroglobulin. In patients with нормальна робота нирокелімінація нирками становить 30–80 відсотків від загального виведення, тоді як під час пошкодження нирок виведення таких сполук може бути суттєво змінено. Остання категорія уремічних токсинів (PBUT) включає молекули з відносно низькою молекулярною масою, які мають специфічні іонні або гідрофобні характеристики, через які вони міцно зв’язуються з альбуміном у крові [39,40]. У пацієнтів із нормальною функцією нирок вони зазвичай виводяться транспортерами органічних аніонів (ОАТ) у проксимальних канальцях [41]. Хоча звичайний гемодіаліз є основною технікою, яка використовується для зменшення уремічних токсинів, було продемонстровано, що він найбільш ефективний у виведенні малих водорозчинних сполук, тоді як видалення сполук середньої ваги та PBUT є дуже обмеженим (швидкість зменшення<30–35%), due to the strong protein-bond of such compounds and the usual pores' cutoff of low-efflux (LF) membranes that avoid albumin loss and the consequent hypoalbuminemia [39,42]. Moreover, the increase in the number of HD sessions and/or the treatment time may improve small and middle molecule removal, but not for PBU molecules. Only the unbound portion of PBUTs could be efficiently removed by HD, due to their low molecular weight [39,43,44]. The reduction rate of PBUTs by conventional HD is listed in Table 1. Interestingly, most of the gut-derived uremic toxins including indoxyl sulfate (IS), p-cresyl sulfate (PCS), p-cresyl glucuronide (PCG), indol-3-acetic acid (IAA), and hippuric acid (HA), belong to the PBUTs group. On the other hand, the bacterial metabolite Trimethylamine-N-Oxide (TMAO) is grouped as small water-soluble molecules. The metabolic pathways of the most relevant uremic toxins together with their characteristics are summarized in Table 1. Briefly, phenol-derived PCS and PCG originate from tyrosine metabolism, while IS and IAA derive from tryptophanase-positive bacteria. Notably, tryptophan metabolism was also implicated in the kynurenine pathway [45]. 

Таблиця 1. Короткий перелік уремічних токсинів, що утворюються мікроорганізмами, клас, прекурсор, властивість і відповідний токсичний ефект.

Токсичність PBUTs була добре задокументована у множині патофізіологічних механізмів при захворюваннях нирок, таких як серцево-судинне ураження (CVI), метаболічна дисфункція та запалення [64,65].

В останні роки все більше досліджень підтвердили роль PBUT у серцево-судинній дисфункції та розрідженні капілярів. Наприклад, експерименти in vivo та in vitro встановили, що індоли та феноли відіграють важливу роль у витоку судин, сприяючи апоптозу та впливаючи на цілісність адгезивних з’єднань в ендотеліальних клітинах [66,67]. Крім того, нещодавні дані показали, що підвищений окислювальний стрес є найбільш важливими наслідками пошкодження ендотелію у пацієнтів з найвищим рівнем уремічних токсинів [68]. Було визначено, що на серцевому рівні пов’язані з кишечником токсини викликають утворення активних форм кисню (АФК) шляхом підвищення активності НАДФН-оксидази (NOX) [69]. Це відкриття було тісно пов’язане з пошкодженням щілинних з’єднань у клітинах серцевого м’яза, що призвело до дисфункції кардіоміоцитів [70]. Згідно з декількома дослідженнями in vitro, PBUT модулюють старіння ендотеліальних клітин, знижуючи експресію клото, що призводить до гіпертрофії судин через ендотеліальний/мезенхімальний перехід [71,72].

Вплив кількох уремічних токсинів на судинну дисфункцію також може бути зумовлений їхньою здатністю модулювати низхідну експресію багатьох внутрішньоклітинних мікроРНК в ендотеліальних клітинах [73,74]. Загалом, ці докази підкреслюють, що уремічні токсини можуть представляти відсутню особу між пошкодженням ендотелію та пов’язаною з уремією ХВН. З іншого боку, PBUT спричинили шкідливі наслідки для системного запалення. Наприклад, Ito та його колеги оцінили, що надмірна експресія E-селектину була опосередкована PCS через шляхи JNK/NF-kB, що призвело до посилення руху лейкоцитів по ендотеліальних клітинах і екстравазації органів [75]. Нещодавно кілька груп виявили причинно-наслідковий зв’язок між уремічними розчинами та експресією певних прозапальних цитокінів [76]. Було продемонстровано, що на нирковому рівні накопичення PBUT підвищує рівень АФК в епітеліальних клітинах ниркових канальців (TEC) і мезангіальних клітинах шляхом підвищення активності NOX [77–80]. Крім того, було показано, що зміна кількох клітинних шляхів, включаючи AhRs, NF-kB і p53, у відповідь на підвищений рівень PBUTs, була пов’язана з інтерстиціальним фіброзом і активацією ренін-ангіотензинової системи (RAS) [49,81, 82]. Крім того, зниження регуляції клото є характерною ознакою ГПН та ХХН і тісно корелює зі старінням ниркових клітин [83]. Зростаюча кількість даних свідчить про те, що PBUT беруть участь у гіперметилюванні клото, впливаючи на експресію кількох метилтрансфераз, ймовірно, через NF-kB-опосередкований механізм [84].

