Епігалокатехін-3-галлат (EGCG): Нові терапевтичні перспективи для нейропротекції, старіння та нейрозапалення для сучасної доби. Частина 5

Фітохімічні речовини - це харчові рослинні хімічні речовини, які мають захисну або захисну роль від хвороб [130]. Деякі поширені фітохімічні речовини - це поліфеноли зеленого чаю, фітоестрогени, антоціанідини, каротиноїди та терпеноїди.

Терпени - це клас хімічних речовин, які містяться в багатьох рослинах. Ці сполуки не тільки мають важливий фізіологічний вплив на рослини, але також мають багато магічних переваг для людей.

Деякі терпени можуть покращувати когнітивні здібності та пам’ять у людей. Ці сполуки сприяють діяльності нервової системи, впливаючи на виробництво та вивільнення нейромедіаторів, тим самим покращуючи пізнання та пам’ять. В експериментах було показано, що деякі терпени позитивно впливають на полегшення симптомів у пацієнтів з амнезією та хворобою Альцгеймера.

Крім того, деякі терпеноїди також мають антиоксидантну дію. Вони можуть поглинати шкідливі вільні радикали та уникати негативних наслідків окисного пошкодження. Це також дуже корисно для запобігання виникненню хвороби Альцгеймера та амнезії.

У той же час терпени також можуть зменшити симптоми тривоги, стресу та депресії. Вони можуть регулювати секрецію хімічних речовин у мозку, зменшувати напругу та занепокоєння та покращувати психічне здоров’я людей.

Одним словом, терпеноїди відіграють дуже важливу роль у здоров’ї людини. Вони можуть покращити пізнання та пам’ять, зменшити тривогу та стрес, а також можуть запобігти виникненню хвороби Альцгеймера та амнезії. Тому ми повинні приділяти більше уваги багатим терпенами продуктам і рослинам, щоб отримати від них більше користі. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть «Знай, як покращити роботу мозку».

Було показано, що фітохімічні речовини мають багато антиоксидантних і протизапальних властивостей, про що свідчить використання берберину, який, як виявилося, стимулює фосфоінозитид-3-кіназу/протеїнкіназу B/нуклеарний фактор еритроїд 2 пов’язані фактори 2 (PI3K/Akt/nrf2) шлях заперечення генерації ROS. Використання фітохімічних речовин в аутофагії було показано в дослідженнях раку.

Як зазначалося раніше, аутофагія — це катаболічний процес, у якому пошкоджені або пошкоджені молекули та органели розкладаються лізосомами для видалення з організму.

Одним із прикладів фітохімічної речовини є кверцетин (3,30,40,5,7-пентагідроксифлавон), який міститься в багатьох фруктах і овочах, таких як яблука та ягоди, а цибуля продемонструвала аутофагічну індукцію в клітинах Шванна, зменшуючи пошкодження клітин генерується підвищеним рівнем глюкози [131].

Він також зменшує індуковане ліпополісахаридом (LPS) вивільнення оксиду азоту з клітинної лінії нейроглії миші [131].

Подальшу протизапальну дію виявлено у лютеоліну (5,7,30,40-тетрагідероксифлавону), який міститься в селері, петрушці, зеленому перці, ромашці та листі перилли, і знижує iNOS і COX{{5} }, і, таким чином, знижує регуляцію медіаторів запалення, утворення NO та простагландину E2 у LPS-активованих мікрогліальних клітинах BV2.

Він також підвищував життєздатність нейронів і знижував апоптоз у первинних нейронах гіпокампу щурів, стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС), що вводився у дозі 20 мМ [132].

Зелений чай та його похідні: терапевтичні дії, пов’язані із запаленням і нейродегенерацією

Чай є другим за популярністю напоєм у світі після води [133, 134]. Чай споживається як у суспільстві, так і в звичці з 3000 р. до н. (вічнозелені рослини), є жителем Китаю, який пізніше поширився в Індії, Японії, Європі, Росії та Новому Світі (Америці) у 17 столітті.

Зелений, улун і чорний чай походять з одного виду рослин, C. Sinensis L., але не схожі за зовнішнім виглядом, органолептичним смаком, хімічним складом і смаком [135]. Хімічні компоненти листя зеленого чаю включають поліфеноли (катехіни та флавоноїди), алкалоїди (кофеїн, теобромін і теофілін), фітонциди, полісахариди, амінокислоти, ліпіди, вітаміни, неорганічні компоненти, алюміній, фтор і марганець).

