Гіпореактивність агента, що стимулює еритропоетин, у пацієнтів із хронічною хворобою нирок
Jul 14, 2023
Анотація
1. Фон
Знижена чутливість до препарату, що стимулює еритропоетин (ESA), зазвичай спостерігається у пацієнтів з анемією, яка є вторинною внаслідок хронічної хвороби нирок (ХНН). Через його складність глобальний консенсус щодо того, як ми повинні визначати гіпореактивність ESA, залишається недоступним. Повідомлена інформація про поширеність та демографічну інформацію про гіпореакцію на ЕСА серед популяції ХХН є змінною, але немає консенсусного визначення.
2. Підведення підсумків
Гіпореактивність на ЕСА визначається як відсутність підвищення концентрації гемоглобіну порівняно з початковим рівнем після першого місяця лікування при відповідному дозуванні на основі ваги. До важливих факторів, пов’язаних із гіпореактивністю на ЕСА, належать абсолютний або функціональний дефіцит заліза, запалення та уремія. Було продемонстровано, що гепсидин відіграє важливу роль у цьому процесі. Захворювання кісток мінеральними речовинами, що є вторинним по відношенню до ХХН, і недостатнє харчування, не пов’язане з залізом, серед інших факторів також пов’язані зі зниженою реакцією на ESA. Тривають дебати щодо визначення золотого стандарту лікування для лікування гіпореактивності ESA. Розробка стабілізаторів факторів, що індукують гіпоксію, відкриває нові знання та відкриває нові можливості для лікування гіперреактивності ЕСА.
3. Ключове повідомлення
Лікування гіпореактивності ESA включає комплексний підхід міждисциплінарної команди для усунення факторів ризику. Розвиток фундаментальних і клінічних досліджень щодо виявлення факторів ризику та лікування гіпореактивності ESA дає більше надії на пошук рішень для остаточного вирішення однієї з найскладніших проблем у темі анемії при ХХН.
Ключові слова
Анемія · Еритропоетинстимулюючий агент · Гіпореактивність · Хронічна хвороба нирок.
Натисніть тут, щоб дізнатися, які переваги Cistanche
вступ
Анемія часто спостерігається у пацієнтів із прогресуючою хронічною хворобою нирок (ХНН) і пов’язана з несприятливими наслідками [1]. З моменту схвалення для використання FDA США в 1989 році еритропоетинстимулюючі агенти (ESA) є важливим терапевтичним засобом у лікуванні анемії у пацієнтів із розвиненою ХХН. У звіті про щорічні дані USRDS 2020 зазначено, що понад 85 відсотків пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (ГД), отримували лікування ЕСА [2].
Гіпореактивність ESA залишається складною проблемою в клінічній практиці. Наразі не існує стандартизованого глобального визначення гіпореактивності ESA. Оскільки уніфікованого визначення не визначено, зареєстрована поширеність гіпореактивності ESA залежить від застосованого визначення. Знижена реактивність ESA вказує на погіршення прогнозу [3]. Збільшення доз ESA для досягнення цільових показників гемоглобіну (HgB) може підвищити серцево-судинні, тромботичні ризики та подальшу смертність [4]. Все більше цінується складний зв’язок між дозою ЕСА та рівнем HgB. Дослідження продовжують розширювати численні фактори, які впливають на цей динамічний і нелінійний зв’язок. Дефіцит заліза, запалення та роль гепсидину в цих процесах є нещодавно цікавою темою в літературі, що стосується гіпореактивності ESA [5, 6]. Інші фактори, такі як уремія, ХХН, мінеральна хвороба кісток (ХХН-МБК) і недостатнє харчування, не пов’язане з залізом, також все більше вивчаються [7, 8].
Виявлення факторів і лікування оборотних причин слід спочатку проводити при лікуванні гіпореактивності ESA [9]. Рішення про те, чи продовжувати лікування ЕСА, залежить від контролю симптомів анемії, захворюваності, стану якості життя та майбутніх можливостей для трансплантації нирки [9]. Останнє десятиліття пройшло з інноваціями для лікування анемії при ХХН, включаючи досягнення адекватності діалізу у пацієнтів із ГХ за допомогою конвективної ГД, застосування діалізної мембрани, пов’язаної з вітаміном Е, та інших методів покращення проникності мембран [10–12]. Прогресуюча розробка інгібіторів пролілгідроксилази (HIF-стабілізаторів) індукованого гіпоксією фактора (HIF), які зараз проходять III фазу клінічних випробувань, дозволяє ендогенне вироблення еритропоетину [13–15]. При пероральному застосуванні очевидна економічна ефективність стабілізаторів HIF для лікування анемії при ХХН [16]. Проте існують занепокоєння щодо канцерогенних ефектів стабілізаторів HIF, і ще належить з’ясувати, чи є вони оптимальним рішенням у довгостроковій перспективі [17].
У цьому огляді ми нагадаємо оновлені визначення та поширеність гіпореактивності ЕСА у ХХН та дискусії, пов’язані з цим. Буде розглянуто нещодавні докази, що стосуються клінічних результатів гіпореактивності ЕСА. Буде обговорено наше останнє розуміння факторів, що сприяють гіпореактивності ESA, і буде досліджено механізми цих факторів. Ми оцінимо шляхи лікування анемії при ХХН і те, як можна мінімізувати гіпореакцію на ЕСА. Ґрунтуючись на поточних доказах, ми прагнемо об’єднати практичний підхід до усунення гіпореактивності ESA при лікуванні ниркової анемії та виявити прогалини в нашій базі знань, які залишаються, що може стати джерелом майбутніх досліджень.
Herba Cistanche
Визначення гіпореактивності ЕСА при ХХН
У міжнародному масштабі немає консенсусного визначення гіпореактивності ESA. У переглянутому Європейському керівництві з найкращої практики (ERBG) 2004, оцінка гіпореактивності ESA у пацієнтів із ХХН рекомендована, якщо доза еритропоетину збільшується на 25 відсотків або більше для підтримки того самого рівня HgB або<1 mg/dL gain in HgB after 2–4 weeks [18]. The Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 guidelines defined initial ESA hyporesponsiveness as having no increase in HgB concentration from baseline after the first month of treatment on appropriate weight-based dosing [19]. For CKD patients receiving consistent doses of ESA treatment initially, subsequent ESA hyporesponsiveness is defined as those requiring 2 instances of increased ESA doses up to 50% beyond the dose at which they had been stable to maintain similar HgB concentration levels [19]. The Kidney Disease Outcomes Quality Initiative/National Kidney Foundation and Kidney Health Australia-Caring for Australasians with Renal Impairment guidelines currently recommend KDIGO 2012 definition for ESA unresponsiveness [20, 21]. Updated definitions of ESA hyporesponsiveness in select guidelines are summarized in Table 1 [18–23].
Одним з кількісних показників гіпореактивності до ЕСА, розробленим за останні 15 років, є індекс резистентності до ЕСА (ERI). ERI базується на співвідношенні між дозою ESA на кілограм та рівнем HgB на основі середньотижневих значень [24]. Вважається, що він відіграє певну роль у прогнозуванні результатів і призначенні дозування ЕСА [3, 25]. Однак валідність ERI залишається суперечливою, і більшість рекомендацій ERI ще не рекомендовано для використання в клінічних умовах [24].
Поширеність гіпореактивності ЕСА при ХХН
Дані національного реєстру, які б повідомляли про поширеність гіпореактивності ESA, наразі недоступні. Очікується, що анемія частіше спостерігатиметься при діалізі, ніж у пацієнтів із ХХН, які не перебувають на діалізі. У обсерваційному дослідженні, яке охоплювало як пацієнтів з ГХ, так і пацієнтів, які перебувають на перитонеальному діалізі, Bae et al. [26] розділили ERI на тертилі, щоб відобразити ступінь чутливості до ЕСА, і відзначили, що 33 відсотки пацієнтів, які перебувають на ГД або перитонеальному діалізі, були віднесені до найвищого тертиля, де найвищий тертиль представляє пацієнтів із найнижчою реакцією на ЕСА. Згідно з іншими когортними дослідженнями, в основному зосередженими на групах HD, гіпореактивність ESA коливалася від 5 до 20 відсотків у популяції HD [27, 28]. Minutolo та ін. [29] провели проспективне обсерваційне дослідження, щоб оцінити гіпореакцію на ЕСА у пацієнтів із ХХН, які не перебувають на діалізі, протягом 4 років, розділивши реакцію на ЕСА на хорошу, проміжну та погану категорії, і спостерігали, як 34 відсотки досліджуваних когорт були поміщені в групу з поганою реакцією на ЕСА.
