Ертугліфлозин, ренозахист і потенційний вплив на виснаження м’язів. Відповідь Groothof D, Post A, Gans ROB Et Al [лист]

Скорочення

ХХНХронічна хвороба нирок

СН Серцева недостатність

SGLT2 Натрій-глюкозний котранспортер 2

VERTIS CV eValuation of ERTugliflozin efficacy and Safety Серцево-судинні результати

ОРГАНІЧНІ ТРАВИ ДЛЯ ФУНКЦІЇ НИРОК

Редактору: Ми хочемо подякувати Groothof та ін. за їхній глибокодумний лист щодо зв’язку між м’язовою масою та захистом нирок, особливо змін уeGFRз часом із застосуванням інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) [1]. Як зазначають автори, інгібітори SGLT2, включаючи ертугліфлозин, викликають втрату маси тіла приблизно на 2-3 кг у більшості досліджень у людейдіабет 2 типуцукровий сзбережена функція нирок. У своєму листі Groothof та інші висувають гіпотезу про те, що це зменшення маси тіла принаймні частково пояснюється «суттєвою втратою м’язової маси», і що це може частково імітувати захист нирок через зниження рівня креатиніну в сироватці крові через зниження виробництва креатиніну. . За їхнім сценарієм, захист нирок є частково біохімічним епіфеноменом, пов’язаним із зниженням виробництва креатиніну, а не збереженням функції нирок і очищенням розчинених речовин.

Важливим аргументом проти гіпотези, висунутої Groothof та інзакономірність функції нирокзміна порівняно зі зміною маси тіла з часом після застосування інгібітора SGLT2. Інгібітори SGLT2 викликають початковий гострий гемодинамічний ефект, який характеризується зниженням eGFR, яке зазвичай є максимальним через 4–8 тижнів, з подальшим поверненням до вихідного рівня через 12–16 тижнів [2]. Втрата маси тіла при застосуванні інгібіторів SGLT2 відбувається досить швидко, при цьому максимальні ефекти спостерігаються протягом перших 4–8 тижнів, а потім зберігаються з часом; ці початкові зміни значною мірою пояснюються зменшенням об’єму води в організмі [3]. Відповідно, часова послідовність змін eGFR і маси тіла є диссинхронними і, отже, навряд чи пов’язані фізіологічно.

Важливим аргументом проти гіпотези, висунутої Groothof та ін., є картина зміни функції нирок у порівнянні зі зміною маси тіла з часом після застосування інгібітора SGLT2. Інгібітори SGLT2 викликають початковий гострий гемодинамічний ефект, який характеризується зниженням eGFR, яке зазвичай є максимальним через 4–8 тижнів, з подальшим поверненням до вихідного рівня через 12–16 тижнів [2]. Втрата маси тіла при застосуванні інгібіторів SGLT2 відбувається досить швидко, при цьому максимальні ефекти спостерігаються протягом перших 4–8 тижнів, а потім зберігаються з часом; ці початкові зміни значною мірою пояснюються зменшенням об’єму води в організмі [3]. Відповідно, часова послідовність змін eGFR і маси тіла є диссинхронними і, отже, навряд чи пов’язані фізіологічно.

Окрім цієї хронологічної дисоціації, існуючі дані не показали послідовної зміни м’язової маси у відповідь на інгібування SGLT2 в будь-якому напрямку. Фактично, у чотирьох [4–7] із шести досліджень [4–9] дапагліфлозину (який за фармакологічною ознакою подібний до ертугліфлозину), цитованих авторами, не спостерігалося впливу на вимірювання нежирової маси [10], тоді як нещодавнє дослідження активного препарату порівняння (глібенкламід) продемонструвало збільшення співвідношення худої тканини до загальної маси тіла при застосуванні дапагліфлозину [11]. На додаток до непослідовних спрямованих впливів на показники безжирової маси тіла, ми також хочемо підкреслити, що, навіть якщо зміни в безжировій масі тіла й відбулися, ця змінна складається з кількох факторів, включаючи вміст м’язів і води. Відповідно, у малоймовірному сценарії, коли кількість, запропонована в кількох дослідженнях [10], вплинула на м’язову масу, принаймні 50 % втрати м’язової маси загалом<1.0 kg is accounted for by water loss [12]. From a quantitative perspective, this degree of muscle mass loss would not contribute to changes in eGFR in a clinically meaningful way over time.

