Ендоцитоз, індукований ексайтотоксичністю, як потенційна мішень для нейропротекції інсульту. Частина 1

Зниження нейронної сигналізації про виживання та пошкодження мозку: інсульт є основною причиною смерті в усьому світі, основною причиною інвалідності у дорослих і другою причиною деменції. Незважаючи на соціальну та економічну важливість цього розладу та після інтенсивних досліджень, жодних ефективних ліків досі не дійшли до клініки.

Деменція — це прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке призводить до поступового зниження когнітивних функцій і здатності виконувати повсякденну діяльність через пошкодження мозку. Його клінічні прояви в основному включають такі симптоми, як втрата пам’яті, порушення мислення та зміни поведінки.

Існує багато факторів, пов’язаних із втратою пам’яті, одним із найпоширеніших симптомів пацієнтів із деменцією: знижена «пластичність», невдача інтеграції, перешкоди, що призводять до забудькуватості тощо. Однак це не означає, що люди з деменцією повністю втрачають пам’ять. Навпаки, збереження пам’яті залежить від слідів пам’яті, які колись закарбувалися в мозку. Хоча деменцію важко вилікувати, рання діагностика може допомогти контролювати прогресування захворювання та усунути симптоми. Підтримання позитивного ставлення до життя та створення змістовного та приємного середовища життя чи діяльності для пацієнтів із деменцією певною мірою захистить і покращить пам’ять. Наприклад, різні види діяльності, такі як читання, створення мистецтва, спілкування та подорожі, можуть забезпечити пацієнтам кращий психічний стан, одночасно покращуючи їхні здібності.

Найважливіше те, що ми повинні ставитися до людей із деменцією з такою ж повагою та обережністю, як і до будь-якої іншої хвороби. Хороший психологічний стан може ефективно полегшити симптоми та наслідки, які поступово погіршуються з часом, і допомогти родині пацієнта краще протистояти хворобі та боротися з нею.

Хоча деменція певною мірою впливає на пам’ять пацієнта, це не означає, що він повністю втратив усе. Позитивне ставлення до життя, правильні методи лікування, хороша психологічна консультація, спілкування можуть допомогти хворим поліпшити пам'ять і полегшити стан. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% від загальної кількості випадків).

Пошкодження в цій ситуації є наслідком тромботичної або емболічної оклюзії церебральної артерії, що спричиняє зниження кровотоку до певної ділянки паренхіми головного мозку, нейрони особливо чутливі до зменшення надходження глюкози та кисню.

Таким чином, пріоритетом є розробка нейропротективних стратегій, здатних захистити нейрони від ішемічного пошкодження і, таким чином, зменшити пошкодження мозку та інвалідність пацієнта. Багатообіцяючий підхід передбачає порятунок зони півтіні, що оточує інфаркт, функціонально тихої, але структурно неушкодженої області.

Проте нейрони в напівтіні можуть піддаватися процесу відстроченої смерті, відомому як ексайтотоксичність, спричиненому надмірною стимуляцією N-метилD-аспартатного типу збудливих глутаматорецепторів (NMDAR).

Критична роль, яку відіграють ці рецептори в синаптичній пластичності, навчанні та пам’яті, разом із подвійними функціями нейронного виживання та смерті (Hardingham та ін., 2002), лежить в основі попередньої невдачі блокади NMDAR як терапевтичної мішені при інсульті.

Тим не менш, неконкурентоспроможний антагоніст NMDAR мемантин з низькою спорідненістю все ще здатний покращувати когнітивні функції та поведінкові розлади при хворобі Альцгеймера середнього та тяжкого ступеня, нейродегенеративному розладі, також пов’язаному з ексайтотоксичністю.

У будь-якому випадку, для лікування інсульту ми наразі досліджуємо альтернативні стратегії, такі як інгібування нейротоксичних білків, які діють унизу надактивованих NMDAR або спрямованих на посилення шляхів виживання нейронів.

Щодо останнього, кілька лабораторій вирішили проаналізувати стимулювання нейротрофінзалежних шляхів виживання шляхом лікування нейротрофічним фактором, отриманим із мозку (BDNF), як можливу стратегію нейропротекції при інсульті, а також інших гострих або хронічних розладах центральної нервової системи. Однак потенційна застереження цього підходу полягає в тому, що передача сигналів, опосередкована BDNF, різко руйнується ексайтотоксичністю, процесом, який не тільки є центральним для інсульту, але, як уже згадувалося, також пов’язаний з багатьма іншими неврологічними розладами (Tejeda and Diaz-Guerra, 2017).

У моделях інсульту та у зразках людей ексайтотоксичність індукує транскрипційні та протеолітичні механізми, сильно пов’язані з нейродегенерацією, які змінюють експресію двох основних мозкових ізоформ рецептора BDNF, пов’язаної з тропоміозином кінази В (TrkB): каталітично активного повнорозмірного рецептора (TrkB-FL) і усічений рецептор без домену тирозинкінази (TrkB-T1) (Vidaurre та ін., 2012; Tejeda та ін., 2016).

