Дослідження втоми при запальних захворюваннях кишечника

Анджалі Моне. Комал Лахані. Арун Свамінат

А. Ночеріно А. Нгуєн А. МонеК. ЛаханіА. Свамінат

М. Агравал

АНОТАЦІЯ

Втомає обтяжливим, багатовимірним і багатофакторним симптомом, який пов’язаний із широким спектром хронічних захворювань, зокрема у майже 50 відсотків пацієнтів із запальним захворюванням кишечника (ВЗК). Незважаючи на те, що він є поширеним, враховуючи його суб’єктивну природу, лікарі часто не визнають і не лікують цей виснажливий симптом. Існує кілька причин, які можуть сприяти втомі у пацієнтів із ЗЗК, включаючи активність захворювання, анемію, ліки, психосоматичні симптоми та зміни кишково-мозкової системи. Theуправління втомоюпри ЗЗК може бути складною справою, оскільки вона часто є багатогранною. У цьому огляді ми підсумовуємо доступні інструменти для діагностики та вимірювання втоми, обговорюємо етіологію та робимо рекомендації щодо її лікування. Ми виявляємо прогалини в знаннях щодо обстеження та лікування втоми та пропонуємо алгоритм, який допоможе лікарям в оцінці та лікуванні втоми в цій унікальній популяції. Проте необхідні майбутні дослідження для вирішення кількох сфер дефіциту знань і покращення лікування втоми при ЗЗК.

Ключові слова:анемія; хвороба Крона; Активність захворювання; втома; Запальні захворювання кишечника; Виразковий коліт

ВСТУП

Втомаозначає брак енергії або виснаження, непропорційне фізичному навантаженню, з обмеженням повсякденної діяльності, яке не полегшується відпочинком [1]. Втома пов’язана з багатьма хронічними запальними захворюваннями, такими як запальне захворювання кишечника (ВЗК), ревматоїдний артрит і розсіяний склероз, і призводить до несприятливого впливу на якість життя (ЯЖ). Незважаючи на те, що втома є поширеною, її часто не визнають і не лікують у пацієнтів із ЗЗК, що негативно впливає на якість життя пацієнтів. Постачальники медичних послуг висловили розчарування у розгляді цієї скарги через відчутну прогалину в знаннях щодо її ефективного вирішення [2]. Втома вдвічі частіше зустрічається у пацієнтів із ЗЗК, ніж у здорових осіб контрольної групи [3]. Він зустрічається приблизно у 50 відсотків пацієнтів із ЗЗК на момент встановлення діагнозу та частіше зустрічається при хворобі Крона (ХК) (48–62 відсотки), ніж при виразковому коліті (ВК) (42–47 відсотків) [4]. Численні дослідження показали, що втома пов’язана з тяжкістю захворювання [5, 6]. Одне одноцентрове перехресне дослідження показало, що втома має зворотний зв’язок із клінічною та ендоскопічною ремісією, і що глибока ремісія має нижчу частоту скарг на втому порівняно з лише клінічною ремісією [7]. В іншому перехресному дослідженні 247 пацієнтів із ЗЗК брак енергії був найбільш обтяжливим симптомом, більше, ніж шлунково-кишкові скарги, такі як діарея [8].Втомазустрічається у пацієнтів із ЗЗК різного віку та обох статей, хоча деякі дослідження свідчать про більший тягар у жінок [9]. Це також пов’язано з недостатньою освітою після початкової школи, графіком неповного робочого дня та іншими супутніми захворюваннями [10]. Факторами ризику, крім ЗЗК, є психологічний дистрес, порушення сну та анемія [5, 6]. Як і очікувалося, втома пов’язана зі шкідливим впливом на якість життя та функціонування, незалежно від активності захворювання [11–13]. У проспективному дослідженні 440 пацієнтів зниження продуктивності праці, тобто презентеїзму, спостерігалося у 62,9 відсотка пацієнтів із ЗЗК і 27,3 відсотка контрольної групи (p=0.004). Були також вищі непрямі медичні витрати у пацієнтів із ЗЗК, ніж у контрольній групі (17 766 доларів США на рік проти 9179 доларів США на рік відповідно, p \ 0,03) [14]. Інше дослідження підтвердило зв’язок втоми з презентеїзмом і загальним порушенням активності у пацієнтів із ЗЗК, ревматоїдним артритом і розсіяним склерозом після контролю за соціально-демографічними факторами, когнітивними порушеннями та інвалідністю [15]. У цьому огляді підсумовується поточна література про втому при ЗЗК, зосереджена на основних етіологіях втоми при ЗЗК, зокрема запаленні, анемії, дефіциті поживних мікроелементів, ліках, кишково-мозковій системі та психологічних розладах (табл. 1). Ми пропонуємо системний підхід до оцінювання тауправління втомоюу пацієнтів із ЗЗК. Ця стаття базується на раніше проведених дослідженнях і не містить жодних досліджень із залученням людей або тварин, які проводив будь-який із авторів.