Нарешті, багато експериментальних даних виявили тісний зв’язок між уремічним дисбіозом та інсулінорезистентністю (ІР), пов’язаною з ХХН [85]. ІР справді визнано важливим клінічним станом, який впливає на метаболічні ускладнення, саркопенію та серцево-судинні ушкодження в популяції ХХН. Крім того, зміни в сигналізації інсуліну при ХХН перетворюються на ліподистрофію нирок, яка характеризується дисфункцією адипоцитів [85]. Варто зазначити, що адипоцити, стимульовані кров’ю пацієнтів із ХХН, фіксували ІР-фенотип, який характеризувався порушенням поглинання глюкози [86]. Крім того, Stocker-Pinto et al. продемонстрували, що дисбаланс АФК виникав, коли адипоцити стимулювали уремічними розчинами [87]. Щоб з'ясувати цей механізм, Koppe et al. продемонстрували, що IR разом із перерозподілом жиру в організмі було виявлено, коли здорових мишей лікували PCS [59]. Загалом ці дані вказують на те, що PBUTs, здається, є відсутнім ключем у загостренні метаболічних ускладнень при уремії. Цікаво, що деякі з уремічних медіаторів, пов’язаних із зниженням функції нирок, здається, безпосередньо пов’язані зі зниженням когнітивних функцій. Наприклад, виявлено, що підвищене накопичення кількох невеликих розчинних у воді розчинених речовин, включаючи сечову кислоту, сполуки гуанідину та асиметричний диметиларгінін (ADMA), причетне до нейротоксичності [88–90]. Крім того, багато досліджень показали, що більш високі рівні IS і PCS посилюють нейрозапалення, що призводить до когнітивних порушень пацієнтів із ХХН [91,92]. Крім того, індол і крезол можуть спричинити порушення ГЕБ через активацію AhR, що призводить до запалення та окисного стресу [92]. Гомоцистеїн (Hcy), який утворюється шляхом кишкового метаболічного трансметилювання метіоніну в цистеїн, пов’язують із пошкодженням нейронів при багатьох неврологічних захворюваннях. Відомо, що пацієнти з ХХН, які демонструють підвищені концентрації Hcy в плазмі, страждають від когнітивних і моторних розладів [93]. Запропонований механізм передбачає надмірну стимуляцію рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDAR) [94]. Нейрозапалення є ще одним шкідливим фактором когнітивних порушень, пов’язаних із ХХН, оскільки прозапальні медіатори (IL-1, IL-6, TNF і TGF-) та імунні клітини посилюють когнітивне зниження у пацієнтів із ХХН [95]. . Порушення ГЕБ під час запалення забезпечує взаємодію цитокінів з нейротрофічним фактором (BDNF) у центральній нервовій системі (ЦНС). Нещодавно було виявлено, що кінуреніновий шлях суттєво причетний до розладів головного мозку. Кілька нейроактивних метаболітів можуть катаболізуватися з триптофану, включаючи кінуренін, 3-гідроксикінуренін (3HKYN), піколінову кислоту та хінолінову кислоту (QUIN) [96]. Стан запалення може стимулювати регуляцію кінуренінового шляху, що знижує здатність до синтезу серотоніну з триптофану. Підвищені рівні проокислювального 3-HKYN у ЦНС призводять до посилення апоптозу нейронів через його участь в утворенні активних форм кисню (АФК) через утворення супероксиду та H2O2 [97,98]. КВІН виробляється мікроглією і проникає макрофагами [99]. Надмірний синтез QUIN призводить до утворення АФК через збудження рецептора NMDA [100,101]. Це збільшує перекисне окислення ліпідів, рівень оксиду азоту, розкладання білка та дестабілізацію цитоскелета [101].