Зелений чай складається з шести основних сполук катехіну: катехіну, галокатехіну, епікатехіну (EC), епігалокатехіну (EGC), епікатехінгалату (ECG) і EGCG, який є найбільш активним компонентом. Двома похідними, які ретельно досліджуються, є галлова кислота (3,4,5-тригідроксибензойна кислота) та (-) епікатехінгалат (EC). GA є великою кількістю фенольних сполук, які зустрічаються у всьому рослинному світі.

Він надає та покращує протизапальні, антиоксидантні та нейропротекторні властивості EGCG [136,137]. Аналіз, виконаний Mori et al. [138] виявили, що введення GA скасувало порушення навчання та пам’яті в трансгенній мишачій моделі мутантного амілоїдного протеїну/пресеніліну 1 (APP/PS1) миші. Це також зменшило церебральний мілоїдоз і збільшило неамілоїдогенну переробку АРР.

Запалення мозку, гліоз і окислювальний стрес були придушені. GA був здатний посилити та секретазувати відповідь, перешкоджати нейрозапаленню та збалансувати окислювальний стрес мозку в доклінічній мишачій моделі AD [138]. Крім того, у тому ж дослідженні GA продемонстрував здатність підвищувати білок 10, що містить домен дезінтегрину та металопротеїнази (ADAM10), конвертазефурин пропротеїну та ініціювати ADAM10, який пригнічує активність BACE1.

У розслідуванні Andrade et al. [139], GA демонструє антиамілоїдогенні властивості (нейрональні мембрани in vitro), які модулюють спричинену GA дезагрегацію фібрил A, що може бути пов’язане з помірною спорідненістю сполуки до ліпідної мембрани. ГА може співпрацювати з -синуклеїном, щоб зупинити амілоїдний фібрилогенез при прогресуванні БП [140–142].

Лю та ін. [143] продемонстрували, що ГА зменшує індуковане ЛПС підвищення рівня гемеоксигенази-1 (окисно-відновний білок) і накопичення -синуклеїну, припускаючи, що ГА здатний інгібувати індукований ЛПС окислювальний стрес і кон’югацію білка. Крім того, ГА перешкоджає ЛПС-індукованій активації каспази 3 (біомаркер запрограмованої клітинної смерті), а ЛПС стимулює підвищення рівнів протеїнкінази, що взаємодіє з рецепторами (RIPK)-1 і RIPK-3 (біомаркерів некроптозу).

Це свідчить про те, що GA інгібує LPS-індукований апоптоз і некроптоз у нігростріарній дофамінергічній системі мозку щурів при інкубації GA, послаблюючи LPS-індуковане підвищення мРНК iNOS та експресії білка iNOS в оброблених клітинах BV-2, а також виробництво NO в живильне середовище.

Найважливішим є те, що ГА захищає від мітохондріальної дисфункції, пошкодження ДНК та апоптозу, які виникають при AD, про що свідчить модель щурів, у яких він змінив безліч антиоксидантних ферментів, таких як SOD, глутатіонпероксидаза (GPx), каталаза, глутатіон-s-трансфераза (GST). ), і вміст глутатіону (GSH) [137]. GA забезпечує антиоксидантний захист від хімічно індукованої моделі гіпоксії/реоксигенації церебрального пошкодження шляхом інгібування мітохондріального накопичення ROS і одночасного збільшення окисного фосфорилювання та синтезу АТФ [137].

EC є похідним зеленого чаю, але його також можна знайти в ягодах, яблуках, винограді, арахісі та какао-чаї. EC має загальну хімічну структуру інших флавоноїдів конфігурації C6-C3-C6. Він складається з двох ароматичних кілець, з’єднаних гетероциклом, утвореним додатковим ланцюгом із трьох вуглеців і одним атомом кисню. Сучасні дослідження зосереджені на метаболічних стресових розладах, які пов’язані з розвитком нейродегенеративних захворювань.

Одним із них, зокрема, є ожиріння, яке спричинене постійним дисбалансом споживання та витрати енергії, що характеризується як аномальне або надмірне накопичення жиру, що порушує нормальний контроль за жировою тканиною та регуляцію енергії.

Це призводить до запалення жирової тканини, що може призвести до загальносистемних супутніх захворювань, таких як резистентність до інсуліну, цукрового діабету 2 типу та кардіометаболічних розладів, а також прискорює процес старіння, що призводить до підвищення ризику захворювань, пов’язаних із віком, наприклад AD та PD [144,145].

ЕК може пригнічувати запалення шлунково-кишкового тракту завдяки своїм антиоксидантним властивостям (зменшує регуляцію НАДФН і підвищеному виробленню оксидантів) і протизапальним функціям шляхом зменшення стимуляції запальної сигналізації (ERK1/2 і NF-κB) [146].

EC продемонструвала здатність опосередковувати регуляцію ліпідів, як це спостерігається при дисліпідеміях, що підвищує ризик атеросклерозу [146]. Дослідження на тваринах in vivo показали, що EC зменшує резистентність до інсуліну шляхом зниження рівня глюкози та інсуліну, покращення чутливості до інсуліну та покращення метаболізму глюкози [146].

Нарешті, було показано, що EC покращує когнітивні порушення, а також підвищує нейротрофічний фактор мозку (BDNF), який є нейротрофіном, що бере участь у навчанні та пам’яті. ЕК може мати нейропротекторну здатність шляхом посилення церебрального кровотоку та послаблення опосередкованого ендотоксинами запалення, викликаного аберрантним транспортом медіатора запалення [146].

8. Синтез, структура та терапевтична дія EGCG

EGCG є побічним продуктом орто-бензоїлбензопірану [147], що складається з чотирьох кілець, позначених A, B, C і D (рис. 2). A і C втілюють бензопіранове кільце, яке має афенільну групу в C2 і галатну групу в C3.

Кільце B має позиційні 3,4,5-тригідроксильні групи, а галоїльний фрагмент кільця D налаштований як складний ефір у C3. Лікувальні властивості зеленого чаю зумовлені етерифікацією EGC галовою кислотою (алілювання), що забезпечує антиоксидантні механізми зеленого чаю, пов’язані з EGCG [148]. Поліфенол зеленого чаю, діючи через унікальну структуру EGCG, забезпечує високоефективні антиоксидантні властивості.

EGCG протидіє аніону супероксиду та перекису водню та блокує пошкодження ДНК, викликане ROS. EGCG є поглиначем пероксинітриту, який знижує нітрування тирозину та поглинає побічні продукти вільних радикалів, такі як гіпохлорит і пероксильні радикали. Він також може діяти як хелатор заліза та інших металів через свої фенольні групи, дозволяючи зв’язуватися з неактивними формами Fe(III), Cu, Cd та Pb, що призводить до зменшення кількості вільних форм цих металів, таким чином сприяючи реакціям АФК [149]. ].

Крім того, антиоксидантні функції поліфенолів зеленого чаю проявляються шляхом посилення активності глутатіонпероксидази (GPX) і супероксиддисмутази (SOD), а швидкість поглинання набагато сильніша, ніж вітаміни C і E [150].

Біодоступність і модифікації EGCG

Незважаючи на численні лікувальні властивості EGCG, він має багато недоліків, коли мова заходить про біодоступність (ступінь і швидкість, з якою біологічно активна сполука потрапляє в системний кровотік і проникає в місце дії).

EGCG має неадекватну системну абсорбцію після перорального введення, включаючи знижену фармакокінетику, обмежений біорозподіл, метаболізм першого проходження та знижене накопичення у відповідних тканинах організму або низьку ефективність націлювання [151].

Погане кишкове всмоктування відбувається внаслідок окисного розкладання за високої температури, нейтральних або слабких лугів, і швидкість розпаду збільшується з підвищенням температури навколишнього середовища та концентрації окислення [152Крім того, рН кишечника може бути головним фактором, що впливає на стабільність перорального препарату. EGCG [152Час утримання та проникність кишкового EGCG впливають на всмоктування EGCG; недостатня проникність спричинена неадекватним кишковим транспортом, спричиненим пасивною дифузією та активним відтоком [152].

Після перорального прийому EGCG метаболізується в EGC у мікробній системі тонкої кишки, тоді як EGCG далі розкладається на -(3,5-дигідроксифеніл)валеролактон (EGC-M5) у товстому кишечнику [153].

EGCG має вищу проникність ГЕБ, що може бути пов’язано з його гідрофобністю (чим менше полярних молекул, тим краще поглинання тканини мозку) [152]. Деякі з поточних модифікацій, які були запропоновані для зміни біодоступності EGCG, - це системи доставки ліків на основі наноструктур, які використовують матеріали інкапсуляції, тобто ліпіди, білки та вуглеводи як носії.

Одним із прикладів є дослідження Лю та ін. [154] в якому долоня. дану версію EGCG було виділено та визначено як 40-0-пальмітоїл EGCG. Він мав кращу стабільність і стійкість до травних ферментів (α-амілази).

Сучасні дослідження показують, що ліпідні наноносії є найефективнішими порівняно з іншими наночастинками завдяки їх високій стабільності та біосумісності, властивостям контрольованого вивільнення, недорогим методам виробництва та легкому масштабуванню [155,156].