Таблиця 1: Етіологія втоми

ОЦІНКА ВТОМИ

Коливтомає згубним симптомом, пацієнт, як правило, повідомляє про це лікаря. Однак вона може бути початковою на ранніх стадіях і залишатися нерозпізнаною. Хоча даних бракує, важливим початковим кроком в оцінці буде регулярний скринінг втоми, просто запитуючи пацієнта, чи відчуває він або нещодавно відчував втому. Кілька шкал, розроблених для оцінки втоми при хронічних захворюваннях, доступні для пацієнтів із ЗЗК, як узагальнено на рис.1. Багатовимірний інвентаризація втоми (MFI), 20-опитувальник із елементами, вимірює втому за п’ятьма параметрами, а саме загальною, фізичною, мотивацією, діяльністю та розумовою [16]. Особливо це стосується MFI-20корисний, оскільки його можна використовувати для оцінки чутливості до змін після терапевтичних втручань. Хоча ця шкала часто використовується для вимірювання втоми при ЗЗК, вона не була підтверджена при ЗЗК [2]. Подібним чином шкала багатовимірної оцінки втоми (MAF), розроблена для вивчення пацієнтів з ревматоїдним артритом, містить 16 пунктів для вимірювання втоми в чотирьох вимірах, а саме: тяжкість, дистрес, ступінь перешкод у повсякденній діяльності та час втоми [17]. Функціональна оцінка терапії хронічних захворювань – втома (FACIT-F) – це 13-підшкала питань системи вимірювання функціональної оцінки терапії хронічних захворювань (FACIT), яка зосереджена на загальній втомі, але не враховує фізичну , психіки та діяльності, як це робить MFI. Однак FACIT-F підтверджено для вимірювання втоми при хронічних захворюваннях, включаючи ЗЗК, з хорошою внутрішньою узгодженістю, відтворюваністю та чутливістю [18]. В опитувальнику втоми (FQ) пацієнти оцінюють себе від {{0}} до 3; 0 і 3, що означає краще, ніж зазвичай, і набагато гірше, ніж зазвичай, відповідно, для кожного з 11 пунктів, що стосуються фізичної та розумової втоми [19]. Шкала самооцінки пацієнтом IBD-втоми (IBD-F) оцінює частоту та тяжкість втоми, а також досвід пацієнта. Ця вага має хорошу надійність [2], а також кореляція зі шкалами MFI та MAF [20]. Існує відсутність консенсусу щодо того, яку шкалу найкраще використовувати для вимірювання втоми в популяції IBD [21]. Зі згаданих шкал IBD-F є єдиною шкалою, специфічною для пацієнтів із IBD. Дослідження показали, що IBD-F корелює з інструментами MFI та MAF. Пацієнти з IBD віддають перевагу шкалі IBD-F [2]. Відсутність єдиних шкал оцінки втоми в дослідженнях IBD обмежує нашу здатність робити порівняння та узагальнення. Крім того, питання щодо втоми існують серед вимірюваних доменів, оцінених за допомогою інструментів оцінки QoL, таких як опитувальник IBD (IBDQ) [22] і дослідження медичних результатів 36-item Short-Form Health Survey (SF-36) [23]. Ці інструменти оцінки результатів, про які повідомляють пацієнти (PRO), були частиною вказівок FDA для промисловості щодо рекомендованих вимірювань результатів у клінічних дослідженнях IBD з 2016 року [24]. Подібним чином, EuroQol-5D (EQ-5D) є 5-інструментом для визначення QoL і валідований для використання при IBD [25]. Однак питання про втому складають лише 1 із 32 питань у IBDQ і 4 із 36 запитань у SF-36 [23]. Оскільки дослідження повідомляють про загальне покращення балів або результатів у списку доменів (тобто життєвої сили), а не конкретно щодо втоми, на основі опублікованих даних важко зробити висновки щодо вирішення симптомів втоми. Ці інструменти використовуються в основному в клінічних дослідженнях для оцінки QoL і не є поширеними в рутинній клінічній практиці.

Рис. 1Перевірені опитувальники для оцінки втоми при ЗЗК

ВТОМА ПРИ ЗЗК: ЕТІОЛОГІЯ ТА ЛІКУВАННЯ

Прозапальний стан

Добре відомо, що втома виникає при хронічних запальних захворюваннях, таких як розсіяний склероз (РС) і системний червоний вовчак (СЧВ). Подібним чином це відбувається у хворих на рак [26, 27]. Вважається, що втома опосередкована запальними цитокінами [28] та активованою імунною системою Th1- [29], головним чином через вісь мозок-кишка. Вісь мозок-кишка — це двонаправлений шлях між центральною та кишковою нервовою системою, опосередкований віссю HPA. Прозапальні цитокіни у відповідь на навколишній або клінічний стрес активують вісь HPA через секрецію кортикотропін-рилізинг-фактора (CRF) з гіпоталамуса. ХНН потім стимулює адренокортикотропний гормон (АКТГ) з гіпофіза, який потім стимулює вивільнення кортизолу, гормону стресу, з надниркової залози [30]. Кортизол має системний вплив і може впливати на мозок, що призводить до втоми [30].

Численні дослідження показали, що втома пов’язана з клінічно активним IBD. У одноцентровому перехресному дослідженні було виявлено, що 48,7% із 187 пацієнтів із ЗЗК страждали від втоми. Після поправки на вік і стать втома була обернено пов’язана з клінічною та ендоскопічною, але не гістологічною ремісією [7]. У ширшому дослідженні когорти запальних захворювань кишечника в Південно-Східній Норвегії (IBSEN) з 440 пацієнтів із ЗЗК, які мали це захворювання щонайменше 20 років і заповнили FQ, ці з клінічно активним захворюванням мали вищі оцінки втоми, ніж у пацієнтів з неактивним захворюванням (UC 17,1 проти 12,4, p \ 0.001, і CD 17,5 проти 13,3, p \ 0,001) [6]. У дослідженні пацієнтів із ЗЗК у клінічній ремісії кількість Т-клітин пам’яті та нейтрофілів була значно вищою (p=0.005 та 0,033 відповідно), тоді як кількість моноцитів була нижчою (p=0 0,011) у тих, хто відчуває втому (n=55), порівняно з тими, хто не відчуває втоми (n=29), як вимірюють за шкалою CIS-втоми. Крім того, рівні запальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини-альфа (TNFa), інтерферон-с (IFNc), інтерлейкін-12 (IL-12) та IL-10 були значно вищими і IL-6 нижчі, що свідчить про відмінності в імунологічній активності між двома групами [29]. Крім того, довготривалі дані за 2 роки з когорти Мані Тоба ВЗК (n=312) показали, що втома була сильно пов’язана із запаленням [5]. У дослідженні 67 дітей із ЗЗК діти з найнижчим квартилем балів інсуліноподібного фактора росту I (IGF-1) мали значно більшу втомлюваність (p=0.02), а також вищі рівні IL-10, IL- 17A, IL-6 та IFNc [31], що вказує на участь запальних шляхів у патогенезі втоми. Однак ці дослідження не визначили ендоскопічну чи біохімічну ремісію, що ускладнювало точне визначення основного запального тягаря, пов’язаного з IBD. В одному дослідженні (n=288), у якому оцінювали втому під час активного захворювання та під час глибокої ремісії, у тих, хто перебував у глибокій ремісії, не було істотної різниці в імунних маркерах, тобто кальпротектині, С-реактивному білку (СРБ), ІЛ -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} та IL-12, між тими, хто має втому, і тими, хто не втомлюється [9]. Таким чином, при неактивному захворюванні запалення може не відігравати істотної ролі в патогенезі втоми. Проте активний ЗЗК із підвищеним вмістом цитокінів, таких як TNFa та IFNc, а також підвищеним фекальним кальпротектином корелює з тяжкістю втоми [5, 6, 9, 29, 32–34].