Третій набір спостережень, які роблять малоймовірним зв’язок між змінами маси тіла (як сурогат м’язової маси) і захистом нирок, походять від інших когорт досліджень [13–15]. Тепер ми знаємо зі спеціальних досліджень у пацієнтів із захворюваннями нирок, що інгібітори SGLT2 істотно знижують ризик прогресування хронічної хвороби нирок (ХНН), навіть у пацієнтів із базовим рівнем eGFR лише 25 мл хв-1 [1,73 м]-2, включаючи без діабету 2 типу [13, 14]. Важливо, що у пацієнтів без діабету та тих, хто має рШКФ<30 ml min−1 [1.73 m]−2, the effects of SGLT2 inhibitors on glycaemic control and body weight are clinically negligible or neutral and, yet, profound kidney protection has been observed (not just based on eGFR decline but also on the number of events of end-stage kidney disease) [14, 15]. Importantly, this protection has been reported in heart failure (HF) trials, which also included individuals with CKD stage 4 and those without diabetes [16]. Although the evaluation of the ERTugliflozin effIcacy and Safety CardioVascular outcomes (VERTIS CV) trial (ClinicalTrials.gov registration no. NCT01986881) did not enroll individuals with CKD stage 4 or necessarily include those at risk of CKD progression [17], as the authors point out, the same principles likely apply in VERTIS CV [18].

Що стосується думки авторів про те, що «втрата м’язів, пов’язана з терапією», може приховувати необхідність розпочинати діаліз, зміни маси тіла та пов’язаної з нею м’язової маси, якщо вони взагалі є, відбудуться дуже рано після початку терапії інгібіторами SGLT2, і є немає вказівок на те, що вага тіла діє як сурогат змін м’язової маси з часом під час випробувань, які тривали 3–4 роки [17]. Зокрема, втрата маси тіла досягає плато рано після початку терапії інгібітором SGLT2 і не продовжує знижуватися при тривалому лікуванні [17]. Відповідно, попередня втрата маси тіла, яка не є прогресуючою, не змінює тенденції eGFR і, отже, не матиме впливу на прийняття рішень щодо початку діалізу

Крім того, рішення про початок діалізу приймається не лише на основі біохімічних факторів (тобто eGFR), а в поєднанні з іншими клінічними параметрами, такими як рівень електролітів і ознаки та/або симптоми перевантаження об’ємом [19]. Таким чином, припущення автора про те, що інгібітори SGLT2 можуть відстрочити початок діалізу шляхом пом’якшення гіперволемії, є правдоподібним, оскільки ці методи лікування знижують ризик госпіталізації через серцеву недостатність під час досліджень, включаючи VERTIS CV [17], а уникнення гіперволемії може бути додатковою перевагою в нефрологічна практика. Інші методи покращення робочих характеристик рівнянь eGFR (включаючи ті, що використовують цистатин С) вітаються для кращої ідентифікації ХХН та прийняття рішення щодо її лікування, хоча наявні дані показали, що вплив інгібіторів SGLT2 на функцію нирок є послідовним, незалежно від кліренсу. використаний метод [20–22].

Подяка Автори хотіли б подякувати учасникам, їхнім родинам та всім дослідникам, які брали участь у дослідженні VERTIS CV; зі списком дослідників можна ознайомитись у первинній публікації [11]. Медичну допомогу та/або редакторську допомогу надали М. Хаммад та І. Нортон, обидва з Scion (Лондон, Великобританія). Ця допомога була профінансована Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньою компанією Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США) і Pfizer Inc. (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США). Доступність даних Політика обміну даними, включаючи обмеження, Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньої компанії Merck & Co., Inc., (Кенілворт, Нью-Джерсі, США), доступна за адресою http://engagezone.msd.com/ ds_ documentation.php. Запити на доступ до даних клінічних досліджень можна надсилати через сайт EngageZone або електронною поштою: dataaccess@merck.com. Фінансування Медична допомога в написанні та/або редагуванні цього листа була спонсорована Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньою компанією Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США) і Pfizer Inc. (Нью-Йорк, Нью-Йорк, США) . Дослідження VERTIS CV було профінансовано Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньою компанією Merck & Co., Inc. (Кенілворт, штат Нью-Джерсі, США), у співпраці з Pfizer Inc. Спонсори брали участь у розробці дослідження, зборі та аналізі , інтерпретація даних, а також перевірка даних, наведених у рукописі.

Відносини та діяльність авторів DZIC отримував консультаційні гонорари або гонорари за виступи, або те й інше від Bristol-Myers Squibb, Novo Nordisk, Mitsubishis-Tanabe, MAZE, Janssen, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, AstraZeneca, Merck & Co., Inc. ., Prometic і Sanofi, а також отримав операційні кошти від Janssen, Boehringer Ingelheim-Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Novo Nordisk і Merck & Co., Inc., Prometic і Sanofi, а також отримав операційні кошти від Janssen, Boehringer Ingelheim , Eli Lilly, Sanofi, AstraZeneca та Merck & Co., Inc. BC отримала винагороду за такі види діяльності: консультативні ради для AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньої компанії Merck & Co., Inc. (Кенілворт, штат Нью-Джерсі). , США), Novo Nordisk, Sanofi та Servier; і бюро доповідачів для AstraZeneca, Eli Lilly, Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньої компанії Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США), Novo Nordisk, Sanofi і Takeda. FC отримав гонорари від Abbott, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Novo Nordisk і Pfizer, а також дослідницькі гранти від Шведської науково-дослідної ради, Шведського фонду серця та легенів і короля Фонд Густава V і королеви Вікторії. SD-J керувала клінічними випробуваннями для AstraZeneca, Novo Nordisk, Inc. і Boehringer Ingelheim, отримувала гонорари від AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Merck & Co., Inc. і Sanofi, а також має частки в Jana Care, Inc. і Aerami Therapeutics. DKM відігравала провідну роль у клінічних випробуваннях AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, CSL Behring, Eisai, Esperion, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck & Co., Inc., Novo Nordisk і Sanofi USA, а також отримувала гонорари за консультації від AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Lilly USA, Merck & Co., Inc., Pfizer, Novo Nordisk, Metavant, Afimmune і Sanofi. РП отримав наступні гонорари (направлені його установі): гонорар доповідача від Novo Nordisk; гонорари за консультації від Merck & Co., Inc., Novo Nordisk, Pfizer, Sanofi, Scohia Pharma Inc. і Sun Pharmaceutical Industries; та гранти від Lexicon Pharmaceuticals, Hanmi Pharmaceuticals Co., Novo Nordisk, Poxel SA та Sanofi. WJS отримав гонорар за членство в консультативній раді ертугліфлозину Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США). RF є співробітником і акціонером Pfizer Inc. MM є співробітником MSD UK і може володіти акціями та/або опціонами на акції Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США). AP є співробітником Merck Sharp & Dohme Corp., дочірньої компанії Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США), і може володіти акціями та/або опціонами на акції Merck & Co., Inc. (Кенілворт, Нью-Джерсі, США). CPC повідомляє про гранти та персональні гонорари від Pfizer Inc. і Merck & Co., Inc. під час проведення дослідження. CPC також повідомляє про гранти та персональні гонорари від Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb і Janssen, гранти від Better Therapeutics, Daiichi Sankyo Novo Nordisk та особисті гонорари від Aegerion/Amryt, Alnylam, Amarin, Applied Therapeutics, Ascendia, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Kowa, Sanofi, Eli Lilly, Lexicon, Rhoshan і Sanofi поза представленою роботою. CPC бере участь у Радах моніторингу даних і безпеки для Адміністрації ветеранів, Applied Therapeutics і Novo Nordisk.

Заява про внесок Усі автори відповідали за написання статті та/або її критичний перегляд щодо важливого інтелектуального вмісту. Усі автори погодили версію для публікації. Відкритий доступ Ця стаття поширюється за ліцензією Creative Commons Attribution 4.0 International License, яка дозволяє використовувати, обмінюватися, адаптувати, розповсюджувати та відтворювати на будь-якому носії чи у будь-якому форматі, за умови, що ви вказуєте відповідне посилання на оригінального автора (s) і джерело, надайте посилання на ліцензію Creative Commons і вкажіть, чи були внесені зміни. Зображення або інші сторонні матеріали в цій статті включені до ліцензії Creative Commons статті, якщо інше не зазначено в кредитній лінії до матеріалу. Якщо матеріал не включено до ліцензії Creative Commons статті, а ваше передбачуване використання не дозволено законодавчими нормами або перевищує дозволене використання, вам потрібно буде отримати дозвіл безпосередньо від власника авторських прав. Щоб переглянути копію цієї ліцензії, відвідайте http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Список літератури

1. Groothof D, Post A, Gans ROB, Bakker SJL (2021) Ертугліфлозин, ренозахист і потенційне змішування через виснаження м’язів. Діабетологія.https://doi.org/10.1007/s00125-021-05614-0

2. Cherney DZI, Heerspink HJL, Frederich R та інші (2020) Вплив ертугліфлозину на функцію нирок протягом 104 тижнів лікування: ретроспективний аналіз двох рандомізованих контрольованих досліджень. Diabetologia 63(6):1128–1140. https://doi.org/10.1007/s00125-020-05133-4 3. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J (2013) Дапагліфлозин, глюкозорегулюючий препарат із діуретичними властивостями у пацієнтів із діабетом 2 типу. Diabetes Obes Metab 15(9):853–862. https://doi.org/10.1111/dom.12127

4. Kosugi R, Nakatani E, Okamoto K, Aoshima S, Arai H, Inoue T (2019) Вплив інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 (дапагліфлозин) на споживання їжі та рівень фактора росту фібробластів плазми 21 у пацієнтів з діабетом 2 типу. Endocr J 66(8):677–682. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0013 5. Lundkvist P, Sjöström CD, Amini S, Pereira MJ, Johnsson E, Eriksson JW (2017). вага та переддіабет у дорослих із ожирінням без діабету. Diabetes Obes Metab 19(1):49–60.https://doi.org/10.1111/dom.12779

6. Sugiyama S, Jinnouchi H, Kurinami N та інші (2018) Дапагліфлозин зменшує жирову масу, не впливаючи на м’язову масу при діабеті 2 типу. J Atheroscler Thromb 25(6):467–476. https://doi.org/10.5551/jat. 40873

7. Tobita H, Sato S, Miyake T, Ishihara S, Kinoshita Y (2017) Вплив дапагліфлозину на склад тіла та печінкові проби у пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом, пов’язаним із цукровим діабетом 2 типу: проспективне, відкрите, неконтрольоване дослідження. Curr The Res Clin Exp 87:13–19. https://doi.org/10.1016/j.curtheres.2017. 07.002

8. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J, et al (2012) Вплив дапагліфлозину на масу тіла, загальну масу жиру та регіональний розподіл жирової тканини у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з неадекватним контролем глікемії на метформіні. J Clin Endocrinol Metab 97(3):1020–1031. https://doi.org/10.1210/jc. 2011-2260

9. Fadini GP, Bonora BM, Zatti G та ін. (2017) Вплив інгібітора SGLT2 дапагліфлозину на холестерин ЛПВЩ, розмір частинок і здатність до відтоку холестерину у пацієнтів з діабетом 2 типу: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Cardiovasc Diabetol 16(1):42

10. Post A, Groothof D, Eisenga MF, Bakker SJL (2020) Інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 і наслідки для нирок: справжній ренопротектор, втрата м’язової маси чи обидва? J Clin Med 9(5): 1603. https://doi.org/10.3390/jcm9051603