9. Терапевтична дія епігалокатехіну-3-галлата (EGCG) при AD та PD

Сучасні методи лікування прагнуть обмежити виробництво амілоїдогенних пептидів, підвищити природний стан амілоїдогенних білків, збільшити швидкість виведення неправильно згорнутих білків і, зокрема, зупинити процес самоскладання [157-159].

Поліфенол зеленого чаю продемонстрував багато властивостей полегшення захворювань, зокрема EGCG, який продемонстрував багато лікувальних властивостей, зокрема нейропротекторну (як показано на малюнку 3). Дослідження на тваринах показали, що EGCG має здатність проти старіння завдяки своїй здатності діяти як поглинач вільних радикалів [160]. Показано, що EGCG впливає на багато потенційних мішеней, пов’язаних з AD.

Він може захистити від нейротоксичності, спричиненої бета-амілоїдом, у культивованих нейронах гіпокампу. Він також проілюстрував здатність опосередковувати процесинг АРР через активацію протеїнкінази Ç (PKC) до неамілоїдогенного розчинного білка-попередника амілоїду (sAPP), таким чином запобігаючи утворенню нейротоксичного A. Крім того, було показано, що EGCG зупиняє фермент бета-секретазу (BACE1), який відповідає за переробку АРР до А [65].

Показано, що EGCG зупиняє нейротоксичність, спричинену А, шляхом стимуляції глікогенсинтази кінази 3 (GSK3) у поєднанні з обмеженням cAbl/FE65, яка є цитоплазматичною тирозинкіназою, необхідною для правильного розвитку нервової системи та ядерної транслокації [161].

Лікувальні властивості EGCG при хворобі Паркінсона виявились у його нейропрофілактичних здібностях, про що свідчить in vitro дослідження ротенону (пестициду, який викликає симптоми хвороби Паркінсона, подібні до людських) на щурах. Це дослідження показало, що EGCG зменшує вимірні молекулярні порушення БП, такі як перекисне окислення ліпідів, окислювальний стрес (біомаркер NO) та інші нейрозапальні та апоптотичні маркери БП [162].

Тауфосфорилюванню може запобігти EGCG [163] через силу іонного зв'язку [164]. Іонна сила розчину (через NaCl) може змінювати швидкість агрегації шляхом зміни електростатичного притягання між білковими молекулами.

Це може змінити конформацію та морфологію фібрил, які зливаються під час агрегації [164]. В іншому дослідженні було показано, що EGCG може призупинити фосфорилювання тау тау людини та взаємодіяти з тау за допомогою різних біохімічних і біоаналітичних експериментів, таких як калориметрія з ізотермічним титруванням і аналіз флуоресценції тіофлавіну S (ThS) [165].

10. Аутофагічна роль EGCG

Кілька дослідницьких досліджень вивчають механізми посередництва EGCG аутофагії з використанням різних систем клітинних моделей захворювань in vitro. Кім та ін. [166] показали, що EGCG у низькій концентрації 10 мкМ може індукувати аутофагію та аутофагічний потік в ендотеліальних клітинах, що сприяє дегенерації ліпідних крапель через кальцій(Ca2+)/кальмодулін-залежну протеїнкіназу (CaMKK). /50AMP-активована протеїнкіназа (AMPK)/CaMKK /AMPK-залежний механізм.

Чжао та ін. [147] виявили, що викликана EGCG аутофагія ініціює деградацію агрегатів фетального білка (AFP, який бере участь у клітинній диференціації та дозріванні) у клітинній лінії гепатокарциноми (HepG2). Мен та ін. [167] виявили, що EGCG підвищує рівень аутофагічних білків Atg5, Atg7, LC3 II/I та комплексу Atg5–Atg12 в ендотеліальних клітинах судин людини (HUVEC), одночасно знижуючи регуляцію білків, пов’язаних з апоптозом.

It також зупинив сигнальний шлях PI3K-AKT-mTOR, тим самим частково сприяючи аутофагії, спричиненій EGCG. Holczer та ін. [168] помітили, що в лінії клітин 293 (HEK293T) трансфікованої нирки людського ембріона EGCG зміг подовжити життєздатність клітин шляхом стимуляції аутофагії шляхом mTOR; він також був здатний пригнічувати апоптоз шляхом підвищення рівня аутофагічного виживання.