Запалення пов’язане з сильнішим катаболічним станом і збільшенням витрат енергії в стані спокою, що може сприяти втомі. У дослідженні за участю 75 дорослих пацієнтів із ХК, пацієнти з активним захворюванням мали вищі витрати енергії в стані спокою (REE), ніж ті, хто перебуває в стадії ремісії (28,8 ± 5,4 проти 25,9 ± 4,3 ккал/кг, p \ 0,001) [35 ]. Крім того, прозапальні цитокіни можуть призвести до анорексії та зниження споживання калорій [36], дисрегуляції осі HPA [37], а також сприяти тривожним і депресивним симптомам через вісь кишечник-мозок у вразливих людей [38], що може сприйматися як втома.

Хоча більшість досліджень відзначає зв’язок між запаленням і втомою, серед опублікованих досліджень існує неоднорідність. У дослідженні Villoria та ін. серед 202 пацієнтів із ЗЗК у клінічній ремісії не було виявлено кореляції між рівнями CRP, IL-5, IL-8 та IL-12 та втомою балів, хоча втома переважала у 54 відсотків когорти. Однак у цьому дослідженні ендоскопічне запалення та кальпротектин не були надані. Середній рівень СРБ у всіх трьох групах (немає, легка та сильна втома) був нормальним із широким стандартним відхиленням [39]. Друге проспективне дослідження 544 пацієнтів із ЗЗК виявило, що втома була пов’язана з тривогою, депресією та розладами сну, але не пов’язана з активністю захворювання. Однак це дослідження визначило активне захворювання при ХК як показник індексу Харві-Бреда Шоу, що перевищує 4 бали. Ця система оцінки базується на таких факторах, як біль у животі, маса живота та ускладнення, такі як артралгія. Він не враховує об’єктивних показників активних захворювань, таких як CRP, фекальний кальпротектин, ендоскопічні маркери запалення [40].

Контроль запалення

Терапія IBD і контроль запалення постійно пов’язані зі зменшенням втоми. У аналітичних аналізах різних рандомізованих досліджень лікування ХК інфліксимабом, адалімумабом, цертолізумабом або устекінумабом порівняно з плацебо асоціюється зі зменшенням втоми, що вимірюється IBDQ, SF-36, EQ-5D , і FACIT [41–44], а також у пацієнтів із НВК після лікування інфліксимабом, адалімумабом, голімумабом, ведолізумабом або тофацитинібом [45–49]. Зменшення втоми також спостерігалося у пацієнтів із НВК, які отримували небіологічну терапію, наприклад імуномодулятори та 5-аміносаліцилати (ASA) [50]. Загоєння слизової оболонки пов’язане зі зменшенням втоми [51]. Таким чином, пацієнти з триваючими симптомами втоми в клінічній ремісії, але не при ендоскопічній ремісії, також можуть отримати користь від терапії, титрованої до цієї цілі. Останнім часом використання Cannabis sativa серед пацієнтів із ЗЗК також стало більш поширеним завдяки легалізації чи декриміналізації в усьому штаті [52]. Відомо щонайменше 70 канабіноїдів, які є активними інгредієнтами рослини та діють на ендоканабіноїдну систему (ECS) [53]. ECS відіграє певну роль у всьому шлунково-кишковому тракті, регулюючи споживання їжі, нудоту та блювання, шлункову секрецію, моторику, запалення кишечника та проліферацію клітин [54]. Канабіс покращив симптоми, пов’язані з IBD, такі як біль у животі, діарея та анорексія [55, 56]. Одне дослідження, яке оцінювало каннабідіол у симптоматичному лікуванні UC, показало, що втома була поширеним побічним ефектом [57]. Жодне дослідження не оцінювало вплив канабісу або похідних канабісу на втому пацієнтів із ЗЗК.

анемія

Анемія зустрічається приблизно у 20 відсотків амбулаторних пацієнтів і до 68 відсотків госпіталізованих пацієнтів із ЗЗК [34, 58] і є важливою причиною втоми. Залізодефіцитна анемія (ЗДА) є найпоширенішою анемією при ЗЗК і може бути наслідком хронічної шлунково-кишкової кровотечі та зниженого споживання їжі [59]. Триваюче запалення, виразки слизової оболонки та крихкі псевдополіпи слизової оболонки можуть призвести до ЗДА. Дефіцит заліза без явної анемії не був пов’язаний із втомою в когорті 280 пацієнтів Манітоби [60]. Дефіцит вітаміну B12 і фолієвої кислоти також може бути пов’язаний із слабкістю та втомою [59]. Дефіцит фолієвої кислоти та, як наслідок, макроцитарна анемія можуть виникнути в контексті застосування метотрексату (MTX) або порушення всмоктування [61]. Дефіцит В12 і, як наслідок, макроцитарна анемія можуть виникати у пацієнтів з ілеїтом, резекцією клубової кишки [62] або надмірним бактеріальним ростом тонкої кишки (SIBO) [63]. Анемія, пов’язана з хронічним запаленням, може виникнути у тих, хто має триваюче запалення та порушення всмоктування та метаболізму заліза. Гемоліз може виникати як рідкісне ускладнення ЗЗК, а також у зв’язку з лікуванням ЗЗК, таким як сульфасалазин і 5-аміносаліцилати [64, 65]. Крім того, анемія як компонент пригнічення кісткового мозку пов’язана із застосуванням азатіоприну (AZA) і 6-меркаптопурину (6-MP), особливо в тих, хто має дефіцит тіопурин-S-метилтрансферази (TPMT) або проміжний рівень [66].