2.2. Уремічні токсини при ГПН

Порівняно з ХХН, інтерес до уремічних токсинів при ГПН був у зародковому стані в 2009 році, і існування перехресних перешкод між кишечником і нирками при ГПН часто обговорювалося. Сьогодні завдяки різноманітним експериментальним дослідженням на тваринах і клінічним випробуванням добре встановлено, що гостре ураження нирок негативно впливає на склад мікробіоти [25]. Важливо відзначити, що взаємозв’язок ГПН – мікробіота є двонаправленим: з одного боку, ГПН може викликати дисбактеріоз; з іншого боку, мікробний зсув впливає на тяжкість ураження нирок. Щоб підтвердити цю теорію, Jang et al. вперше продемонстрували, що після індукції IRI у вільних від мікробів гризунів спостерігався найгірший рівень креатиніну та гістологічне пошкодження порівняно з контрольною групою [102]. Далі, в контексті ІРІ нирок, сама гіпоксія може змінити співвідношення між аеробними та анаеробними популяціями [103]. Зовсім недавно Andrianova et al. Дослідження in vivo продемонструвало, що зміни в складі мікробіому відбуваються після IRI [26]. Кілька досліджень підтвердили зв’язок між уремічними токсинами та виникненням ГПН [94]. Індоли та крезоли є добре відомими токсинами, і їх циркулюючий рівень пов’язаний з ХВН та низьким рівнем виживання при термінальній стадії ниркової недостатності [104,105]. Цікаво, що зростання концентрації PBUT при ГПН корелює з тяжкістю, згідно з критеріями RIFLE [106]. У гризунів ГПН зниження виробництва IS і PCS полегшувало пошкодження нирок [107]. Як уже обговорювалося, склад мікробіоти кишечника має ключове значення не тільки для уремічних токсинів, оскільки він також може впливати на імунні відповіді. Крім того, вільні від мікробів гризуни AKI продемонстрували вищу активацію NK-клітин і CD-8 плюс клітин порівняно з нестерильними контрольними тваринами. Більш конкретно, «стерильний імунітет» показав надмірне розповсюдження популяції Th17. Лімфоцит Th17 впливає на дисфункцію нирок, вивільняючи інтерлейкін-17, який викликає сильну запальну реакцію в середовищі нирок [108]. Крім того, кишковий бар’єр також може бути пошкоджений під час ГПН, оскільки концентрація уремічних токсинів зростає. Крім того, рівень циркулюючого ендотоксину стимулює системний і запальний ефект. Проти цього сценарію Dong et al. провели одне з останніх інтервенційних досліджень, спрямованих на модуляцію AKI за допомогою уремічних токсинів/модуляції мікробіому. [109]. Автори показали, що лікування антибіотиками здатне зменшити тяжкість гострого ураження нирок.

Підсумовуючи, хоча уремічні токсини можуть бути основними факторами ГПН, доступна лише обмежена кількість даних, оскільки більшість висновків отримано на експериментальних моделях тварин, які мають серйозні обмеження. Крім того, незважаючи на прогрес технологій діалізу, поганий прогноз для пацієнтів з ГПН може бути пов’язаний із сполуками, пов’язаними з мікрофлорою, які спричиняють багатоорганну дисфункцію, особливо в нирках, де їх накопичення збільшує вже існуюче ураження канальців і судин, що призводить до затримка відновлення нирок. Уремічні токсини є центральними учасниками руйнування багатьох органів і негативно впливають на відновлення нирок після гострого ушкодження. Таким чином, дослідження оптимального картриджа для замісної ниркової терапії, здатного очищати специфічні токсини, або фармакологічної терапії з ефектом метаболітів бактерій потребують подальших досліджень.