У обсерваційному дослідженні Okoro та ін. за участю 20 516 пацієнтів, які отримували ГД, расова приналежність була відзначена як фактор ризику відсутності реакції на ЕСА. [30], хоча цей зв’язок не є значущим, якщо брати до уваги вік, стать і тривалість діалізу в багатофакторній моделі. Потрібна подальша робота, щоб оцінити гіпореактивність ESA в різних системах охорони здоров’я в усьому світі та вплив на це соціально-економічних факторів.
Клінічне значення гіпореактивності ЕСА при ХХН
За останнє десятиліття клінічні наслідки гіпореактивності ЕСА досліджувалися все частіше. Найбільшу увагу дослідників привернули результати у пацієнтів з ГД [3, 31, 32]. У дослідженні, що оцінювало дозування ESA та реакцію на комплексні події, визначені серцево-судинними подіями, інфекцією, госпіталізацією та смертністю, Kuragano та ін. [31] показали, що підвищена доза ЕСА та гіпореактивність корелюють із збільшенням частоти несприятливих клінічних подій серед 1095 пацієнтів із підтримуючою ГД, які спостерігалися протягом 2 років. Дослідження «RISchio CArdiovascolare nei pazienti afferent all'Area Vasta In Dialis» (RISCAVID) спостерігало за 753 пацієнтами на підтримуючій ГД протягом 36 місяців, у яких демографічні, клінічні та лабораторні дані; супутні захворювання; введені препарати; смертність від усіх причин; були зареєстровані летальні та нефатальні серцево-судинні події [33]. Дослідники вимірювали ERI, C-реактивний білок (CRP) та інтерлейкін-6 (IL-6) у досліджуваних пацієнтів. Зі значеннями ERI, класифікованими в квартилях (квартиль I<5.6, quartile II 5.7–9.6, quartile III 9.7–15.4, and quartile IV >15.4), ERI продемонстрував значну кореляцію зі смертністю від усіх причин, а також із летальними та нефатальними серцево-судинними подіями (ОР 1,97, 95% ДІ 1,39–2,79 та ОР 1,62, 95% ДІ 1,12–2,33 відповідно) у дослідженні RISCAVID [33]. ]. Крім того, рівні СРБ були вищими у пацієнтів із найвищим квартилем гіпореактивності на ЕСА, тобто квартилем IV (p < 0,001), і прогнозованою смертністю від усіх причин і серцево-судинними подіями [33]. У дослідженні RISCAVID було показано, що IL-6 є сильним предиктором гіпореактивності ESA; однак це було не так для CRP [33].
Зв’язки між гіпореакцією на ЕСА та першими тромботичними подіями широко підтверджені у пацієнтів із ГХ [3, 32, 34]. Останні дані також підкреслили збільшення вартості медичної допомоги, пов’язане з гіршими клінічними наслідками гіпореактивності ESA [35].
Обсерваційні дослідження, в яких обговорюються несприятливі наслідки гіпореактивності ЕСА в групах із ХХН без ГХ, залишаються обмеженими [36]. Переконливих доказів зв’язку між гіпореакцією на ЕСА та іншими параметрами результату, такими як траєкторія функції нирок, мало. Майбутні цілі усунення цих прогалин у дослідженнях мають залучати ширшу групу пацієнтів із ХХН, які отримують різні форми замісної ниркової терапії.
Фактори, пов’язані з гіпореактивністю ЕСА при ХХН
Короткий перелік відомих на даний момент факторів, пов’язаних із гіпореакцією на ЕСА при ХХН, і відповідних методів лікування наведено в таблиці 2.
1. Дефіцит заліза
Дефіцит заліза є найпоширенішою причиною гіпореактивності ЕСА при ХХН, при цьому основним споживачем заліза в організмі людини є еритропоез. Основними біомаркерами статусу заліза є сироватковий феритин і трансферин. Феритин відображає запаси заліза в організмі, але може бути не зовсім точним у стані запалення через його білковий профіль гострої фази. Він може бути підвищений у пацієнтів із залізодефіцитною анемією, якщо є супутнє захворювання печінки або злоякісне новоутворення [37]. Трансферин – це білок плазми, який транспортує залізо через кров’яне русло для утилізації та є показником функціональної доступності заліза. Рівень трансферину знижується при дефіциті заліза [37].
Абсолютний дефіцит заліза визначається рівнем зниженого насичення трансферину (TSAT) менше або дорівнює 20 відсоткам і концентрацією феритину в сироватці крові менше або дорівнює 100 нг/мл для пацієнтів, які перебувають на попередньому та перитонеальному діалізі, або менше або дорівнює до 200 нг/мл для пацієнтів із ГХ [37, 38]. Втрата крові, така як шлунково-кишкова кровотеча та надмірна менструація, призводить до збільшення потреби в залізі [39]. Абсолютний дефіцит заліза спричинений неадекватним шлунково-кишковим всмоктуванням, пов’язаним із такими захворюваннями, як запальні захворювання кишечника та целіакія [39]. Неадекватне харчування часто спостерігається при ХХН. Поганий харчовий баланс і хронічний алкоголізм також є факторами, що сприяють абсолютному дефіциту заліза [40].
Functional iron deficiency is currently defined by ferritin concentration >100 нг/мл з TSAT<20% [37, 38]. Despite adequate iron stores overall, anemia develops because of inefficient iron utilization [37]. Anemia of chronic disease is the most well-known cause [37, 38]. Erythrocytes may appear normocytic or microcytic [38]. Inflammation and the role of hepcidin in functional iron deficiency will be discussed in the next subsections.
2. Запалення
Запалення є важливим фактором гіпореактивності ESA та пов’язаних із цим клінічних результатів [41]. Від 30 до 50 відсотків пацієнтів із ГХ мають підвищені рівні CRP та IL-6, навіть за відсутності ідентифікованих джерел запалення чи інфекції. Запалення при уремії може бути епізодичним або хронічним, але пов’язане з підвищеною смертністю від усіх причин [42]. Причини запалення, як правило, багатофакторні. Стреси, пов’язані з хронічною нирковою недостатністю, ускладнюються супутніми захворюваннями, підвищеним окислювальним стресом та ризиком інфекції, ожирінням, а також генетичними та імунологічними факторами [6, 42, 43]. У пацієнтів, які отримують діаліз, неадекватність діалізу накопичує запальні цитокіни [44]. Інфекції доступу до катетера та трансплантата додають ризик запального процесу [45]. Механізм виникнення запалення при ХХН, ймовірно, пов’язаний зі зниженим нирковим кліренсом фактора некрозу пухлини, інтерлейкіну-1 та IL-6 серед інших прозапальних цитокінів [6, 46]. Очікується збільшення продукції цих цитокінів [6, 46]. Активація прозапальних цитокінів при уремії в основному спричинена зниженням активності антиоксидантних ферментів, супероксиддисмутази та глутатіонпероксидази [47]. Патофізіологічний механізм цього процесу до кінця не ясний і вимагає подальшого дослідження. Відомо, що запальні цитокіни безпосередньо пригнічують еритропоез і сприяють апоптозу еритроїдних попередників [6, 46].
3. Гепсидин
Гепсидин — багатий на цистеїн 25-амінокислотний пептидний гормон [48]. Його основна дія полягає в інгібуванні надходження заліза в плазму з клітинного середовища [49, 50]. Гепсидин зменшує циркулююче залізо в організмі людини шляхом зв’язування з феропортином, клітинним транспортером заліза, який експортує абсорбоване залізо з ентероцитів дванадцятипалої кишки, перероблене залізо з макрофагів селезінки та печінки та збережене залізо з гепатоцитів у плазму [49, 50]. Підвищення рівня гепсидину в сироватці збільшує частоту зв’язування гепсидину з феропортином і, отже, більше інгібує відтік заліза [49, 50]. Пряме зв'язування гепсидину з феропортином запускає ендоцитоз в обох молекулах, що, як наслідок, призводить до лізосомальної деградації [49, 50].