Лікування анемії

Звичайний розгорнутий аналіз крові (CBC), визначення феритину та CRP рекомендовано кожні 3 місяці у пацієнтів з активною формою захворювання та кожні 6–12 місяців для пацієнтів у стадії ремісії. Вимірювання фолатів і вітаміну В12 рекомендовано щорічно або в контексті макроцитозу, відповідно до Європейської організації Крона та коліту [67]. Також рекомендується оцінка активності TPMT перед початком і рутинне вимірювання кількості клітин під час імуномодулюючої терапії [68]. Базове дослідження анемії включає індекси еритроцитів, кількість ретикулоцитів, сироватковий феритин, насичення трансферину та вимірювання CRP [67]. Подальше обстеження зазвичай проводиться після консультації з гематологом, якщо є якась плутанина щодо етіології анемії. Рекомендується раннє та агресивне лікування дефіциту заліза за допомогою парентерального або перорального введення заліза для покращення результатів ЗЗК. Перший рекомендований пацієнтам із активним ЗЗК, щоб максимізувати системну біодоступність і уникнути ризику шлунково-кишкової токсичності при пероральному прийомі заліза [69]. У дослідженні 543 пацієнтів було виявлено, що з різних доступних парентеральних препаратів заліза карбоксимальтоза заліза є найбільш ефективною та безпечною з рівнем відповіді 79 відсотків і частотою побічних ефектів 12.0 відсотків, та одна серйозна побічна подія (легенева емболія) [70]. Пероральні препарати заліза надають перевагу мотивованим пацієнтам із неактивним захворюванням. Підхід лікування до цілі може бути корисним для довгострокового лікування дефіциту заліза, тобто лікування залізом слід продовжувати з метою нормалізації попередньо визначених маркерів, таких як феритин і насичення залізом [71]. Вітамін B12 і фолієва кислота повинні бути доповнені, якщо виявлені запаси нижче. Рекомендованою дозою є прийом фолатів у дозі 1 мг/добу. Фолієва кислота також рекомендована пацієнтам, які приймають метотрексат або сульфасалазин і є частиною пренатальних вітамінів, хоча доза менша — 400 мкг/добу [72, 73]. Рекомендована доза B12, якщо присутній дефіцит, становить понад 1000 lg щодня перорально [72]. Однак оптимальним методом додавання вітаміну B12 є парентеральні ін’єкції у тих, у кого було видалено більше 60 см клубової кишки або у кого запалення клубової кишки, пов’язане з CD, що призводить до порушення всмоктування B12 клубової кишки; B12 1000 lg внутрішньом’язово щомісяця рекомендовано для профілактики [74].

Дефіцит інших мікроелементів

Дефіцит макро- та мікроелементів може виникнути у пацієнтів із ЗЗК внаслідок кількох факторів, включаючи порушення всмоктування, діарею, самостійні обмеження в харчуванні або катаболічний стан, і може призвести до втоми [75]. Обмежувальні дієти несуть ризик дефіциту поживних речовин [76], наприклад, безглютенові продукти можуть мати дефіцит кальцію, заліза, ніацину та тіаміну, якщо вони не збагачені [77]. Пацієнти з IBD мають недостатнє споживання кальцію, фолієвої кислоти та продуктів, що містять залізо [78]. Дефіцит вітаміну B6, вітаміну B12, фолієвої кислоти, феритину та цинку пов’язаний із посиленням активності захворювання, тоді як дефіцит вітаміну D був виявлений як у хворих пацієнтів, так і у тих, хто перебуває у клінічній ремісії [32, 78]. Проте було показано, що дефіцит вітаміну D не має істотного зв’язку з IBD у пацієнтів із втомою [79]. Тестування та заміна дефіцитної поживної речовини та забезпечення повноцінної дієти, як правило, у співпраці з досвідченим дієтологом, може покращити симптоми, хоча дані обмежені [32].

Супутні ліки

Рідше втома може бути прямим побічним ефектом, пов’язаним із прийомом ліків, наприклад через AZA, 6-MP або MTX, а не як вторинний механізм пригнічення кісткового мозку [32]. У серії випадків із п’яти пацієнтів при ЗЗК припинення прийому 6-МП асоціювалося зі зменшенням втоми [80]. Крім того, і ведолізумаб, і інфліксимаб включають втому як потенційний побічний ефект, що виникає у 6 і 9 відсотків пацієнтів відповідно. Хоча стероїди швидко контролюють запалення та пов’язані зі збільшенням енергії та навіть безсонням, тривале застосування може спричинити міопатію та втому. Навпаки, недостатність надниркових залоз, що проявляється сильною втомою, може виникнути при швидкому зниженні дози стероїдів [81] і вимагатиме підтвердження ранковим вимірюванням кортизолу та АКТГ. Міндерхауд та ін. не виявили зв’язку втоми з клінічно виявленою наднирковою недостатністю серед групи з 80 добре описаних пацієнтів із ЗЗК [82]. Потрібні будуть дослідження більшої потужності, щоб з’ясувати, чи існує кореляція між втомою та недостатністю надниркових залоз у цій популяції, що свідчить про те, що цей шлях дослідження слід обмежити особами з високими дозами та тривалим впливом стероїдів. Інші ліки, такі як антидепресанти та наркотики, які частіше призначають пацієнтам із ЗЗК, ніж загальній популяції, можуть бути пов’язані з млявістю та сонливістю [83]. Насправді вживання наркотиків було пов’язане зі значно вищим тягарем втоми у пацієнтів із ЗЗК [84]. Вживання канабісу, особливо молодими пацієнтами з IBD, пов’язане з депресивними симптомами [85], а також мотиваційним синдромом, який можна інтерпретувати як втому.