Тим не менш, нещодавня робота моєї групи продемонструвала, що можна втручатися в деградацію TrkB-FL під час інсульту і, таким чином, зменшити загибель нейронів і пошкодження мозку (Tejeda et al., 2019). Цікаво, що ці результати були досягнуті шляхом переважного запобігання ендоцитозу TrkB-FL, який сильно індукується ексайтотоксичністю та передує процесингу рецепторів (рис. 1).

У цій перспективі ми обговоримо перспективи використання модуляції індукованого ексайтотоксичністю ендоцитозу та подальшого збереження білків виживання мембрани як нейропротекторної терапевтичної стратегії для гострих уражень головного мозку (інсульту, епілепсії чи травми) та хронічних розладів, пов’язаних із ексайтотоксичністю (наприклад, Хвороби Альцгеймера, Паркінсона, Хантінгтона).

Подвійна роль ендоцитозу у виживанні та загибелі нейронів: ендоцитоз є повсюдним фізіологічним процесом, який опосередковує поглинання поживних речовин, інтерналізацію рецепторів, передачу сигналів і важливі події для росту та виживання клітин.

У нейронах ендоцитоз необхідний у синаптичній щілині після вивільнення нейромедіатора для переробки мембран і поверхневих білків. Тим часом у постсинаптичних мембранах глутамінергічних нейронів ендоцитоз є центральним для зменшення тривалої депресії поверхневих глутаматних рецепторів, переважно -аміно{{2 родина }}гідрокси-5-метил4-ізоксазолпропіонової кислоти.

NMDAR також піддається інтерналізації у відповідь на зв’язування ліганду, дозрівання синапсів або тривалу депресію. У той час як С-кінцеві послідовності субодиниць GluN2A/B спрямовують ендоцитовані NMDAR до рециркулюючих ендосом, консервативні мотиви поблизу юкстамембранної області GluN1 і GluN2A/B направляють рецептори до пізніх ендосом і деградації (Scott et al., 2004).

Примітно, що торгівля ізоформою TrkB так само дуже важлива для сигналізації нейротрофінів у фізіологічних умовах. Після зв’язування BDNF обидві ізоформи швидко та ефективно інтерналізуються клатрин-залежним шляхом і утворюють сигнальні ендосоми.

Однак, у той час як TrkB-T1 переважно рециркулює назад на поверхню клітини за допомогою механізму за замовчуванням, рециркуляція TrkB-FL менш ефективна, залежить від активності його тирозинкінази та регулюється зв’язуванням білка Hrs (субстрат тирозинкінази, регульований фактором росту гепатоцитів) із рецепторна примембранна область, розташована між трансмембранним і тирозинкіназним доменами (Huang et al., 2009).

Крім того, ендоцитоз відіграє еволюційно збережену функцію у руйнуванні клітин некрозом, формою смерті, головною причиною інсульту та інших захворювань, що вражають центральну нервову систему (Troulinaki and Tavernarakis, 2012).

Тимчасове посилення активності ендоцитів спостерігалося рано після індукції загибелі клітин, що пов’язано зі змінами кальцієвого гомеостазу, що відбуваються під час нейродегенерації.

NMDAR є ефективними кальцієвими каналами, і їх надмірна активація, серед інших механізмів, глибоко змінює внутрішньоклітинну регуляцію цього іона. Відповідно, ендоцитоз посилюється в ексайтотоксичності за допомогою механізму, опосередкованого клатрином/динаміном, який передує загибелі нейронів in vitro або в моделях ішемії, де стрес, але життєздатні нейрони ішемічну область було описано як високоендоцитарну (Vaslin та ін., 2009).

Також було описано взаємозв’язок між ендоцитозом та активацією Ca2+ протеазальпаїну. Після надмірної стимуляції NMDAR розщеплення кальпаїном різних субстратів запускає численні механізми нейротоксичності, зокрема посилення кальцієвого перевантаження, порушення клітинної структури та сприяння передачі сигналів клітинної смерті шляхом деградації антиапоптичних білків або білків, які беруть участь у передачі нейрозахисних сигналів, таких як TrkB-FL (Vidaurre та ін., 2012).

Субклітинна локалізація активації кальпаїну в даний час обговорюється. Активація сприятлива поблизу плазми та ендосомальних мембран, але також може відбуватися в мікродоменах із високим локальним [Ca2+], а також в інших клітинних компартментах (мітохондріях, ядрах або мембранах Голгі).

Слід зазначити, що кілька компонентів покритих клатрином везикул, включаючи та 2-субодиниці адапторного білкового комплексу2 (AP-2), є субстратами кальпаїну та призводять до гідролізу під час експериментальної ішемії та мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера ( Рудінський та ін., 2009). Вважається, що розщеплення цих білків AP-2 є механізмом зменшення везикул, покритих клатрином, і помірного ендоцитозу на пізніх стадіях загибелі некротичних клітин.

For more information:1950477648nn@gmail.com