Гепатоцити є основним місцем вироблення гепсидину, хоча інші типи клітин, такі як макрофаги та адипоцити, також експресують мРНК гепсидину [51]. Триваючі дослідження продовжують вивчати джерела позапечінкового виробництва гепсидину. Синтез гепсидину стимулюється різним трансферином плазми та запасами заліза в гепатоцитах [50]. Виробництво гепсидину в основному регулюється сигналами зворотного зв’язку, що відображають системну концентрацію та накопичення заліза в організмі людини, а також активність еритропоезу організму та захисну функцію організму [50]. Коли рівень заліза високий, утворюється більше гепсидину, тоді як гепатоцити виробляють менше гепсидину при дефіциті заліза [50]. У меншій мірі продукція гепсидину регулюється потребою еритропоезу в залізі в організмі [50]. Вироблення гепсидину пригнічується під час активного еритропоезу, що забезпечує більшу доступність заліза для синтезу HgB [50]. Незважаючи на те, що все ще не пояснено, пригнічення вироблення гепсидину відбувається в цьому контексті через еритроїдний фактор, циркулюючий фактор, що виробляється еритроїдними попередниками кісткового мозку [52]. Загальна діаграма регуляції та дії гепсидину на гомеостаз заліза показана на рисунку 1 [53].
При ХХН 2 основні механізми – порушення ниркового кліренсу та посилення запального статусу – сприяють підвищенню рівня гепсидину в сироватці [52]. Для добре функціонуючої нирки гепсидин комфортно проходить через мембрану клубочка, де він поглинається та розкладається в проксимальному канальці, подібно до інших білків малого розміру. Невеликі фракції відфільтрованого гепсидину залишаться незмінними в сечі, де його легко виявити [54]. ХХН порушує кліренс гепсидину та призводить до його накопичення в плазмі [54]. Хоча є припущення, що сироватковий гепсидин може циркулювати разом із 2-мікроглобуліном, його афінність до гепсидину низька, і значна частка сироваткового гепсидину буде необмеженою [55]. Підвищений рівень гепсидину в сироватці крові обмежує доступність заліза для еритропоезу, сприяючи гіпореактивності ESA.
Транскрипційна фаза синтезу гепсидину гепатоцитами регулюється IL-6 через сигнальний шлях STAT-3 [56]. Через це підвищене виробництво гепсидину спостерігається під час гострих фаз інфекції та системного запалення. Порівняно з іншими механізмами індукції гепсидину, які знижують доступність заліза, гостра інфекція та запалення знижують рівень заліза найшвидше [52]. Механізм захисту хазяїна, що включає процес розмноження залізозалежних позаклітинних мікробів, обмежений функціональними запасами заліза в організмі [52]. Негативною стороною цього механізму є посилення секвестрації заліза у відповідь. Активація ретикулоендотеліальної системи та збільшення продукції гепсидину обмежують потенціал еритропоезу [52]. Анемія запалення (хронічне захворювання) призводить до функціонального дефіциту заліза та гіпореактивності ЕСА при ХХН.
Численні дослідження продемонстрували діагностичну здатність сироваткового гепсидину щодо гіпореактивності ЕСА як у пацієнтів із ХХН, які перебувають на діалізі, так і без нього [5, 6]. Миттєвий зв’язок між рівнями гепсидину в сироватці крові та зниженою реакцією на ЕСА все ще потребує подальшої оцінки, і необхідні майбутні дослідження для вирішення цього питання.
4. ХНН-мінеральна хвороба кісток
ХХН-МБД є поширеним проявом ХХН і визнаним фактором гіпореактивності ЕСА. Зв’язки між дефіцитом вітаміну D, вторинним гіперпаратиреозом і гіпореакцією на ЕСА добре встановлені [57].
Нездатність синтезувати активний вітамін D (1,25(OH2)D3) з його неактивної форми 25(OH2)D3 є основною причиною дефіциту вітаміну D при ХХН [58]. Це посилюється неадекватним дієтичним споживанням, поганим сонячним світлом і нефротичною втратою сечі [58]. Плейотропні функції вітаміну D залучають кровотворну систему, що пояснює роль дефіциту вітаміну D у гіпореактивності ЕСА [8, 58]. 1,25(OH2)D3 зв’язується з рецептором вітаміну D, щоб впливати на еритропоез [8].
Підвищена циркуляція паратиреоїдного гормону (ПТГ) внаслідок вторинного гіперпаратиреозу є фактором гіпореактивності ЕСА [57, 59]. Паратгормон безпосередньо пригнічує ранні еритроїдні попередники та знижує ендогенний еритропоез і виживання еритроцитів [59]. Метаболічний ацидоз і гіперфосфатемія, пов’язані з вторинним гіперпаратиреозом, сприяють зміщенню кривої дисоціації кисню вправо та зниженню регуляції рецепторів еритропоетину [59]. Надлишок уремічного та запального навантаження посилює гіперпаратиреоїдний стан через кальційзалежні та кальційнезалежні механізми [59]. Пригнічення рецепторів трансформуючого фактора росту та інсуліноподібного фактора росту-1 посилюється при вторинному гіперпаратиреозі у пацієнтів із важкими уремічними станами, що збільшує тягар гіпореактивності ЕСА [59]. Повідомлялося, що фіброз кісткового мозку, ускладнення вторинного гіперпаратиреозу, асоціюється зі зниженою реакцією на ЕСА [57, 59].
Останніми роками фактор росту фібробластів -23 (FGF-23) і лужна фосфатаза пропагуються як біомаркери, що відображають статус гіпореактивності ESA; однак необхідна більш широка оцінка [60, 61]. Раніше було продемонстровано, що FGF-23 є негативним регулятором еритропоезу у мишей [60]. Чи еритропоез із обмеженням заліза постійно покращується зі зниженням рівня FGF-23 при ХХН, потребує подальшої перевірки [62].
5. Дефіцит харчування без заліза
Не слід недооцінювати вплив харчування, що не містить заліза, на гіпореакцію на ESA. Фолієва кислота життєво важлива для підтримки процесів, пов’язаних з проліферацією еритроїдних залоз, таких як синтез нуклеотидів, репарація ДНК і повторне метилювання гомоцистеїну [63]. Вітамін С сприяє поглинанню та використанню заліза з тканинних запасів і знижує регуляцію синтезу цитокінів у гепатоцитах завдяки своїй ролі антиоксидантного поглинача вільного кисню [64]. Мідь сприяє всмоктуванню заліза з кишкового тракту [65]. І -ліпоєва кислота, і L-карнітин відіграють роль у придушенні запалення [66, 67]. -Ліпоєва кислота, необхідна для синтезу АТФ, знижує окислювальний стрес шляхом зниження концентрації симетричного диметиларгініну в сироватці крові [66]. L-карнітин стимулює гемоксигеназу 1, яка має антиоксидантну дію, і має той же метаболічний шлях, що й еритропоетин [67]. Раніше було показано, що втрата білкової енергії та дефіцит вітаміну B12 пов’язані з анемією та гіпореакцією на ESA [42, 68]. Суперечливі результати описують взаємозв’язок між вітаміном B6 і гіпореакцією на ESA [69]. Механізм цих асоціацій потребує подальшого дослідження.
6. Інші фактори
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту та блокатори рецепторів ангіотензину сприяють гіпореактивності ESA за допомогою кількох механізмів, серед яких інгібування індукованого ангіотензином-II вивільнення еритропоетину та збільшення N-ацетил-серил-аспартил-лізил-проліну для запобігання рекрутуванню плюрипотентних гемопоетичних стовбурових клітин є основними механізмами [70]. Пацієнти з онкологічними захворюваннями, з ХХН або без нього, часто демонструють гіпореактивність на ЕСА [71]. Це найчастіше спостерігається у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, такими як множинна мієлома та хронічний лімфолейкоз [71]. Було показано, що гіпореактивність ESA пов’язана з первинними захворюваннями кісткового мозку та вторинними при застосуванні мієлосупресивних засобів; однак це нечасто [72]. Чиста еритроцитарна аплазія, опосередкована антитілами в результаті вироблення нейтралізуючих анти-ESA антитіл під час введення ESA, зустрічається рідко [73]. Рідко повідомляють про гіпореактивність ESA, що виникає внаслідок перевантаження алюмінієм через спотворення процесів, залучених до синтезу гему [74].
Цистанхе капсули
Лікування гіпореактивності ЕСА та анемії при ХХН
1. Добавки заліза
Немає чітких вказівок щодо оптимального режиму прийому препаратів заліза при ХХН. KDIGO 2012 рекомендує запас заліза, якщо TSAT менше або дорівнює 30 відсоткам, а сироватковий феритин менше або дорівнює 500 нг/мл [19]. ERBG 2013 рекомендував заповнювати залізо лише за умови TSAT<20% and serum ferritin <100 ng/mL, with aims to remain at TSAT ≤30% and serum ferritin ≤500 ng/mL [1]. More recent results show high proportions of CKD patients with ferritin ≥500 ng/mL [75]. NICE 2015 and BRA 2017 advised ferritin cutoffs of 800 ng/mL for patients receiving iron supplementation [22, 23].
Препарати двовалентного заліза перорально використовуються частіше через вартість і доступність [76]. Пацієнтам із ХХН, які потребують внутрішньовенного введення заліза, рекомендуються менші дози та підвищена частота введення, щоб підвищити економічну ефективність еритропоезу з обмеженням заліза [76].
Рівень феритину в добавках заліза ретельно контролюється через побоювання щодо перевантаження залізом [76]. Занепокоєння пов’язане з пошкодженням від окисного стресу, підвищеним ризиком інфекції, атеросклерозу та відкладенням заліза в тканинах [76]. З’являється все більше доказів на підтримку більш ліберальних режимів прийому добавок заліза, як продемонстрували результати рандомізованого контрольованого дослідження PIVOTAL, у якому порівнювали високі дози та реактивні низькі дози заліза внутрішньовенно у пацієнтів з ГД [77]. Зі стелею феритину<700 ng/mL and TSAT <40%, the high-dose arm demonstrated lower mortality, cardiovascular events, and hospitalization after 2 years of follow-up, with lower ESA and transfusion requirements [77].
Абсолютний дефіцит заліза можна контролювати за допомогою перорального або внутрішньовенного введення заліза, тоді як функціональний дефіцит заліза потребує внутрішньовенного введення заліза через погане поглинання та використання запасів заліза в кишечнику [37, 38]. Численні дослідження, такі як REVOKE і FIND-CKD, оцінювали співвідношення ризику та користі для внутрішньовенного введення заліза порівняно з пероральним застосуванням заліза, в якому спостерігаються змішані результати [78, 79].
2. HIF-стабілізатори
Після відкриття HIF для гена EPO в 1992 році розробка ліків, відомих як HIF-стабілізатори або інгібітори домену пролілгідроксилази (Ph.D.), що діють через шлях HIF-PHD, принесла нові можливості для лікування ниркової анемії. . Еритропоез при HIF-PHD залежить від гіпоксичного статусу в клітинному середовищі, оскільки залежна від кисню деградація HIF контролює його рівні [16]. При розвинутій ХХН знижена дифузія кисню в ниркові клітини відбувається через посилений фіброз із посиленням трансформації клітин, що продукують еритропоетин, у ниркові міофібробласти [80]. Гіпоксія посилюється іншими факторами, такими як руйнування перитубулярних капілярних мереж, підвищення метаболічних потреб ниркових канальців і зниження перитубулярного капілярного кровотоку [80].
HIF є гетеродимером, що складається з субодиниць і [80]. Існує 3 ізоформи субодиниці: HIF-1, HIF-2 і HIF-3, усі з яких можуть поєднуватися з субодиницею, щоб індукувати експресію різних комбінацій цільових генів [80]. Регуляція активності HIF відбувається за допомогою HIF-субодиниці, яка безперервно синтезується в клітинах, зазнаючи гідроксилювання за специфічними залишками проліну [80]. Цей процес виконує Ph.D., і гідроксильований HIF- потім убіквітує лігазним комплексом von Hippel Lindau-E3 перед розщепленням протеасомою [81]. Коли к.т.н. активність знижується при гіпоксії, знижене гідроксилювання HIF- дозволяє йому стабілізуватися та транслокуватися в ядро, де відбувається димеризація з HIF- [80, 81]. Активація гена EPO відбувається в ядрі після зв’язування з елементом відповіді на гіпоксію (HRE) у регуляторних областях цільового гена серед інших генів [80, 81]. У гіпоксичному стані підвищена стабілізація HIF- спочатку підвищить активність еритропоезу [80, 81]. Зрештою, функції та експресії HIF недостатньо для управління потребами еритропоезу в гіпоксичному середовищі, що посилюється надлишковим окислювальним стресом, уремією та запальною продукцією цитокінів.
Стабілізатори HIF принесли надію на вирішення цієї проблеми, відновлюючи еритропоез зі стабільною швидкістю та усуваючи фактори гіпореактивності ESA. Регулювання гомеостазу заліза для задоволення потреб у залізі є ключовим ефектом. Механізми, які беруть участь у цьому процесі, підвищують рівень трансферину, рецептора трансферину, цитохрому В дванадцятипалої кишки, транспортера двовалентного металу-1 та церулоплазміну [82]. Вплив HIF-стабілізаторів на пригнічення продукції гепсидину та інших прозапальних цитокінів добре перевірено [16, 83]. Асоціації з покращенням статусу харчування та здоров’я кісток спостерігаються в дослідженнях щодо стабілізаторів HIF [83]. Розробка та інтеграція стабілізаторів HIF у клінічну практику набирає обертів, причому більшість із них завершили або перебувають на стадії випробувань III фази [15, 84–87]. Протягом наступного десятиліття вони перебувають під ретельним моніторингом на етапі постмаркетингового нагляду, наразі вони схвалені для клінічного використання в країнах Азіатсько-Тихоокеанського регіону, таких як Китай і Японія [88]. Залишається з’ясувати, чи стабілізатори HIF будуть схвалені Управлінням з контролю за продуктами й ліками США після невдалої заявки на роксадустат у липні 2021 року.
Незважаючи на численні переваги стабілізаторів HIF, занепокоєння щодо цих препаратів пов’язане з їхнім потенційним ризиком злоякісності. Транскрипція гена VEGF регулюється зв’язуванням HIF-1 і HIF-2 з елементами відповіді на гіпоксію [17]. Ризик неоплазії та діабетичної ретинопатії через застосування стабілізатора HIF слід визнати, оскільки VEGF сприяє ангіогенезу, судинній проникності та росту пухлини [17]. Дослідження ІІ фази вададустату та дапродустату не продемонстрували зміни рівнів VEGF у діапазоні доз, організованих для клінічних випробувань ІІІ фази [89, 90]. Інші несприятливі ефекти, такі як метаболічний ацидоз, гіперкаліємія та інфекції верхніх дихальних шляхів, були зареєстровані в першому в світі клінічному дослідженні III фази HIF-стабілізатора для роксадустату в групі лікування [15, 86]. Забігаючи вперед, ми очікуємо більш суттєвих висновків, щоб визначити, чи є HIF-стабілізатори життєздатним рішенням для усунення гіпореактивності ESA при анемії при ХХН у довгостроковій перспективі.
Екстракт цистанхи
3. Лікування факторів запалення
Традиційний підхід до лікування запалення при ХХН полягає в лікуванні причинного джерела, незалежно від того, чи це антибіотики для гострої інфекції або лікування стероїдами для хронічного системного запалення. Добавки заліза та достатній діаліз усувають анемію запалення та знижують рівень гепсидину. Оцінюються новіші методи лікування, спрямовані на пригнічення виробництва гепсидину. Лікування моноклональними антитілами проти IL-6 та IL-6, такими як тоцилізумаб і сультуксимаб, рекламується як потенційні варіанти [91, 92]. Обговорювалося, що застосування аторвастатину при ХХН знижує рівень гепсидину в сироватці [93]. Нещодавні дослідження також запропонували використання пентоксифіліну, похідного метилксантину, який може мати протизапальну дію та покращувати реакцію на ЕСА у пацієнтів із ХХН з анемією [94]. У межах оптимального діапазону концентрацій пентоксифілін пригнічує вироблення різних прозапальних цитокінів, таких як інтерлейкін-2 та інтерферон-гамма [94].
4. Адекватність діалізу
Збільшення інтенсивності діалізу та потоку діалізату для зменшення гіпореактивності ЕСА можна досягти за допомогою багатьох механізмів. Наявність конвективного HD дозволяє більш ефективно очищати молекули середньої ваги, такі як запальні цитокіни, і пептиди, такі як гепсидин [10]. Дослідження REDERT — це рандомізоване перехресне дослідження, яке порівнює результати у пацієнтів, які пройшли онлайн-гемодіафільтрацію великого об’єму з високопроточними полісульфоновими мембранами та обмінним об’ємом 20 л/сеанс, у порівнянні зі стандартним бікарбонатним діалізом з низькопоточними полісульфоновими мембранами [10]. Поліпшення відповіді на ESA та зниження рівня гепсидину в сироватці крові спостерігалося в групі онлайн-гемодіафільтрації через 3- та 6-місяць спостереження відповідно [10].
Варіанти зміни проникності мембран під час діалізу останнім часом розширилися. Завдяки антиоксидантній дії вітаміну Е було розглянуто застосування синтетичних діалізних мембран, пов’язаних із вітаміном Е, під час діалізу. Багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження Locatelli et al. [11] проілюстрував покращену реакцію на ЕСА у пацієнтів, які отримували ГД з полісульфоном, покритим вітаміном Е, порівняно з синтетичним діалізатором із низьким потоком. Докази, що оцінюють вплив проникності мембрани на реакцію ESA, загалом залишаються передчасними, і необхідна подальша перевірка цих заходів.
5. Ведення ХХН-МБД
Оптимізація лікування ХХН-МБД може покращити реакцію на ЕСА у пацієнтів із ХХН. Вітамін D, що вводиться у вигляді щоденних, щотижневих або щомісячних добавок, важливий як протизапальний засіб [95]. Застосування різних аналогів вітаміну D та активаторів рецепторів вітаміну D продемонструвало підвищення чутливості ESA, особливо для груп HD [96]. Добавки вітаміну D мають прямий супресивний вплив на рівні ПТГ і гепсидину в сироватці [97].
Рекомендації KDIGO 2017 щодо ХХН-МБД рекомендують спочатку медикаментозне лікування вторинного гіперпаратиреозу та розглянути можливість проведення паратиреоїдектомії, якщо медикаментозне лікування є рефрактерним [98]. Опубліковані дані відзначають покращення чутливості до ЕСА після паратиреоїдектомії або лікування кальциміметиками [99, 100]. Незважаючи на потенційні переваги, слід визнати підвищений ризик гострої смертності від хірургічних ускладнень для тих, хто піддається паратиреоїдектомії [99]. Показано, що гіперфосфатемія внаслідок вторинного гіперпаратиреозу пов’язана зі зниженою реакцією на ЕСА; однак механізм потребує більшої оцінки [101].
6. Управління недостатнім харчуванням без заліза
Поповнення для усунення дефіциту поживних речовин, не пов’язаних із залізом, може покращити анемію при ХХН та чутливість до ЕСА. Поточні рекомендації не рекомендують ад’ювантну добавку цих поживних речовин пацієнтам із ХХН без дефіциту через занепокоєння щодо рівня безпеки та співвідношення користі та ризику. Бажаним залишається оптимальний режим прийому фолієвої кислоти, вітаміну С, міді, ліпоєвої кислоти, L-карнітину та вітамінів В6 і В12. Щоб встановити це, слід провести рандомізовані контрольовані дослідження з великою вибіркою.
Цистанка трубчаста
Висновок
За останні роки наше розуміння проблем, пов’язаних із недостатньою чутливістю ESA, і потенційних рішень, безумовно, розширилося. Незважаючи на занепокоєння щодо деяких його несприятливих ефектів, стабілізатори HIF дійсно можуть бути формулою для усунення наших занепокоєнь щодо гіпореактивності ESA при лікуванні ниркової анемії. Рисунок 2 ілюструє запропонований нами підхід до оцінки та лікування гіпореактивності ESA на основі наявних даних. Тим не менш, у нашій базі знань, що стосуються цієї теми, все ще є багато прогалин. Співтовариство нефрологів має докладати зусиль для досягнення ширшого консенсусу щодо визначення, оцінки та лікування гіпореактивності ESA шляхом продовження дослідницьких зусиль для визначення шляху золотого стандарту. Щоб розгадати цю головоломку, чекає захоплююче майбутнє.
Список літератури
1 Locatelli F, Bárány P, Covic A, De Francisco A, Del Vecchio L, Goldsmith D, et al. Консультативна рада ERA-EDTA ERBP. Захворювання нирок: покращення глобальних результатів, рекомендації щодо лікування анемії при хронічних захворюваннях нирок: заява про передову європейську ниркову практику. Трансплантація нефролу. 2013 Червень;28(6):1346–59.
2 Система даних про нирки США. Річний звіт із даними: атлас хронічної хвороби нирок і термінальної стадії ниркової недостатності в Сполучених Штатах, національні інститути охорони здоров’я, національні інститути діабету та захворювань органів травлення та нирок. MD, Bethesda; 2020 рік.
3 Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Iwasaki M, Kubo S, Matsukane A та ін. Стійкість до агентів, що стимулюють еритропоез, у переддіалізній та постдіалізній смертності у японських хворих на гемодіаліз. Очищення крові. 2019 квіт.;47(2):31–7.
4 Перес-Гарсія Р., Варас Дж., Сівес А., Мартін-Мало А., Альхама П., Рамос Р. та ін. Підвищена смертність у пацієнтів на гемодіалізі, які отримували високі дози засобів, що стимулюють еритропоез: відповідний аналіз схильності. Трансплантація нефролу. Квітень 2018 р.; 33 (4): 690–9.
5 Лі С.В., Кім Дж.М., Лім Х.Дж., Хван Ю.Х., Кім С.В., Чунг В. та ін. Сироватковий гепсидин може бути новим уремічним токсином, який може бути пов’язаний із резистентністю до еритропоетину. Sci Rep. 2017, червень; 7 (1): 1–8.
6 Ель Севефі Д.А., Фарвіз Б.А., Бехайрі М.А., Яссін Н.Р. Вплив сироваткового гепсидину та маркерів запалення на резистентність до терапії, що стимулює еритропоез, у пацієнтів на гемодіалізі. Інт Урол Нефрол. Лютий 2019 р.; 51 (2): 325–34.
7 Rosati A, Ravaglia F, Panichi V. Поліпшення гіпореактивності агента, що стимулює еритропоез, у пацієнтів на гемодіалізі: роль гепсидину та гемодіафільтрації онлайн. Очищення крові. 2018 квіт.;45(1–3):139–46.
8 Icardi A, Paoletti E, De Nicola L, Mazzaferro S, Russo R, Cozzolino M. Ниркова анемія та гіпореактивність EPO, пов’язана з дефіцитом вітаміну D: потенційна роль запалення. Трансплантація нефролу. 2013 Липень;28(7):1672–9.
9 Fishbane S, Spinowitz B. Оновлення щодо анемії при ESRD та ранніх стадіях ХХН: основна навчальна програма 2018. Am J Kidney Dis. Березень 2018 р.; 71 (3): 423–35.
10 Panichi V, Scatena A, Rosati A, Giusti R, Ferro G, Malagnino E та ін. Гемодіафільтрація великого обсягу онлайн покращує резистентність до агентів, що стимулюють еритропоез (ESA), порівняно з бікарбонатним діалізом із низьким потоком: результати дослідження REDERT. Трансплантація нефролу. 2015 Кві;30(4):682–9.
11 Локателлі Ф., Андруллі С., Вігано С.М., Кончетті М., Урбіні С., Джаккіно Ф. та ін. Оцінка впливу нової синтетичної вітамінної мембрани Ebonded на гіпореакцію на терапію еритропоетином у пацієнтів на гемодіалізі: багатоцентрове дослідження. Очищення крові. 2017 квіт.;43(4):338–45.
12 D'Arrigo G, Baggetta R, Tripepi G, Galli F, Bolignano D. Вплив мембран, покритих вітаміном Е, порівняно зі звичайними мембранами у пацієнтів, які перебувають на хронічному гемодіалізі: систематичний огляд і мета-аналіз. Очищення крові. Березень 2017 р.;43(1–3):101–22.
13 Cizman B, Sykes AP, Paul G, Zeig S, Cobitz AR. Дослідницьке дослідження дапродустату у пацієнтів із гіпореактивністю на еритропоетин. Kidney Int Rep. 2018, липень;3(4):841–50.
14 Haase VH, Chertow GM, Block GA, Pergola PE, de Goma EM, Khawaja Z, et al. Вплив вададустату на концентрацію гемоглобіну у пацієнтів, які отримують гемодіаліз, попередньо лікувавшись засобами, що стимулюють еритропоез. Трансплантація нефролу. 2019 січень; 34(1):90–9.
15 Chen N, Hao C, Liu BC, Lin H, Wang C, Xing C та ін. Лікування анемії Роксадустатом у пацієнтів, які проходять тривалий діаліз. N Engl J Med. 2019 вер.;381(11):1011–22.
16 Наїр С., Тріведі М. Лікування анемії у пацієнтів на діалізі: ОСНОВНА КОРОТКА та новий шлях? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2020, травень; 29 (3): 351–5.
17 Li Z, Bao S, Wu Q, Wang H, Eyler C, Sathornsumetee S та ін. Фактори, викликані гіпоксією, регулюють пухлиногенну здатність стовбурових клітин гліоми. Ракова клітина. Червень 2009;15(6):501–13.
18 Locatelli F, Aljama P, Bárány P, Canaud B, Carrera F, Eckhardt KU та ін. Кемерон С. від імені Робочої групи з найкращих європейських настанов: переглянуті європейські настанови з найкращої практики лікування анемії у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю. Трансплантація нефролу. 2004, травень;19(2):47.
19 Захворювання нирок: покращення глобальних результатів. Клінічні практичні рекомендації KDIGO щодо анемії при хронічній хворобі нирок. Kidney Int Suppl. 2012 Липень;2(4):279–335.
20 Національний нирковий фонд. анемія. Нью-Йорк; 2021. Доступно з: https://www.kidney.org/professionals/guidelines/guidelines_ commentaries/anemia.
21 MacGinley RJ, Walker RG. Міжнародні рекомендації щодо лікування анемії при хронічній хворобі нирок: що змінилося? Med J Aust. 2013 Липень;199(2):84–5.
22 Національний інститут досконалості охорони здоров'я та догляду. Рекомендації NICE (NG203) Хронічна хвороба нирок: лікування анемії. Лондон; 1 вересня 2021 р. Доступно з: https://www.nice. орг. uk/guidance/ng203.
23 Британська ниркова асоціація. Клінічна практика анемії хронічної хвороби нирок. Настанова з клінічної практики ниркової асоціації: анемія при хронічній хворобі нирок. Брістоль; 1 вересня 2021 р. Доступно за посиланням: https:// ukkidney.org/sites/renal.org/files/Updated- 130220-Anemia-of-Chronic-Kidney-Disease-1-1.pdf.
24 Chait Y, Kalim S, Horowitz J, Hollot CV, Ankers ED, Germain MJ та ін. Дуже неправильно зрозумілий індекс резистентності до еритропоетину та аргумент для нового показника чутливості. Hemodial Int. 2016 Липень;20(3):392–8.
25 Цуджіта М, Косугі Т, Гото Н, Футамура К, Нішіхіра М, Окада М та ін. Вплив підтримки високого рівня гемоглобіну на довготривалу функцію нирок у реципієнтів трансплантованої нирки: рандомізоване контрольоване дослідження. Трансплантація нефролу. 2019 серпень;34(8):1409–16.
26 Bae MN, Kim SH, Kim YO, Jin DC, Song HC, Choi EJ та ін. Асоціація чутливості до еритропоетинстимулюючого агента зі смертністю у пацієнтів на гемодіалізі та перитонеальному діалізі. PloS One. Листопад 2015;10(11):e0143348.
27 Канбай М., Перазелла М.А., Касапоглу Б., Короглу М., Ковіч А. Анемія, стійка до агентів, що стимулюють еритропоез, у пацієнтів на діалізі: огляд причин і лікування. Очищення крові. Січ 2010;29(1):1–2.
28 Ingrasciotta Y, Giorgianni F, Marcianò I, Bolcato J, Pirolo R, Chinellato A та ін. Порівняльна ефективність біоподібного, референтного продукту та інших агентів, що стимулюють еритропоез (ESA), які все ще охоплюються патентом, у хворих на хронічну хворобу нирок і рак: італійське популяційне дослідження. PLoS One. 2016 Травень;11(5):e0155805.
29 Minutolo R, Conte G, Cianciaruso B, Bellizzi V, Camocardi A, De Paola L та ін. Знижена чутливість до засобів, що стимулюють еритропоез, і ниркова виживаність у пацієнтів із ХХН, які не перебувають на діалізі. Трансплантація нефролу. липень 2012 р.; 27(7):2880–6.
30 Okoro T, Carroll C, Chao J, Laurent SS, Shannon J, Clifton C та ін. SP349 Асоціація расової/етнічної приналежності з використанням агента, що стимулює еритропоетин, і резистентності у пацієнтів на гемодіалізі. Трансплантація нефролу. Червень 2019 р.; 34(1):gfz103–SP349.
31 Курагано Т., Кітамура К., Мацумура О., Мацуда А., Хара Т., Кійомото Х та ін. Знижена чутливість до ЕСА пов’язана з побічними ефектами у пацієнтів, які перебувають на підтримуючому гемодіалізі (МГД), але не з накопиченням заліза. PLoS One. Березень 2016;11(3):e0147328.
32 Соломон SD, Uno H, Lewis EF, Eckardt KU, Lin J, Burdmann EA та ін. Еритропоетична відповідь і наслідки при захворюваннях нирок і діабеті 2 типу. New Engl J Med. вересень 2010 р.; 363(12):1146–55.
33 Панічі В., Розаті А., Бігацці Р., Паолетті С., Мантуано Е., Беаті С. та ін. Анемія та резистентність до засобів, що стимулюють еритропоез, як прогностичні фактори у пацієнтів на гемодіалізі: результати дослідження RISCAVID. Трансплантація нефролу. 2011, серпень;26(8):2641–8.
34 Корвін Х.Л., Геттінгер А., Фабіан Т.К., Мей А., Перл Р.Г., Херд С. та ін. Ефективність і безпека епоетину альфа у важкохворих пацієнтів. New Engl J Med. 2007, вересень; 357 (10): 965–76.
35 Cizman B, Smith HT, Camejo RR, Casillas L, Dhillon H, Mu F, et al. Клінічні та економічні наслідки гіпореактивності агента, що стимулює еритропоез, у період після розшарування. Kidney Med. Вересень 2020 р.; 2 (5): 589–99.
36 Guedes M, Robinson BM, Obrador G, Tong A, Pisoni RL, Pecoits-Filho R. Лікування анемії при недіалізній хронічній хворобі нирок: поточні рекомендації, реальна практика та погляди пацієнтів. нирка360. Січень 2020; 1 (1): 855–62.
37 Wish JB. Оцінка статусу заліза: поза сироватковим феритином і насиченням трансферину. Clin J Am Soc Nephrol. Вересень 2006 р.; 1 (1): S4–8.
38 Робоча група NKF з анемії. Клінічні практичні рекомендації щодо анемії при хронічній хворобі нирок: оновлення 2000 р. Am J Kidney Dis. Січень 2001 р.; 37 (Додаток 1): S182–238.
39 Camaschella C. Залізодефіцитна анемія. N Engl J Med. 2015, травень;372(19):1832–43.
40 Лінденбаум Дж., Роман М.Дж. Аліментарна анемія при алкоголізмі. Am J Clin Nutr. грудень 1980 р.; 33(12):2727–35.