Узгодження ліків

Змінений мікробіом кишечника та його вплив на вісь кишечник-мозок

ВЗК пов’язане з дисбактеріозом і зменшенням різноманітності мікробіома кишечника порівняно зі здоровими особами контролю. У пацієнтів із ЗЗК спостерігається функціональне зниження складу бактероїдів і Faecalibacterium prausnitzii та підвищена чисельність ентероагрегаційної Escherichia coli (EAEC) серед багатьох інших змін а/б різноманітності. Підвищена проникність кишечника внаслідок запалення дозволяє вмісту, наприклад бактеріям і бактеріальним метаболітам, проникати через епітеліальні бар’єри в системний кровотік [86]. Вони можуть стимулювати імунну систему господаря, що призводить до системного запалення. Запальні цитокіни збільшують проникність кровоносної системи, що може відігравати певну роль у посиленні сприйняття симптомів втоми. Докази на підтримку цієї гіпотези походять від досліджень, проведених на пацієнтів із синдромом хронічної втоми (СХВ). Пацієнти з CFS мають меншу бактеріальну різноманітність стільця, подібно до пацієнтів із IBD [87]. Нещодавно Borren et al. корелював зі зниженою чисельністю Faecalibacterium spp. пацієнтам із ЗЗК із високою втомою та постулював, що це впливає на двонаправлений потік сигналів між кишечником і центральною нервовою системою, що призводить до втоми [87]. Цікаво, що нещодавній систематичний огляд показав, що спостерігалися постійні зміни в мікробіомі пацієнтів, які відповіли на біологічні агенти, включаючи інфліксимаб, адалімумаб, ведолізумаб і устекінумаб. Спостерігалося зниження чисельності Escherichia та Enterococcus spp. і збільшення родів видів, що продукують коротколанцюгові жирні кислоти [88]. Наші поточні стратегії маніпуляції з мікробами включають антимікробні засоби, фекальну бактеріотерапію та пробіотики. Протимікробні препарати мають сумніви щодо їх безпеки, специфічності та довговічності [89]. Систематичний огляд рандомізованих контрольних досліджень пробіотиків виявив підтримку лише однієї формули (VSL#3) у вузькому показанні для запобігання рецидиву UC. Однак ця формула, яка спочатку вивчалася, більше не існує під цією торговою назвою, а була перейменована в Visibiome [90]. На даний момент спостерігаються мікробні зміни, пов’язані з активністю захворювання та втомою, але зараз не існує вузькоцільової стратегії маніпулювання мікробіомом для управління втомою.

Порушення сну і втома

Вважається, що порушення сну є причиною погіршення симптомів, включаючи біль і втому, при хронічних запальних захворюваннях. Поганий сон став предметом гострого дослідницького інтересу, оскільки вважається, що це фактор навколишнього середовища, який тісно пов’язаний із погіршенням симптомів ЗЗК, зокрема втоми [91, 92]. Було показано, що значна втома сильно корелює з поганою якістю сну та денною сонливістю [93]. Популяційні дослідження якості сну показують, що 32 відсотки дорослих повідомляють про поганий сон. Дефіцит сну є ще більш поширеною проблемою серед пацієнтів із ЗЗК, оскільки численні автори, включаючи Graff та ін. припускаючи, що рівень проблемного сну в осіб як з активним, так і з неактивним ЗЗК перевищує 50 відсотків [5, 32, 84, 93–96].

Пацієнти з IBD повідомляють про недостатній сон

Опитування підтверджують наявність проблем зі сном у пацієнтів із ЗЗК. У більшості цих досліджень використовували перевірені опитувальники для суб’єктивної оцінки якості сну, включаючи Піттсбурзький індекс якості сну (PQSI), інформаційну систему вимірювання результатів, повідомлених пацієнтами (PROMIS), модифіковану шкалу впливу втоми (MFIS) або шкалу сонливості Епворта ( ESS). Дані цих досліджень були узгодженими, і пацієнти з ЗЗК, незалежно від того, чи була хвороба в стані спокою чи активною, повідомляли про гірший сон, ніж здорові контрольні [5, 91, 97–104]. Суб’єктивні оцінки сну свідчать про наявність сильного зв’язку між IBD та сном. Пацієнти з ЗЗК повідомляють про гірший сон, ніж здорові особи контрольної групи, а суб’єкти з активним ЗЗК повідомляють про гірший сон, ніж ті, хто перебуває в стадії ремісії. Крім того, пацієнти з IBD мають нижчі показники якості життя. У дослідженні типу «випадок-контроль» Ranjbaran et al. виявили, що суб’єкти з IBD визначили подовжену затримку сну, підвищену фрагментацію, використання снодійних засобів та зниження енергії як фактори, пов’язані з погіршенням загального сну [91]. Інше проспективне когортне дослідження підтвердило більше використання снодійних препаратів у пацієнтів із ЗЗК [100]. Фактори, що обмежують відновний сон, визначені досліджуваними в цих опитуваннях, включають біль від поточного активного захворювання та нічні симптоми. Інші фактори, пов’язані з поганим сном у пацієнтів із ЗЗК, включають вживання стероїдів, наркотиків, анти-TNF-терапію, куріння, жіночу стать і депресію [102, 105, 106]. Пацієнти з ЗЗК вразливі до зростаючої епідемії ожиріння, а також мають ризик розвитку обструктивного апное сну (OSA) [107]. Цікаво полісомнографічне дослідження Keefer et al. виявили, що 13 відсотків пацієнтів із ЗЗК мали СОАС [108]. Поширеність OSA оцінюється приблизно в 20 відсотків у загальній популяції [109].