2.3. Уремічні токсини при трансплантації нирки

Трансплантація нирки є одним із найефективніших методів лікування пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, оскільки вона значно підвищує виживаність та покращує якість життя. Крім того, було показано, що застосування імуносупресивної терапії зменшує епізоди гострого відторгнення та збільшує виживаність органів. З іншого боку, це призводить до збільшення ускладнень, пов’язаних зі зниженою імунною компетентністю пацієнтів після трансплантації, таких як інфекції, з подальшою потребою в антимікробній терапії.Трансплантація нирокчасто пов'язані з інфекційними ускладненнями, що підвищує рівень смертності реципієнтів. Протягом попередніх років було продемонстровано, що трансплантація нирки викликає порушення флори шлунково-кишкового тракту, які можуть відігравати важливу роль у інфекціях, пов’язаних з трансплантацією [110]. Крім того, дисбактеріоз кишечника може впливати на імунну систему реципієнта, і нещодавно отримані дані підкреслюють взаємозв’язок між змінами в шлунково-кишкових спільнотах і поганими результатами в реципієнтів трансплантованої нирки [111]. Хоча залишається з’ясувати, чи цей стан кишкового дисбактеріозу суворо пов’язаний зтрансплантація ниркиабо є загальним елементом для всіх пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, повідомлялося, що суттєві відмінності характеризують мікробну структуру реципієнтів порівняно зі здоровими суб’єктами [29,111]. Зокрема, було показано, що кишкова мікробна популяція реципієнтів трансплантованої нирки характеризується переважанням Firmicutes, тоді як збільшення Proteobacteria було виявлено протягом п’ятнадцяти днів після трансплантації [29]. Дисбактеріоз кишечника є фактором ризику для оптимального функціонування ниркового трансплантата та може негативно вплинути на результат трансплантації нирки через зміни як імунної системи хазяїна, так і вироблення запальних цитокінів [111]. Дійсно, дисбактеріоз кишечника може бути пов’язаний із порушенням цілісності шлунково-кишкового бар’єру, що може спричинити переміщення бактерій у системний кровотік, що викликає прозапальну відповідь. Ці умови можуть спричинити запалення трансплантата і, зрештою, відторгнення трансплантата через аутореактивні та алореактивні лімфоцити [111,112]. Мікробний метаболізм має важливе значення для утворення уремічних розчинів, таких як PBUT. Токсичність PBUTs була добре задокументована на основі безлічі патофізіологічних механізмів при захворюваннях нирок [113–115]. Однак вплив трансплантації нирки на ці токсини досі повністю не вивчено. Liabeuf та ін. повідомили, що кількість IS помітно нижча у реципієнтів після трансплантації через 12 місяців, ніж у пацієнтів із ХХН без трансплантації з аналогічною оцінкою швидкості клубочкової фільтрації [116]. Крім того, трансплантація нирки сильно знизила рівень у крові великої кількості PBUTs, включаючи феноли, і меншою мірою індоли [117]. Кілька інших уремічних сполук, таких як HA, PHS, IAA та кінуреніни, також було описано як значне зниження протягом першого тижня після трансплантації [118], хоча їх зменшення, здається, не корелює з покращенням нейрокогнітивних функцій. У сукупності ці результати продемонстрували, що трансплантація нирки може впливати на рівні уремічних токсинів, оскільки їх накопичення значною мірою знизилося після приживлення нирки. Таким чином, можна припустити, що сам трансплантат здатний впливати на різноманіття мікробіомів, негерметичність кишечника та, отже, на адсорбцію таких токсинів [117]. Цей стан може бути залежним від імуносупресії та профілактичної антимікробної терапії з подальшим зниженням та/або зміною виробництва PBUT.

Метаболіти, отримані з мікробіоти, можуть мати негативний вплив на результати виживання та функції трансплантата, оскільки високі рівні PCS та IS можуть спричинити продукування профіброзних молекул та запальних цитокінів із клітин ниркових канальців, що призводить до посилення тубулоінтерстиціального фіброзу та пошкодження клітин. і нефротоксичність [58,119]. Коритовська та ін. у 2021 році продемонстрували, що IS слини можна використовувати як неінвазивний діагностичний маркер для розпізнавання втрати/погіршення функції трансплантата (DoGF) більше ніж через рік після трансплантації нирки [120]. Дослідження проводилося на 92 реципієнтах після трансплантації нирки, і, хоча воно представляє деякі обмеження запропонованої моделі, це дослідження оцінювало роль IS як потенційного предиктора DoGF і як корисного маркера для запобігання неспроможності трансплантата, а отже, розширення виживання та функціонування трансплантованої нирки [120]. Тим не менш, у випадку деяких уремічних токсинів повідомлялося про результати, відмінні від описаних раніше. Наприклад, рівні середньомолекулярного уремічного токсину фактора росту фібробластів 23 (FGF23) залишаються високими навіть після трансплантації нирки [121]; альтернативно, плазмові рівні маломолекулярного асиметричного диметиларгініну (ADMA) підвищуються одразу після трансплантації нирки, і його рівні знижуються протягом тижнів, не відображаючись на покращенні функції ниркового трансплантата [122]. Розуміння біологічних механізмів, що лежать в основі цих висновків, все ще є частковим, частково через обмежену кількість досліджень, проведених на цю тему. Таким чином, очевидно, що ці результати підкреслюють необхідність подальшого дослідження того, як уремічні токсини можуть впливати на трансплантацію нирки і навпаки, з метою впровадження специфічних терапевтичних заходів для покращення результатів трансплантації нирки.

Служба підтримки:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон: плюс 86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop