Епігенетичні модифікації, спричинені оливковою олією та її фенольними сполуками: систематичний огляд
Oct 17, 2022
Будь ласка зв'яжітьсяoscar.xiao@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації
Анотація:Багато досліджень показали, що фенольні сполуки оливкової олії (особливо оливкової олії першого віджиму: EVOO) є біологічно активними молекулами, які мають протиракову, протизапальну, антистарільну та нейропротекторну дію. Нещодавно ці ефекти були пов’язані зі здатністю цих сполук індукувати епігенетичні модифікації, такі як експресія мікроРНК, метилювання ДНК і модифікації гістонів. У цьому дослідженні ми систематично переглядаємо та обговорюємо, відповідно до заяв PRISMA, епігенетичні модифікації, індуковані EVOO та його феноли в різних експериментальних системах. Наприкінці пошуку літератури через «PubMed», «Web of Science» і «Scopus» було відібрано 43 дослідження. Серед них 22 дослідження повідомили дані про мікроРНК, 15 — про метилювання ДНК і 13 — про модифікацію гістонів. Більшість «епігеномних» змін, які спостерігалися у відповідь на вплив фенолу в оливковій олії, були механічно пов’язані з профілактичним та протизапальним ефектом від раку. У багатьох випадках епігенетичні ефекти щодо метилювання ДНК були продемонстровані для оливкової олії, але без жодних ознак щодо присутності чи відсутності фенолів. Загалом, результати цього систематичного огляду можуть мати важливі наслідки для розуміння епігенетичних механізмів впливу оливкової олії на здоров’я. Проте, як правило, не було надано прямих доказів причинно-наслідкових зв’язків між епігенетичною модифікацією та впливом EVOO на здоров’я. Необхідні подальші дослідження, щоб продемонструвати реальні фізіологічні наслідки епігенетичної модифікації, викликаної EVOO та його фенольними сполуками.
Ключові слова:оливкова олія першого віджиму; секоірідоїди; фенольні сполуки; епігенетика; метилювання ДНК; модифікація гістонів; мікроРНК; протираковий; протизапальні ліки
Натисніть тут, щоб дізнатися більше
1. Введення
Починаючи з перших доказів початку 1960-х років, які свідчать про зв’язок між харчовими звичками людей, що живуть навколо Середземномор’я, і низькою смертністю від серцево-судинних захворювань, середземноморська дієта (МД) стала предметом незліченних досліджень, спрямованих на вивчення її потенційних профілактичних властивостей проти різних хронічних захворювань. -дегенеративні захворювання [1]. Більшість епідеміологічних проспективних когортних досліджень повідомляють про зворотний зв’язок між дотриманням медичної допомоги та ризиком серцево-судинних захворювань, діабету 2 типу, раку та когнітивних розладів [2].переваги cistancheКрім того, дотримання МД було обернено пов’язане з ризиком смертності від усіх причин, особливо в регіонах Середземномор’я [3]. Відповідно, у 2013 році ЮНЕСКО внесло MD до репрезентативного списку нематеріальної культурної спадщини людства (https://ich.unesco.org/en/RL/mediterranean-diet-00884). Серед інших дієтичних характеристик основною особливістю МД є те, що джерелом первинних ліпідів є оливкова олія. Як припускають багато дослідників, більшість ефектів МД для зміцнення здоров’я людини можна віднести до оливкової олії, зокрема до «оливкової олії першого віджиму» (EVOO). За останні кілька років властивості EVOO для здоров’я були ретельно досліджені та ефективно узагальнені в багатьох чудових оглядах[4-6].
Цілющі властивості EVOO пов’язані з його особливим хімічним складом [7]. EVOO містить як основні (понад 98 відсотків від загальної маси масла), так і другорядні компоненти. Основні компоненти включають тригліцериди та інші похідні жирних кислот, які містять переважно мононенасичені жирні кислоти, зокрема олеїнову кислоту (до 83 відсотків від загального вмісту жирних кислот). Мінорні компоненти представлені більш ніж 230 різними хімічними речовинами, включаючи аліфатичні та тритерпенові спирти, фітостероли, вуглеводні, токофероли, леткі сполуки та поліфеноли [8]. Хоча в минулому вплив EVOO на здоров’я в основному приписували олеїновій кислоті, останнім часом увага приділяється фенольним сполукам [9]. Цей клас біоактивних сполук включає фенольні кислоти, фенольні спирти, флавоноїди, секоіридоїди та лігнани. Серед фенольних спиртів особливий інтерес становлять гідрокситирозол (3,4-дигідроксифенілетанол: 3,4-DHPEA) і тирозол (p-гідроксифенілетанол: p-HPEA), оскільки вони у великій кількості присутні виключно в EVOO. Вони можуть бути як вільними сполуками, так і зв’язаними або з еленолевою кислотою (EA), або з її діальдегідною формою (EDA), утворюючи такі секоіридоїдні похідні: 3,4-DHPEA-EA (олеуропеїновий аглікон), p-HPEA-EA (лігстрозид аглікон),3.4-DHPEA-EDA (олеацеїн), p-HPEA-EDA (олеокантал) і олеуропеїн [10,1]На додаток до потужних антиоксидантних властивостей, ці сполуки продемонстрували багато додаткових біологічних активностей як in vitro, так і in vivo. Дійсно, кілька контрольованих випробувань на людях підтвердили, що багатий поліфенолами EVOO здатний покращувати деякі серцево-судинні фактори ризику та запобігати серцево-судинним подіям [12].цистанний холестеринТим не менш, багато досліджень чітко продемонстрували, що фенольні сполуки EVOO мають багато інших біологічних функцій, які можна пов’язати з їхньою протираковою [11,13], протизапальною, антивіковою та нейропротекторною діяльністю [14,15]. Більшість цих ефектів пов’язані зі здатністю фенолів контролювати шляхи передачі клітинних сигналів, модулювати активність факторів транскрипції та впливати на експресію генів. Нутригеномні властивості EVOO та його фенольних сполук нещодавно були розглянуті [16].
Cistanche може омолоджувати старіння
Епігенетика визначається як оборотні спадкові зміни, що відбуваються без зміни послідовності ДНК, які здатні регулювати експресію генів. Наразі описано три основні пов’язані епігенетичні механізми: метилювання ДНК, модифікації гістонів (ацетилювання та метилювання) і посттранскрипційна регуляція генів за допомогою некодуючих мікроРНК (міРНК) [17]. Точна регуляція «епігенома» визначає, коли, коли і де ген замовчується або експресується. Порушення епігенетичних механізмів корелювали з хронічними захворюваннями, зокрема раком [18]. Наприклад, мікроРНК можуть діяти і як онкогени, і як пухлинні супресори, залежно від інгібування цільових генів [19]. Цікаво, що на ці процеси можуть впливати харчові та екологічні фактори, оскільки вони оборотні. Дійсно, епігенетичні варіації, викликані харчуванням, можуть відбуватися протягом усього життя [20].
За останні кілька років багато досліджень досліджували, чи біоактивність EVOO та його фенолів може бути опосередкована епігенетичними механізмами. Однак досі не було опубліковано жодного систематичного перегляду, зосередженого на можливому впливі цих сполук на експресію мікроРНК, модуляцію метилювання ДНК та модифікацію гістонів. Таким чином, мета цього дослідження полягала в тому, щоб систематично переглянути та обговорити всі літературні дані, в яких було продемонстровано, що епігенетичні ефекти індукуються як EVOO, так і його фенольними сполуками. Наші висновки можуть мати важливі наслідки для розуміння епігенетичних механізмів впливу оливкової олії на здоров’я. 2. Результати та їх обговорення
З первинного дослідження літератури через бази даних PubMed (n=88), Web of Science(n=69) і Scopus(n=93) і після видалення дублікатів (n=10) 140 записів було визначено для перегляду назви та анотації (рис. 1). З них 66 пунктів було виключено з наступних причин: 48 були оглядовими статтями, 15 пунктів вважали, що інші іридоїдні сполуки, такі як геніпін, каталпол і геніпозид, відсутні в оливковій олії, одна стаття містила лише дані «in silico», одна була книга , а одного не розшукали. Перегляд повного тексту решти 74 статей призвів до того, що ще 33 статті були виключені наступним чином: 17 використовували оливкову олію як розчинник або контроль, а 16 позицій не показали даних ні про оливкову олію, ні про епігенетичні ефекти. Крім того, було включено ще дві статті, знайдені в списку літератури попередніх пунктів. Таким чином, наприкінці процесу відбору 43 дослідження були включені до систематичного огляду (рис. 1). Серед них 18 повідомили дані про мікроРНК [21-38], 10 про метилювання ДНК [39-48], 9 про модифікацію гістонів [49-57], 2 про модифікацію гістонів/метилювання ДНК [58, 59],2 на мікроРНК/метилювання ДНК [60,61] по одному на мікроРНК/модифікацію гістону [62] та на мікроРНК/модифікацію гістону/метилювання ДНК [63] (рис. 1).
2.1.міРНК
Характеристики 22 відібраних досліджень, що вивчали вплив оливкової олії та її фенольних сполук на експресію мікроРНК, наведені в таблиці S1. Шістнадцять досліджень показали дані in vitro на різних клітинних системах [21,22,24,26-28,30-32,34-38,60,63], 9 досліджень показали результати на тваринних моделях[23, 24,29,30,33,60-62] і 2 дослідження повідомили про результати втручання на людях [24,25]. Сім досліджень досліджували вплив гідрокситирозолу [24,27,28,33,35,36,62], 5 статей повідомляли дані про олеуропеїн [26,28,31,34,5 дослідження проводилися з оливковою олією [23,25]. ,29,60,61]і 2 дослідження з фенольними екстрактами, отриманими з листя Olea europaea [21,22]. У двох дослідженнях надано дані про олеорезин [37,63], а в одному дослідженні досліджували вплив гідрокситирозололеату [32], гідрокситирозол-3-O-сульфату [38] та олеоканталу [37].
2.1.1. Протираковий ефект
Протиракові властивості оливкової олії та її фенолів були широко досліджені в кількох системах in vitro та in vivo. Секоіридоїди та їх похідні показали антипроліферативну, проапоптотичну та продиференціаційну дію на різні пухлинні клітини. Одним з молекулярних механізмів, залучених до цих ефектів, може бути модуляція експресії мікроРНК. Дійсно, «oncomirs» — це назва, яку приписують мікроРНК, які відіграють роль у канцерогенних процесах, які можуть діяти як як пухлинні супресори, так і як онкогени [19]. У цьому систематичному огляді ми виявили, що з 22 вибраних досліджень 10 статей корелювали підвищення або зниження експресії різних мікроРНК з протираковою активністю фенолів [21,22,25,26,30,31,34,60,61,63]. Перше дослідження мало на меті дослідити вплив оливкової олії. фенолів на мікроРНК, було проведено з використанням фенольного екстракту, отриманого з листя Olea europaea (OLE). Цей фенольний екстракт, який був особливо багатий олеуропеїном, був протестований на клітинах гліобластоми (GBM) [21].Cistanche deserticola побічні ефектиЗ 40 перевірених мікроРНК було продемонстровано, що деякі з них підвищуються або знижуються OLE як на клітинних лініях GBM [21], так і на первинних стовбурових клітинах GBM [22]. Цікаво, що спільне лікування клітин одним із найбільш часто використовуваних цитостатиків темозоломідом (TMZ) викликало синергічний ефект з OLE на зниження клітинної проліферації та індукцію апоптозу. Крім того, спільне лікування змінило профіль експресії підмножини мікроРНК. Для ідентифікації диференціально експресованих генів-мішеней мікроРНК, пов’язаних із прогресуванням клітинного циклу та шляхами апоптозу, використовувався біоінформаційний аналіз [21]. Деякі з цих важливих генів, як-от TP53 (білок пухлини p53), OCT-4 (POU клас 5 гомеобокс 1), SOX2(SRY (регіон визначення статі Y)box 2), BCL2 (В-клітинна ХЛЛ/лімфома 2)і c-myc було експериментально продемонстровано, що вони регулюються OLE у стовбурових клітинах GBM[2]. Така ж експериментальна система була використана для дослідження впливу чистого олеуропеїну на експресію мікроРНК [34]. Ефекти іноді відрізнялися від OLE, зокрема щодо експресії let-7d, на яку OLE не впливав суттєво (<2-fold), while="" it="" was="" dramatically="" increased="" by="" oleuropein="" (125="" and="" 263-fold="" at="" 277.5="" and="" 555="" um="" oleuropein="" concentrations,="" respectively)="" [34].="" some="" differences="" were="" also="" observed="" when="" the="" cells="" were="" co-exposed="" to="" oleuropein="" together="" with="" tmz[34].="" these="" results="" suggest="" that="" the="" complex="" olive="" leaves="" phenolic="" extract="" contains,="" in="" addition="" to="" oleuropein,="" other="" anticancer="" compounds="" acting="" with="" different="" molecular="" mechanisms.="" further="" investigations="" are="" necessary="" to="" clarify="" this="" point,="" since="" no="" other="" studies="" have="" reported="" the="" effect="" of="" olive="" oil="" phenolic="" extracts="" on="" mirna="">
Натомість протиракові властивості олеуропеїну щодо модуляції експресії мікроРНК досліджували in vitro на клітинах карциноми носоглотки (NPC) HNEl і HONEl [26], клітинах раку яєчників Caov3 і Skov3 [30] і MCF{{5 }} клітин раку молочної залози [32] та in vivo на мишачих моделях ксенотрансплантата [26,30]. Було виявлено, що олеуропеїн здатний підвищувати радіаційну чутливість NPC і ракових клітин яєчників як in vitro, так і in vivo за допомогою модуляції експресії мікроРНК [26,30]. У клітинах NPC олеуропеїн знижував експресію білка, регульованого пошкодженням ДНК (PDRG1), шляхом посилення регуляції мікроРНК-519d. Цей ефект був опосередкований зниженням експресії індукованого гіпоксією фактора-1a (HIFla) та пригніченням його зв’язування з промотором мікроРНК-519d [26] У клітинах раку яєчників олеуропеїн шляхом підвищення регуляції мікроРНК -299, пригнічували експресію гепаранази (HPSE1), що призводило до підвищення радіаційної чутливості в цих клітинах [30]. З іншого боку, у клітинах раку молочної залози MCF7 олеуропеїн пригнічував експресію головних «oncomir» мікроРНК-21 і мікроРНК-155 [31]. Цей ефект був пов’язаний зі зниженням життєздатності та міграції, індукцією апоптозу та посиленням мРНК деяких генів у ракових клітинах. Однак причинно-наслідковий зв'язок між ефектами мікроРНК і протираковою активністю олеуропеїну в цій клітинній системі не досліджувався [31]. На відміну від олеуропеїну, структурно схожа молекула олеацеїн ініціювала регуляцію мікроРНК, що пригнічують пухлину, включаючи мікроРНК-29b і мікроРНК-22 у лінії клітин JJN3 людської множинної мієломи (ММ) [63]. Цей ефект був пов’язаний з протираковою дією на клітини ММ (гальмування проліферації та клітинного циклу, індукція апоптозу) та інгібуванням онкогенного фактора транскрипції Sp1. Тим не менш, і в цьому випадку причинно-наслідковий зв'язок між цими ефектами не досліджувався [63]. Ще одна сполука, яка має особливе значення в цьому конкурсі, — гідрокситирозол, головний і найбільш широко досліджений фенольний компонент EVOO.cistanche дозування redditВін присутній у молекулярній структурі олеуропеїну та олеацеїну та вивільняється під час перетравлення цих секоіридоїдів. Цікаво відзначити, що жодне дослідження не досліджувало, чи можуть хіміопрофілактичні властивості гідрокситирозолу на ракові клітини корелювати та/або опосередковуватися зміною експресії мікроРНК.
Три дослідження досліджували вплив EVOO на експресію мікроРНК у зв’язку з його протираковими ефектами. Під час експерименту in vitro на клітинах карциноми товстої кишки CaCo-2 було виявлено, що фенольний екстракт, отриманий з EVOO, пригнічує проліферацію та посилює експресію каннабіноїдного рецептора (CB1) гена-супресора пухлин типу 1[60]. підтверджено in vivo на щурах, які отримували EVOO (містить значну кількість фенолів: 320 мг/кг) як одноразовою дозою, так і 10--денним введенням. Послідовно EVOO тестували, щоб виявити його вплив на експресію чотирьох мікроРНК, які, як відомо, беруть участь у патогенезі колоректального раку. Було виявлено, що експресія двох із них, мікроРНК23a та мікроРНК30la, вибірково знижується після одноразового або 10--денного введення EVOO [60]. Оскільки контрольна група щурів отримувала воду, ми не знаємо, який компонент EVOO відповідальний за спостережувані ефекти. Подібним чином, у моделі канцерогенності товстої кишки у щурів, які отримували диметилгідразин (DMH), було виявлено очевидний протираковий ефект EVOO у вигляді зменшення частоти пухлин, множинності та об’єму [61]. Ці ефекти були пов’язані зі зменшенням запальних маркерів (див. нижче) і збільшенням апоптотичних маркерів (каспази-3 і каспази-9). У той же час спостерігалося підвищення регуляції мікроРНК-143 і мікроРНК-145 «супресорів пухлин» разом із сильним гіперметилюванням їхніх промоторних ділянок [61]. Однак не було продемонстровано жодного причинно-наслідкового зв’язку та не можна зробити висновок щодо ролі фенолів, оскільки відповідного контролю не було доступно та не було надано жодних даних щодо вмісту фенолів, присутніх у EVOO [61]. Подальші спостереження цієї статті щодо змін метилювання ДНК, індукованих EVOO на промоторі гена Cnrl, будуть обговорені нижче. Нарешті, дослідження на людях було спрямоване на дослідження впливу EVOO на miRNome та транскриптом здорових суб’єктів і пацієнтів з метаболічним синдромом (MetS) [25]. Суб’єктам перорально вводили одноразову дозу EVOO з багатим або низьким вмістом поліфенолів, і через 4 години на мононуклеарних клітинах периферичної крові (PBMCs) проводили мікроматриці експресії генів. У здорових суб’єктів EVOO, багатий поліфенолами, викликав очевидні зміни в багатьох мРНК. кодування експресії для генів, залучених до запалення (див. нижче) і раку (посилення систем реакції на пошкодження ДНК, пригнічення різних шляхів, залучених у клітинну та ракову проліферацію, таких як сигнальні каскади ERK/MAPK, CXCR4, HGF/EGF, HIFla). Деякі з генів, які беруть участь у розладі раку, були підтверджені RTqPCR, включаючи бета-рецептор ретиноїду X, білок теплового шоку 70 кДа 1A, циклін K та інші [25]. У той же час, багате на поліфеноли споживання EVOO зменшило експресію двох онкогенних мікроРНК (міРНК-19a-3p і miR-181b-5p) і посилило експресію мікроРНК пухлинного супресора (miR-23b-3p). Дуже важливо, що більшість цих змін не спостерігалися після провокації EVOO з низьким вмістом поліфенолів і були менш очевидними у пацієнтів з MetS [25]. Незважаючи на те, що це дослідження дуже цікаве, воно продемонструвало зв’язок між великою кількістю мікроРНК, експресією генів і протираковою діяльністю.переваги екстракту цистанчіНеобхідні подальші дослідження, щоб продемонструвати причинно-наслідкові зв’язки між цими ефектами. 2.1.2. Протизапальну дію
Як повідомлялося вище, на додаток до протиракових властивостей, два дослідження, одне на щурах [61] і одне на людях [25], показали, що EVOO здатний модулювати мікроРНК і гени з протизапальними властивостями. У щурів, які отримували DMH, споживання EVOO знижувало експресію мРНК фактора транскрипції NF-kB і його цільових генів VEGF і MMP-9 [61]. У людей споживання багатого поліфенолами EVOO пригнічувало експресію інтерлейкіну{{ 9}} рецептор-асоційована кіназа 3, яка бере участь у регуляції передачі сигналів NF-kB та IL-8, і посилює протизапальну мікроРНК-23b-3p мікроРНК[ 25].
Протизапальну дію гідрокситирозолу та олеуропеїну досліджували in vitro на лінії клітин мишачих макрофагів RAW264.7 та гранулоцитах/моноцитах людини [28]. При низькій концентрації, відповідній поживним речовинам (10 мкМ), ці сполуки інгібували PMA-індуковану активацію гранулоцитів і моноцитів. У мишачих макрофагах гідрокситирозол і олеуропеїн зменшували індуковану ЛПС нітрити та продукцію PGE, тоді як пригнічували індуковану ЛПС регуляцію мікроРНК-146a та індукували ядерну транслокацію NRf2((еритроїдного 2)-подібного 2)[28 ]. Як правило, гідрокситирозол був більш активним, ніж олеуропеїн. В іншій системі in vitro гідрокситирозол був здатний протидіяти запаленню адипоцитів, індукованому TNF- [35]. Серед інших ефектів гідрокситирозол запобігав індукованому TNF виробленню АФК, активації NF-kB і регуляції MCP-1 CXCL-10, M-CSF, IL-1, VEGF, COX{{21 }} і MMP-2 як на рівні мРНК, так і на рівні білка в адипоцитах синдрому Сімпсона-Голабі-Бехмеля [35]. Паралельно гідрокситирозол запобігав індукованому TNF підвищенню рівня мікроРНК-34a і мікроРНК-155, а також зниженню рівня let-7c як у клітинах, так і в екзозомах. По суті, подібні ефекти в тій самій експериментальній системі людських адипоцитів також були показані для олеоканталу та олеацеїну [37]. Крім того, посилення мікроРНК let-7 спостерігалося в ендотеліальних клітинах пуповини та сітківки людини, стимульованих IL-1 після лікування гідрокситирозол-3-O-сульфатом, основним метаболітом гідрокситирозолу в плазмі [38]. У цій клітинній системі гідрокситирозол-3-O-сульфат також запобігав індукованому IL-1 переходу ендотелію в мезенхіму [38].
2.1.3.Інші ефекти
Здатність фенольних сполук оливкової олії модулювати експресію мікроРНК у зв’язку з іншими біологічними діями була досліджена (таблиця S1). Повідомлялося про можливий антиостеоартритний ефект гідрокситирозолу, опосередкований модуляцією мікроРНК, як на первинних хондроцитах людини, так і на C-28/I2 хондроцитах [27]. Цей фенол запобігав активації мікроРНК-9 і зниженню регуляції SIRT-1, індукованій обробкою хондроцитів HzOz. Дуже важливо, що причинно-наслідковий зв’язок між посиленням експресії мікроРНК-9 і зниженням регуляції SIRT-1 було чітко продемонстровано як експериментами з глушінням, так і аналізом генного репортера на основі люциферази [27]. Ці експерименти дозволили зробити висновок, що захисна дія гідрокситирозолу проти шкідливих ефектів окисного стресу в хондроцитах і ефектів, пов’язаних з остеоартритом, була опосередкована мікроРНК-9 [27]. Ті ж автори також продемонстрували, що ефекти гідрокситирозолу (і окислювальний стрес) на експресію мікроРНК-9 опосередковувалися шляхом перешкоджання метилюванню промотора [42]. По суті, ці методи лікування модулювали експресію мікроРНК-9, надаючи протилежний вплив на статус метилювання промотора, при цьому знижувався окислювальний стрес, а HT рятував і підтримував гіперметилювання острівців CpG [42]. Незважаючи на те, що ці дані, отримані з фармакологічними дозами гідрокситирозолу (100 мкМ), дуже цікаві, важко передбачити, чи може щоденне споживання цієї сполуки з дієтою мати будь-яке фізіологічне значення для профілактики остеоартриту. Антиоксидантний ефект, з точки зору зменшення як АФК, так і виробництва малонового діальдегіду, був повторно зареєстрований для гідрокситирозололеату при більш фізіологічній концентрації (5 мкМ) на кератиноцитах людини [32]. Ці ефекти були пов’язані з активацією мікроРНК-34a, мікроРНК-21 і мікроРНК-29a [32]. Чи існує причинно-наслідковий зв'язок між цими двома явищами, ще належить визначити.
У моделі старіння миші було виявлено, що EVOO, багатий фенолами (H-EVOO: 718,8 мг/кг), здатний протидіяти пов’язаному з віком погіршенню рухової координації, просторової пам’яті та поведінки, пов’язаної з тривогою [29]. Ці зміни поведінки порівнювали з мишами, яких годували дієтою з низьким вмістом фенолів EVOO (L-EVOO: 9,3 мг/кг), і вони були пов’язані зі змінами в експресії генів і мікроРНК у мозку. Зокрема, H-EVOO вдалося протидіяти зниженню регуляції деяких генів мозку, яке відбувається під час старіння. Серед них значне підвищення регуляції генів, пов’язаних із синаптичною пластичністю та моторною та когнітивною поведінкою, включаючи Notch1, BMP (кісткові морфогенетичні білки), NGFR (рецептор фактора росту нервів), GLP1R (глюкагоноподібний пептид-1рецептор) та Спостерігався CRTC3 (CREB-регульований коактиватор транскрипції3) [29]. У той же час H-EVOO знизив регуляцію шістдесяти трьох мікроРНК із 1203 проаналізованих, що призвело до профілів експресії мікроРНК кори головного мозку мишей, подібних до тих, що спостерігаються у молодих мишей [29]. Інше дослідження на щурах показало, що споживання матір’ю різних типів жирних кислот під час ранньої вагітності впливає на експресію мікроРНК як у тканинах матері, так і в тканинах потомства [23]. Зокрема, оливкова олія, яка використовується як джерело n-9 жирної кислоти, посилює регуляцію серії мікроРНК у тканинах потомства порівняно з соєвою олією, включаючи miR-215,miR-10b, miR{ {27}}, miR-377-3p, miR-21 і miR-192. Однак про наявність і концентрацію фенолів в оливковій олії не йдеться. Крім того, подібні ефекти також були отримані з іншими маслами, такими як риб’ячий жир, льняна олія та пальмова олія, що призвело до виключення ролі фенольних сполук [23].
Можливий сприятливий вплив гідрокситирозолу на когнітивну імпульсивність і тривогу, ознаку, спільну для різних нейродегенеративних захворювань, включаючи хворобу Альцгеймера (БА), досліджували на мишачій моделі oA42i-(розчинний олігомерний амілоїд 1-42 плюс іботенова кислота) індукованого БА. [39]. Гідрокситирозол запобігає кільком шкідливим ефектам, спричиненим oA42i. Це покращило імпульсивне прийняття рішень і послабило поведінку, схожу на тривогу, у мишей, заражених oA42i. Цей ефект був пов’язаний із посиленням регуляції в гіпокампі мишей мікроРНК-124, яка була знижена лікуванням oA42i, і зниженням регуляції білків HDAC6 і HSP90, які були збільшені лікуванням oA42i [39]. Цікаво, що гідрокситирозол індукував транскрипційну активацію CRTC1, ефект, подібний до того, що спостерігається для CRTC3 у моделі старіння, описаній вище [29]. Результати in vivo були підтверджені in vitro на органотипових культурах зрізів гіпокампу (OHSC) з використанням дози гідрокситирозолу 100 мкМ. Оскільки шлях введення та доза гідрокситирозолу, використана в експериментах in vivo, не повідомляються, жодна профілактична роль щодо AD у людей не може бути визначена за умов нормального споживання цієї сполуки з їжею.
Два подальших дослідження показали, що мікроРНК-модулюючі властивості гідрокситирозолу можуть бути, принаймні частково, залучені до регуляції генів, пов’язаних з окислювальним стресом, метаболізмом ліпідів та іншими метаболічними процесами [24,3]. Кілька мікроРНК модулювали в різних органах мишей, яких годували гідрокситирозолом. Введення цієї сполуки підвищувало рівень тригліцеридів [24]. Зокрема, однотижневе вживання гідрокситирозолу призвело до збільшення експресії мікроРНК-193a-5p у здорових людей [24]. У подальшому транскриптомному аналізі мишей було виявлено два нові потенційні цільові гени гідроксити-розолу, а саме Fgf21 і Rora[33]. Знову ж таки, ці дослідження припускають, але не доводять, що гідрокситирозол-модульовані мікроРНК сприяють регуляції генів, залучених до окислювального стресу, метаболізму ліпідів та інших метаболічних процесів. Найбільш актуальні ефекти оливкової олії та її фенолів на експресію мікроРНК у зв’язку з різними біологічними та здоровими властивостями показані на малюнку 2. 2.2. Метилювання ДНК
Характеристики 15 відібраних досліджень, що вивчали вплив оливкової олії та її фенольних сполук на метилювання ДНК, наведені в таблиці S2. П’ять досліджень показали дані in vitro щодо клітинних систем [46,53,59,60,63], 8 досліджень показали результати на тваринних моделях [40-43,48,58,60,61], а 3 дослідження повідомили про результати випробувань на людях [39,47]. Було проведено 11 досліджень з оливковою олією [39-43,47,58-61], у 2 статтях повідомлялося про олеацеїн [46,63], по одному дослідженню досліджували вплив гідрокситирозолу [4] і екстракт, отриманий з листя Olea europaea [44].
Ця стаття взята з Molecules 2021, 26, 273. https://doi.org/10.3390/molecules26020273 https://www.mdpi.com/journal/molecules