Полісомнографічні дослідження

На даний момент є обмежені дані щодо сну пацієнтів із ЗЗК через об’єктивні параметри. У літературі є два дослідження з використанням полісомнографії та два дослідження з використанням актіграфії зап’ястя. Актіграфія передбачає збір даних із датчика, який носять на недомінуючому зап’ясті під час сну. Комп’ютерні алгоритми допомагають аналізувати характеристики сну [110]. Хоча полісомнографія залишається золотим стандартом для вивчення сну, актиграфія зап’ястя має деякі переваги, оскільки її можна робити в домашніх умовах пацієнта, вона є економічно ефективною, неінвазивною та менш обтяжливою, тому дані можна збирати протягом більш тривалого періоду часу [110]. ]. Кіфер та його колеги першими провели невелике проспективне дослідження, використовуючи як суб’єктивні (PSQI), так і об’єктивні (PSG) показники порушень сну у здорових дорослих контрольної групи, пацієнтів із СРК та пацієнтів із ЗЗК [108]. При порівнянні PSQI з PSG, години сну за власними оцінками суттєво корелювали із загальним часом сну PSG. Суб’єкти з IBD мали гіршу якість сну за результатами опитування PQSI, а також полісомнографії порівняно зі здоровими особами контролю. Однак цікаво, що пацієнти з IBD не відрізнялися від пацієнтів із IBS за об’єктивними чи суб’єктивними параметрами сну. Цікаво, що всі ці пацієнти мали нестабільну хворобу, що свідчить про те, що якийсь інший фактор може бути причиною поганого сну.

Бар-Гіл Шитріт та ін. також виявили подібні відмінності між пацієнтами з IBD з неактивним захворюванням і здоровими контрольними пацієнтами в полісомнографічному дослідженні [111]. Вони виконали нічну полісомнографію 36 пацієнтів із неактивним ЗЗК та 27 здорових осіб із контролю. Результати показали нижчий відсоток швидких рухів очей (REM) у суб’єктів із IBD порівняно зі здоровими контрольними групами та більше подій десатурації кисню, не пов’язаних із OSA. Нещодавно було проведено невелике дослідження, у якому використовувався Fitbit Charge HR, комерційно доступний монітор сну [106]. Дані досліджень актиграфії зап’ястя у пацієнтів із ЗЗК та досліджень полісомнографії серед пацієнтів із ЗЗК показали більшу затримку сну та нижчу ефективність сну [97]. Крім того, пацієнти з IBD мали більшу кількість нічних пробуджень [95]. У дослідженні з використанням Fitbit charge HR Софія та ін. виявили, що фрагментація сну була пов’язана з підвищеними шансами наявності клінічно активного захворювання [104].

Наука за IBD та порушеннями сну

Сон і складний зв’язок між сном і ЗЗК є предметом гострого дослідницького інтересу, тому що зараз вони вважаються важливим фактором навколишнього середовища, який може сприяти спалахам захворювання. Існують вагомі докази зв’язку між депривацією сну та активацією імунної системи та здатністю до імунної відповіді [112]. У мета-аналізі експериментальних досліджень депривації сну порушення сну були пов’язані зі збільшенням CRP та IL-6 [113]. Найбільші дослідження, які показують взаємозв’язок між зміненим режимом сну та запальними розладами, проводяться у позмінних працівників. В одному дослідженні чоловіки-електрики (OR 1,7) і працівники харчової промисловості та виробництва напоїв (OR 1,6) мали статистично значущу підвищену схильність до розвитку UC і CD, що, як вважалося, було пов’язано з ненормованим графіком і перерваним режимом сну [114]. Пацієнти з IBD із поганим сном мають підвищені показники рецидиву захворювання, а нижчі показники якості сну є прогностичними ознаками субклінічного гістологічного запалення та рецидиву захворювання через 6 місяців [101]. В іншому дослідженні пацієнти з ХК у стадії ремісії мали удвічі підвищений ризик рецидиву захворювання через 6 місяців; однак це не спостерігалося у пацієнтів з UC [102]. Анан Радхакрішнан та ін. також виявили вищу захворюваність на НВК у осіб, які спали менше 6 годин або більше 9 годин [105]. Існують основні наукові дані, які підтверджують спостережуваний зв’язок між депривацією сну та посиленням запальних станів. На експериментальних моделях гризунів з колітом і депривацією сну депривація сну погіршувала ступінь індукованого декстрансульфатом (DSS) коліту у тварин [92]. Крім того, підвищення рівня прозапальних маркерів (IL-6, TNFa та CRP) у відповідь на депривацію сну спостерігалося на моделях тварин і людей [113, 115–118]. Цікаво, що введення IL-6 і TNFa тваринам призвело до пригнічення REM [119]. У людей введення ендотоксинів підвищувало рівень TNFa, IL-6, а також неспання та неспання [120].

Це наш продукт проти втоми! Натисніть на картинку, щоб дізнатися більше!

Лікування порушень сну

Погана якість сну та, як наслідок, втома у популяції IBD мають наслідки для практиків. Депривація сну є фактором ризику, який можна змінювати, тому нам потрібно більш регулярно включати оцінку сну для догляду за нашими пацієнтами з IBD. Тут ми описуємо стратегію, що підтримується даними, для вирішення цієї проблеми у наших пацієнтів. Шляхом індукції ремісії гастроентерологи можуть значно покращити якість сну. Враховуючи вплив запалення на сон, інтуїтивно зрозуміло, що шляхом зменшення активності захворювання можна досягти значного покращення сну. Пацієнти, які отримували ведолізумаб і анти-TNF-препарати, продемонстрували значне покращення показників опитування сну зі зменшенням нічної діареї та зменшенням болю в животі [121]. Для клініцистів також важливо визначити ятрогенні фактори ризику порушення сну та змінити схеми лікування. Ефективні заходи включають припинення вживання стероїдів і наркотиків. Крім того, враховуючи зв’язок між якістю сну та психіатричними супутніми захворюваннями, існує необхідність скринінгу цих станів і направлення на лікування [91].