41 Карабояс А., Моргенштерн Х., Флейшер Н.Л., Ванхолдер Р.Ц., Дхалвані Н.М., Шефнер Е. та ін. Запалення та реакція агента, що стимулює еритропоез, у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі: самопідібране поздовжнє дослідження лікування анемії в результатах діалізу та дослідженні практики (DOPPS). Kidney Med. 2020, травень; 2 (3): 286–96.
42 Жофре Р., Родрігес-Бенітес П., Лопес-Гомес Дж.М., Перес-Гарсія Р. Запальний синдром у пацієнтів на гемодіалізі. J Am Soc Nephrol. 2006 грудень;17(12):S274–80.
43 Калантар-Заде К., Ікізлер Т.А., Блок Г., Аврам М.М., Коппле Дж.Д. Синдром недостатнього харчування та запалення у хворих на діалізі: причини та наслідки. Am J Kidney Dis. 2003, листопад;42(5):864–81.
44 Шульман Г. Поганий стан харчування та запалення: доза діалізу у пацієнтів на гемодіалізі: вплив на харчування. Semin Dial. 2004 Листопад;17(6):479–88.
45 Нассар GM, Ayus JC. Інфекційні ускладнення гемодіалізного доступу. Kidney Int. 2001 Липень;60(1):1–13.
46 Macdougall IC, Cooper AC. Резистентність до еритропоетину: роль запалення та прозапальних цитокінів. Трансплантація нефролу. 2002 Листопад;17(11):39–43.
47 Xu G, Luo K, Liu H, Huang T, Fang X, Tu W. Прогрес запалення та окислювального стресу у пацієнтів із хронічною хворобою нирок. Рен Фейл. Січень 2015 р.;37(1):45–9.
48 Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, антимікробний пептид сечі, синтезований у печінці. J Biol Chem. Березень 2001 р.; 276 (11): 7806–10.
49 Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, Vaughn MB, Donovan A, Ward DM та ін. Гепсидин регулює відтік заліза з клітин шляхом зв’язування з феропортином і індукування його інтерналізації. Наука. 2004 грудень;306(5704):2090–3.
50 Де Доменіко I, Уорд Д. М., Каплан Дж. Регулювання гепсидину: усунення деталей. J Clin Invest. 2007 Липень;117(7):1755–8.
51 Лю XB, Нгуєн Н.Б., Маркес К.Д., Янг Ф., Хайле Д.Ж. Регуляція експресії гепсидину та феропортину ліпополісахаридом у макрофагах селезінки. Клітини крові Mol Dis. 2005 Липень;35(1):47–56.
52 Ganz T, Nemeth E. Гепсидин і гомеостаз заліза. Biochim Biophys Acta. вересень 2012 р.; 1823(9):1434–43.
53 Локателлі Ф., Фішбейн С., Блок Г.А., Макдугалл І.С. Націлювання на фактори, що викликають гіпоксію, для лікування анемії у пацієнтів із хронічною хворобою нирок. Am J Nephrol. Березень 2017 р.; 45(3):187–99.
54 Ganz T, Olbina G, Girelli D, Nemeth E, Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Кров. Листопад 2008 р.; 112 (10): 4292–7.
55 Песлова Г., Петрак Дж., Кузелова К., Хрді І., Халада П., Кухель П.В. та ін. Гепсидин, гормон метаболізму заліза, специфічно зв’язується з -2-макроглобуліном крові. Кров. Червень 2009 р.; 113 (24): 6225–36.
56 Wrighting DM, Andrews NC. Інтерлейкін -6 індукує експресію гепсидину через STAT3. Кров. Листопад 2006 р.; 108 (9): 3204–9.
57 Бамгбола О.Ф. Характер резистентності до еритропоетинстимулюючих засобів при хронічній хворобі нирок. Kidney Int. 2011, вересень; 80 (5): 464–74.
58 Кеніг К.Г., Ліндберг Дж.С., Зервех Дж.Е., Падаліно П.К., Кушнер Х.М., Коплі Дж.Б. Рівні вільного та загального 1,25-дигідроксивітаміну D у пацієнтів із захворюваннями нирок. Kidney Int. Січень 1992 р.; 41 (1): 161–5.
59 Del Vecchio L, Pozzoni P, Andrulli S, Locatelli F. Запалення та стійкість до лікування рекомбінантним еритропоетином людини. J Ren Nutr. Січень 2005;15(1):137–41.
60 Coe LM, Madathil SV, Casu C, Lanske B, Rivella S, Sitara D. FGF-23 є негативним регулятором пренатального та постнатального еритропоезу. J Biol Chem. Квітень 2014 р.; 289 (14): 9795–810.
61 Usui T, Zhao J, Fuller DS, Hanafusa N, Hasegawa T, Fujino H, et al. Асоціація резистентності до еритропоетину та фактора росту фібробластів
23 у пацієнтів, які перебувають на діалізі: результати японського дослідження результатів діалізу та практики. Нефрологія. Січ 2021;26(1):46–53. 62 Маруяма Н., Оцукі Т., Йосіда Ю., Нагура С., Кітай М., Шибахара Н. та ін. Цитрат заліза знижує фактор росту фібробластів 23 і покращує реакцію на еритропоетин у пацієнтів на гемодіалізі. Am J Nephrol. липень 2018 р.; 47(6):406–14.
63 Bamonti-Catena F, Buccianti G, Porcella A, Valenti G, Como G, Finazzi S та ін. Вимірювання фолієвої кислоти у пацієнтів на регулярному гемодіалізі. Am J Kidney Dis. Березень 1999 р.; 33(3):492–7.
64 Бріджес К.Р., Хоффман К.Е. Вплив аскорбінової кислоти на внутрішньоклітинний метаболізм заліза і феритину. J Biol Chem. жовтень 1986 р.; 261(30):14273–7.
65 Ikee R, Tsunoda M, Sasaki N, Sato N, Hashimoto N. Клінічні фактори, пов’язані з рівнем міді в сироватці крові, і потенційний ефект севеламера у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Інт Урол Нефрол. Червень 2013 р.;45(3):839–45.
66 Тан Б.Л., Норхайзан М.Є., Лів В.П. Поживні речовини та окислювальний стрес: друг чи ворог? Oxid Med Cell Longev. 2018 січень; 2018: 9719584.
67 Кало Л.А., Девіс П.А., Пагнін Е., Бертіпалья Л., Насо А., Пікколі А. та ін. Опосередкована карнітином покращена реакція на еритропоетин включає індукцію гемоксигенази-1: дослідження на людях і моделі тварин. Трансплантація нефролу. 2008 Березень; 23 (3): 890–5.
68 Killen JP, Brenninger VL. Додавання гідроксокобаламіну та гіпореактивність агента, що стимулює еритропоез, у пацієнтів на гемодіалізі. Нефрологія. Березень 2014 р.; 19 (3): 164–71.
69 Обі Ю., Мікамі С., Хамано Т., Обі Й., Танака Х., Шімомура А та ін. Внутрішньовенне введення вітаміну B6 підвищує резистентність до засобів, що стимулюють еритропоез, у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі: рандомізоване контрольоване дослідження. J Ren Nutr. Листопад 2016 р.; 26 (6): 380–90.
70 Azizi M, Rousseau A, Ezan E, Guyene TT, Michelet S, Grognet JM та ін. Гостре пригнічення ангіотензинперетворюючого ферменту підвищує плазмовий рівень природного регулятора стовбурових клітин N-ацетил-серил-аспартил-лізил-проліну. J Clin Invest. Лютий 1996 р.; 97 (3): 839–44.
71 Latcha S. Лікування анемії у хворих на рак із хронічною хворобою нирок. Semin Dial. 2019 листопад;32(6):513–9.
72 Drüeke T. Гіпореактивність до рекомбінантного еритропоетину людини. Трансплантація нефролу. 2001 Жовтень;16(7):25–8.
73 Del Vecchio L, Locatelli F. Огляд питань безпеки, пов’язаних із засобами, що стимулюють еритропоез, для лікування анемії у пацієнтів із хронічною хворобою нирок. Expert Opin Drug Saf. 2016 Серпень;15(8):1021–30.