За відсутності зупинки росту та індукованого пошкодженням ДНК білка (GADD34) у присутності інгібіторів GADD34 (критичний ген, що регулює аутофагію) (гуанабенз або siGADD34). Нарешті, дослідження in vivo було проведено Khalil et al. [169], у якому властивості інгібітора метилювання EGCG були здатні пригнічувати ДНК-метилтрансферазу 2 (DNMT2) (що корелює з підвищенням рівня метильованих молекул аутофагії ATg5 і LC3B) у C57BL/6-віці (62–64 тижні). ) миші.

Ці дії EGCG показують, що індукція аутофагії може сприяти нейропорятуванню та його функціям запобігання старінню при AD. Можливий механізм дії полягає в тому, що індукція аутофагії може мінімізувати агрегацію білка, спричинену A [66]. Крім того, антиоксидантні властивості EGCG можуть перешкоджати АФК, пов’язаним з дисфункцією мітохондрій, і використовувати аутофагію, щоб діяти як механізм поглинача АФК.

Нарешті, сприяння аутофагії може зменшити прозапальну активність цитокінів/хемокінів, спричинену хронічним нейрозапаленням із гіперактивних гліальних клітин. Короткий виклад запропонованої схеми представлено на малюнку 4. Біомолекули 2022, 12, 371 17 з 3510. Аутофагічна роль EGCG Кілька дослідницьких досліджень вивчають механізми посередництва EGCG аутофагії з використанням різних систем клітинних моделей захворювань in vitro. Кім та ін. [166] показали, що EGCG у низькій концентрації 10 мкМ може індукувати аутофагію та аутофагічні ендотеліальні клітини флуксину, які сприяють дегенерації ліпідних крапель через кальцій (Ca2+)/кальмодулін-залежну протеїнкіназу (CaMKK). /5′AMP-активована протеїнкіназа (AMPK)/CaMKK /AMPK-залежний механізм.

Чжао та ін. [147] виявили, що аутофагія, викликана EGCG, ініціює деградацію агрегатів фетального білка (AFP, який функціонує в клітинній диференціації та дозріванні) у клітинній лінії гепатокарциноми (HepG2). Мен та ін. [167] виявили, що EGCG підвищує рівень аутофагічних білків Atg5, Atg7, LC3 II/I та комплексу Atg5–Atg12 в ендотеліальних клітинах судин людини (HUVEC), одночасно знижуючи регуляцію білків, пов’язаних з апоптозом.

Це також призупинило сигнальний шлях PI3KAKT-mTOR, тим самим частково сприяючи аутофагії, викликаній EGCG. Holczer et al. [168] помітили, що в лінії клітин 293 (HEK293T) трансфікованої нирки людського ембріона EGCG зміг подовжити життєздатність клітин шляхом стимуляції аутофагії шляхом mTOR; він також був здатний пригнічувати апоптоз шляхом підвищення рівня аутофагічного виживання.

11. Інші терапевтичні застосування EGCG для нейрозапалення та нейрорятування при інших пов’язаних патологічних розладах

Лікувальні характеристики EGCG досліджувалися на багатьох клітинах і тваринних моделях, включаючи запалення, імуномодулятори та регуляцію АФК, особливо в сучасній літературі [170].

Як обговорювалося раніше, у лікувальних властивостях зеленого чаю основна увага приділяється зв’язку між запальною дією на серцево-судинну систему та її кореляцією з нейродегенеративними захворюваннями. Про це свідчить паління сигарет, яке підвищує виробництво АФК і сприяє посиленню запальної реакції, що спостерігається при ішемічній хворобі серця та інсульті [171].

EGCG продемонстрував здатність зменшувати стимульоване сигаретним димом запалення в кардіоміоцитах людини за допомогою сигнальних шляхів MAPK і NF-κB. Запалення дихальних шляхів проявляється при бронхіальній астмі, хронічному респіраторному розладі, яке зростає в усьому світі через забруднення повітря та інші зміни навколишнього середовища [171]. Було показано, що EGCG підвищував IL-10, CD4+, CD25+ і Foxp3+ Treg-клітини та експресію мРНК Foxp3 у легеневій тканині, що сприяло зниженню запалення дихальних шляхів у самок моделі мишей BALB/c [171,172].

Порушення регуляції Т-клітин посилює розвиток атеросклерозу, який корелює з вродженою вадою серця. Інтеграція Т-клітин в атеросклеротичні ураження витісняє прозапальні цитокіни, які сприяють експресії антигенів комплексу MHCII на макрофагах і гладких м’язах судин. EGCG може зупинити цю прозапальну експресію, таким чином заперечуючи дисрегуляцію Т-клітин [173].

For more information:1950477648nn@gmail.com