Коли якість сну викликає занепокоєння, було показано, що когнітивно-поведінкова терапія (КПТ) для сну ефективна як втручання першої лінії та може відігравати важливу роль у лікуванні пацієнтів із ЗЗК [98]. Навчання належній гігієні сну також важливо [122]. Останнім часом марихуана викликала великий інтерес як засіб контролю симптомів ЗЗК. Крім того, багато пацієнтів із ЗЗК використовують канабіс як додаткову терапію для контролю симптомів [52]. Пацієнти з IBD повідомляють про покращення сну під час вживання канабісу, хоча цей висновок ґрунтується на кількох невеликих дослідженнях. У дослідженні молодих дорослих із ЗЗК показники активності захворювання для споживачів канабісу були подібними до тих, хто не споживав; проте спостерігався позитивний вплив на якість сну, про який повідомляли пацієнти з IBD [123]. В іншому плацебо-контрольованому дослідженні користувачі марихуани IBD повідомили про значне покращення сну [56]. Мелатонін, природний гормон, який виділяє шишкоподібна залоза у відповідь на темряву, є певною перспективою. Моделі на тваринах демонструють деяке зниження маркерів запалення [124]. Щури, у яких був індукований коліт, згодом отримували мелатонін, показали покращення коліту [125, 126]. Однак, враховуючи обмежені дані випробувань на людях, ми не рекомендуємо це регулярно нашим пацієнтам.

ВИСНОВОК

Підводячи підсумок, можна сказати, що втома є поширеним і недостатньо розпізнаним симптомом у пацієнтів із ЗЗК, який негативно впливає на якість життя та може бути клінічно складною скаргою для повного вирішення. Ми узагальнили дані, щоб продемонструвати чітку кореляцію між втомою та активністю захворювання, а також те, що першим кроком у лікуванні цієї скарги є використання медикаментозної терапії для досягнення глибокої ремісії. Крім того, зрозуміло, що навіть у популяції з добре контрольованою активністю захворювання втома залишається частою скаргою. Ми запропонували алгоритмічний підхід, заснований на клінічному досвіді (рис. 2), від єдиного вищого реферального центру для систематичного дослідження втоми та лікування пацієнтів із ЗЗК. Існує багато різних інструментів оцінки для вимірювання втоми, але більшість шкал було розроблено для пацієнтів без ЗЗК. Визначення втоми різниться в деяких із цих шкал, деякі називають її «низькою життєвою силою», «низькою енергією», і тому незрозуміло, чи всі ці дослідження вимірюють ту саму кінцеву точку. За відсутності пояснень, незважаючи на вичерпну оцінку серед пацієнтів із глибокою ремісією, ми вважаємо, що втома може розглядатися як позакишковий прояв ЗЗК. В даний час методологія звітності результатів, про які повідомляють пацієнти (PRO), може приховувати стійкість втоми, незважаючи на загальне покращення балів за допомогою певних методів лікування. Когорта пацієнтів із ЗЗК у стані глибокої ремісії та зі скаргами на втому буде необхідна для вивчення впливу перерахованих втручань, щоб мати можливість забезпечити сувору стратегію лікування втоми у пацієнтів із ЗЗК.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Втома обернено пов’язана з ендоскопічною, але не гістологічною ремісією у пацієнтів із ЗЗК. Щорічна наукова зустріч ACG та аспірантура. PO511. 2019 27 жовт.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Самооцінка симптомів у осіб із запальним захворюванням кишечника. J. Коліт Крона. 2016;10(3):315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Психологічний дистрес, дефіцит заліза, активне захворювання та жіноча стать є незалежними факторами ризику втоми у пацієнтів з виразковим колітом. United Eur Gastroenterol J. 2018;6(1):148–58.10. Багер П, Вестергаард С, Юул Т, Далеруп Дж.Ф. Популяційні нормативні дані для шкали втоми при запальних захворюваннях кишечника—IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018;53(10–11):1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Хронічна втома пов’язана з погіршенням якості життя, пов’язаною зі здоров’ям, при запальних захворюваннях кишечника. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(1):106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC та ін. Втома та пов’язана зі здоров’ям якість життя при запальних захворюваннях кишечника: результати популяційного дослідження в Нідерландах: когорта IBD-South Limburg. Запалення кишечника. 2010;16(12):2137–47.

13. Коен Б.Л., Зоїга Х., Шах С.А. та ін. Втома значною мірою пов’язана з поганою якістю життя, пов’язаною зі здоров’ям, інвалідністю та депресією у пацієнтів із нещодавно діагностованим запальним захворюванням кишечника, незалежно від активності захворювання. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK та ін. Презентизм при запальних захворюваннях кишечника: прихована проблема зі значним економічним впливом. Запалення кишечника. 2015; 21 (7): 1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K та ін. Зв'язок втоми, болю, депресії та тривоги з порушенням роботи та активності при імуноопосередкованих запальних захворюваннях. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Сметс Е.М., Гарссен Б., Бонке Б., Де Хаес Дж.К. Психометричні властивості багатовимірного опису втоми (MFI) інструменту для оцінки втоми. J Psychosom Res. 1995;39(3):315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Кореляти втоми у літніх людей з ревматоїдним артритом. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Тінслі А., Маклін Е.А., Корзенік Дж.Р., Сендс Б.Є. Валідація функціональної оцінки втоми від лікування хронічних захворювань (FACIT-F) у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(11–12):1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T та ін. Розробка шкали втоми. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P та ін. Оцінка втоми при запальних захворюваннях кишечника: порівняння трьох шкал втоми. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(2):203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Систематичний огляд: втома при запальних захворюваннях кишечника. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(2):131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J та ін. Якість життя: дійсний і надійний показник терапевтичної ефективності лікування запальних захворювань кишечника. Канадська дослідницька група із запобігання рецидиву хвороби Крона. Гастроентерологія. 1994; 106 (2): 287–96.