74 Casadevall N. Клітинний механізм стійкості до еритропоетину. Трансплантація нефролу. 1995 Січ;10 (Додаток 6):27–30.
75 Фуллер Д.С., Пізоні Р.Л., Бібер Б.А., Порт Ф.К., Робінсон Б.М. Практичний монітор DOPPS для лікування діалізу в США: оновлення щодо тенденцій у лікуванні анемії через 2 роки. Am J Kidney Dis. 2013 грудень;62(6):1213–6.
76 Del Vecchio L, Longhi S, Locatelli F. Занепокоєння щодо безпеки внутрішньовенної терапії залізом у пацієнтів із хронічною хворобою нирок. Clin Kidney J. 2016 квіт.;9(2):260–7.
77 Macdougall IC, White C, Anker SD, Bhandari S, Farrington K, Kalra PA, et al. Внутрішньовенне введення заліза пацієнтам, які перебувають на підтримуючому гемодіалізі. N Engl J Med. Січень 2019 р.; 380 (5): 447–58.
78 Agarwal R, Kusek JW, Pappas MK. Рандомізоване дослідження внутрішньовенного та перорального введення заліза при хронічній хворобі нирок. Kidney Int. 2015 жовт.; 88(4):905–14.
79 Macdougall IC, Bock AH, Carrera F, Eckardt KU, Gaillard C, Van Wyck D та ін. FINDCKD: рандомізоване дослідження внутрішньовенного введення карбоксимальтози заліза проти перорального прийому заліза у пацієнтів із хронічною хворобою нирок і залізодефіцитною анемією. Трансплантація нефролу. 2014 Листопад;29(11):2075–84.
80 Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U та ін. Експресія фактора, індукованого гіпоксією-1 та - 2, у гіпоксичних та ішемічних нирках щурів. J Am Soc Nephrol. 2002 Липень;13(7):1721–32.
81 Яаккола П, Моле Д.Р., Тіан Ю.М., Вілсон М.І., Гілберт Дж., Гаскелл С.Дж. та ін. Націлювання HIF- на комплекс убіквітиляції фон Гіппеля-Ліндау шляхом O2-регульованого гідроксилювання пролілу. Наука. Квітень 2001 р.; 292 (5516): 468–72.
82 Kular D, Macdougall IC. Стабілізатори HIF у лікуванні ниркової анемії: від стаціонару до ліжка до педіатрії. Педіатр Нефрол. Березень 2019;34(3):365–78.
83 Panwar B, Gutiérrez OM. Порушення обміну заліза та анемія при хронічній хворобі нирок. Семін Нефрол. 2016 Липень;36(4):252–61.
84 Акідзава Т., Нангаку М., Йонекава Т., Окуда Н., Кавамацу С., Онуе Т. та ін. Ефективність і безпека дапродустату в порівнянні з дарбепоетином альфа у японських пацієнтів з анемією на гемодіалізі: рандомізоване подвійне сліпе дослідження фази 3. Clin J Am Soc Nephrol. Серпень 2020;15(8):1155–65.
85 Eckardt KU, Agarwal R, Farag YM, Jardine AG, Khawaja Z, Koury MJ та ін. Глобальна фаза 3 програми вададустату для лікування анемії при хронічному захворюванні нирок: обґрунтування, дизайн дослідження та базові характеристики пацієнтів, які перебувають на діалізі, у дослідженнях INNO- 2VATE. Трансплантація нефролу. 2020 рік.
86 Чен Н, Хао С, Пен Х, Лін Х, Інь А, Хао Л та ін. Роксадустат для лікування анемії у пацієнтів із захворюваннями нирок, які не отримують діаліз. New Engl J Med. 2019 вер.;381(11):1001–10.
87 Macdougall IC, Akizawa T, Berns JS, Bernhardt T, Krueger T. Вплив твердого тіла на лікування анемії при ХХН. Clin J Am Soc Nephrol. Січень 2019;14(1):28–39. 88 Yap DY, McMahon LP, Hao CM, Hu N, Okada H, Suzuki Y та ін. Рекомендації Азіатсько-тихоокеанського товариства нефрології (APSN) щодо відповідного використання інгібіторів HIF-PH. Нефрологія. Лютий 2021;26(2):105–18.
89 Юсаф Ф., Спіновіц Б. Стабілізатори факторів, викликаних гіпоксією: новий шлях до зниження АТ, одночасно допомагаючи гемоглобіну? Curr Hypertens Rep. 2016 Березень;18(3):23.
90 Seeley TW, Sternlicht MD, Klaus SJ, Neff TB, Liu DY. Індукція еритропоезу інгібіторами пролілгідроксилази фактора, індукованого гіпоксією, без сприяння ініціації пухлини, прогресуванню або метастазуванню у чутливій до VEGF моделі спонтанного раку молочної залози. гіпоксія. 2017 Березень;5:1–9.
91 Song SN, Tomosugi N, Kawabata H, Ishikawa T, Nishikawa T, Yoshizaki K. Пониження рівня гепсидину в результаті тривалого лікування антитілом до рецептора IL-6 (тоцилізумаб) покращує анемію запалення в мультицентрична хвороба Каслмана. Кров. Листопад 2010 р.; 116 (18): 3627–34.
92 Каспер С, Чатурведі С, Мунші Н, Вонг Р, Ці М, Шаффер М та ін. Аналіз біомаркерів запалення та анемії в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні силтуксимабу (моноклонального антитіла проти IL6) у пацієнтів з мультицентричною хворобою Каслмана. Clin Cancer Res. 2015 Жовтень; 21 (19): 4294–304.
93 Masajtis-Zagajewska A, Nowicki M. Вплив аторвастатину на регуляцію метаболізму заліза у пацієнтів із хронічною хворобою нирок: рандомізоване подвійне сліпе перехресне дослідження. Рен Фейл. 2018 Жовтень;40(1):700–9.
94 Джонсон Д.В., Паско Е.М., Бадве С.В., Далзіел К., Касс А., Кларк П. та ін. Рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження пентоксифіліну щодо гіпореактивності агента, що стимулює еритропоез, у пацієнтів з анемією та ХХН: дослідження стійкості до еритропоетину за допомогою окспентифіліну (HERO). Am J Kidney Dis. Січень 2015 р.;65(1):49–57.
95 Yin K, Agrawal DK. Вітамін D і запальні захворювання. J Inflamm Res. 2014 Травень; 7: 69–87.
96 Moorthi RN, Kandula P, Moe SM. Оптимальна заміна вітаміну D, кальцитріолу та аналогів вітаміну D при хронічній хворобі нирок: на D чи ні на D: ось у чому питання. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2011 Липень;20(4):354–9.
97 Bacchetta J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, et al. Придушення регуляторного гепсидину заліза вітаміном D. J Am Soc Nephrol. 2014 Березень; 25 (3): 564–72.
98 Кеттелер М., Блок Г.А., Евенепол П., Фукагава М., Херцог К.А., МакКанн Л. та ін. Резюме оновлених рекомендацій KDIGO щодо хронічної хвороби нирок – мінеральних і кісткових розладів (CKD-MBD) за 2017 рік: що змінилося та чому це важливо. Kidney Int. 2017 Липень;92(1):26–36.
99 Трунзо JA, МакГенрі CR, Шулак JA, Вільгельм SM. Вплив паратиреоїдектомії на анемію та дозування еритропоетину у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності з гіперпаратиреозом. Хірургія. 2008 груд.;144(6):915–9.
100 Танака М, Йосіда К, Фукума С, Іто К, Мацусіта К, Фукагава М та ін. Вплив лікування вторинного гіперпаратиреозу на покращення анемії: результати дослідження MBD-5D. PLoS One. 2016 жовтень; 11 (10): e0164865.
101 Кувахара М, Мандай С, Касагі Ю, Кусака К, Танака Т, Шикума С та ін. Реакція на засоби, що стимулюють еритропоез, і ниркова виживаність у пацієнтів з хронічною хворобою нирок. Клін Експ Нефрол. Серпень 2015 р.; 19 (4): 598–605.
Генрі Х. Л. Ву a, b Раджкумар Чиннадурай b, c
Відділ ниркової медицини, Lancashire Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Престон, Великобританія;
b Факультет біології, медицини та охорони здоров'я, Манчестерський університет, Манчестер, Великобританія;
c Відділ ниркової медицини, Northern Care Alliance NHS Foundation Trust, Солфорд, Великобританія