23. Варе Дж., Косінскі М., Бйорнер Дж., Тернер-Боукер Д., Гандек Б., Маруіш М. Розвиток. Посібник користувача для SF-36v2 Health Survey. Лінкольн (Род-Айленд): QualityMetric Incorporated; 2007 рік.

24.Центр оцінки та дослідження ліків (CDER) Департаменту охорони здоров’я та соціальних служб США. Виразковий коліт: рекомендації щодо кінцевих точок клінічних випробувань для промисловості. 2016, серпень. https://www.fda.gov/regulatoryinformation/searchfda-guidance-documents/ulcerative-colitis-clinical trial-endpoints-guidance-industry. Перевірено 12 серпня 2019 р.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M та ін. Валідація опитувальника EuroQol у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14(11):1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S та ін. Нейроендокринні аспекти синдрому хронічної втоми. Нейроімуномодуляція. 2004;11(2):65–74.

27.Бауер JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Втома та активність прозапальних цитокінів у тих, хто пережив рак молочної залози. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Патарка Р. Цитокіни та синдром хронічної втоми. Ann NY Acad Sci. 2001;933:185-200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR та ін. Втома у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника пов’язана з чіткими відмінностями імунних параметрів. Клін Експ Гастроентерол. 2017;10:83–90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Вісь кишечник-мозок: взаємодія між ентеральною мікробіотою, центральною та ентеральною нервовою системами. Ен Гастроентерол. 2015; 28 (2): 203–9.

80.Лі Т.В., Ізер Дж.Х., Воробей М.П., ​​Ньюнхем Е.Д., Хедон Б.Дж., Гібсон PR. Тіопурини, раніше невідома причина втоми у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника. J. Коліт Крона. 2009;3(3):196–9.

81. Ібрагім А, Далквіст П, Олссон Т та ін. Клінічний перебіг після лікування глюкокортикоїдами у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника пов’язаний із пригніченням гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі: ретроспективне обсерваційне дослідження. Therap Adv Gastroenterol. 2017;10(11):829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Висока поширеність втоми при неактивному запальному захворюванні кишечника не пов’язана з адренокортикальною недостатністю. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Дочерті MJ, Джонс RCW, Уоллес MS. Управління болем при запальних захворюваннях кишечника. Гастроентерол Гепатол. 2011; 7 (9): 592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A та ін. Якість сну та супутня психопатологія мають значний вплив на тягар втоми у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника. J Clin Gastroenterol. 2018;52(5):423–30.

85.Лідбітер Б.Дж., Еймс М.Е., Лінден-Кармайкл А.Н. Частота та розлади вживання канабісу залежно від віку на симптоми психозу, депресії та тривоги у підлітків і дорослих. залежність. 2019; 114 (2): 278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Вплив кишкової мікробіоти на психічне здоров’я: вісь кишечник-мозок. Клін Практ. 2017; 7 (4): 987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Втома при ЗЗК: епідеміологія, патофізіологія та лікування. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(4):247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L та ін. Особливості мікробіомів калу та товстої кишки, пов’язані з реакцією на біологічну терапію запальних захворювань кишечника: систематичний огляд. Клін Гастроентерол Гепатол. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Мікробна маніпуляція як основна терапія хвороби Крона. World J Gastroenterol. 2013;19(10):1513–6.

90. Спільнота P&T. ExeGi виграє рішення суду проти VSL#3 *, постійна судова заборона блокує неправдиву рекламу лікарям, споживачам. 2019 черв.

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Значення порушень сну для хронічних запальних станів. Inflflamm Res. 2007;56(2):51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Позбавлення сну погіршує запалення та затримує одужання в мишачій моделі коліту. Sleep Med. 2009;10(6):597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR та ін. Популяційне дослідження втоми та проблем зі сном при запальних захворюваннях кишечника. Запалення кишечника. 2011;17(9):1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Асоціації між хронотипом, порушеннями сну та сезонністю з симптомами втоми та запальних захворювань кишечника. Chronobiol Int. 2018;35(8):1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Сон і фізична активність, виміряні акселерометрією при хворобі Крона. Aliment Phar macol Ther. 2015;41(10):991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Порушення сну та запальні захворювання кишечника: потенційний тригер для спалаху хвороби? Exp Rev Clin Immunol. 2011;7(1):29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Профілі ендогенного мелатоніну при безсимптомному запальному захворюванні кишечника. Scand J Gastroenterol. 2010;45(6):759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Втома та якість сну у пацієнтів з імуноопосередкованим запальним захворюванням. J Rheumatol Supp. 2011;88:36-42.

99. Циммерман Дж. Позакишкові симптоми при синдромі роздратованого кишечника та запальних захворюваннях кишечника: природа, тяжкість та зв'язок із шлунково-кишковими симптомами. Dig Dis Sci. 2003; 48 (4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S та ін. Порушення якості сну при хворобі Крона залежить від активності захворювання. Dig Dis Sci. 2014;59(1):146–51.

101. Алі Т., Мадхун М.Ф., Орр В.К., Рубін Д.Т. Оцінка зв'язку між якістю сну та активністю захворювання у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника. Запалення кишечника. 2013;19(11):2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Порушення сну та ризик активного захворювання у пацієнтів із хворобою Крона та виразковим колітом. Клін Гастроентерол Гепатол. 2013;11(8):965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY та ін. Високий C-re активний білок пов'язаний з поганою якістю сну незалежно від нічних симптомів у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.