Епігалокатехін-3-галлат (EGCG): Нові терапевтичні перспективи для нейропротекції, старіння та нейрозапалення для сучасності. Частина 3

3.2. Мікроглія і тау

Старіння мікроглії проявляється у вигляді морфологічних змін, експресії цитокінів, фагоцитозу, стимуляції та щільності [67]. Триваючі дослідження показують, що мікрогліяма може бути відповідальною за синаптичну та несинаптичну циркуляцію патологічного тау.

В останні роки все більше наукових досліджень підтверджують тісний зв’язок між експресією цитокінів і пам’яттю. Цитокіни - це сигнальні молекули, які можуть стимулювати або пригнічувати відповідь імунної системи організму. Вони також можуть впливати на передачу інформації між нейронами в мозку. Дослідження виявили, що рівень експресії певних цитокінів тісно пов’язаний з покращенням пам’яті.

Наприклад, дослідження, опубліковане в журналі Nature, показало, що білок у мозку під назвою BDNF може сприяти зв’язкам між нейронами та покращувати пам’ять. На рівень BDNF впливає багато факторів, включаючи фізичні вправи, дієту, сон і соціальну активність. Дослідження показують, що люди, які беруть участь у цих заходах, мають більшу ймовірність підтримувати вищий рівень BDNF, що полегшує збереження хорошої пам’яті.

Крім того, запальні реакції також можуть впливати на пам'ять. Дослідження, опубліковане в журналі Cell, показує, що запальна реакція в мозку може спричинити нестабільність зв’язків між нейронами, що впливає на пам’ять. Таким чином, дотримання здорового способу життя та контроль запальної реакції організму також є важливими способами зберегти хорошу пам’ять.

Підсумовуючи, існує тісний і важливий зв’язок між експресією цитокінів і пам’яттю. Ми повинні активно брати участь у таких заходах, як фізичні вправи, дієта, сон і соціальна взаємодія, приділяючи увагу контролю запальної реакції організму, щоб підтримувати високий рівень цитокінів і, таким чином, мати кращу пам’ять. Видно, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola також може регулювати баланс нейромедіаторів, наприклад підвищувати рівень ацетилхоліну та факторів росту. Ці речовини дуже важливі для пам'яті та навчання. Крім того, Cistanche deserticola також може покращити кровообіг і сприяти доставці кисню, що може гарантувати, що мозок отримує достатню кількість поживних речовин і енергії, тим самим покращуючи життєздатність і витривалість мозку.

Клацніть знати добавки для покращення пам'яті

Мікроглія огортає як розчинні, так і нерозчинні стани тау. Оболонка тау дозволяє або деградацію тау, або вивільнення в екзоцитозуючих мікровезикулах, відомих як екзосоми, в яких знаходяться підвищені рівні в спинномозковій рідині та крові пацієнтів з AD [68]. Подальше припущення полягає в тому, що дефосфорильований тау сприяє мікрогліальній нейротоксичності [69].
4. Нейрозапальні медіатори

Когнітивні порушення внаслідок регульованих цитокінами/хемокінами зв’язків між тілами нейронів ЦНС були ретельно досліджені [70]. Патологія AD призводить до надмірної експресії цих медіаторів, що призводить до посиленого утворення бляшок і руйнування клітин нейронів [70].

Регулятори запалення, що беруть участь у AD, є такими: (1) фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-), (2) інтерлейкін (IL) -6, (3) інтерферон-гамма (IFN)-, (4) індукований білок -10 (CXCL10), (5) білок 1 хемоаттрактанта моноцитів (MCP-1) і (6) ліганд мотиву CXC (CXCL-8). Інтерлейкін 6 (IL-6) регулює численні імунні реакції, що впливають на розвиток клітин ЦНС і клітинну різноманітність, співпрацюючи з точними розчинними або мембранними рецепторами [30].

Було показано, що IL-6 має безліч властивостей регуляції запалення [71], але він також може стимулювати білки гострої фази, що призводить до посилення судинної проникності, провокації лімфоцитів і утворення антитіл. Активація IL-6 ядерним фактором каппа B (NF-κB) модулює запалення судин [72]. TNF - це ще один прозапальний цитокін, який пов'язують із багатьма неврологічними розладами.

Дослідження на мишах продемонстрували посилену втрату нейронів після ураження через відсутність TNF-рецептора порівняно з нормальними TNF-адекватними мишами. Додаткові дослідження показали, що TNF- стимулює присутність захисних молекул, таких як супероксиддисмутаза марганцю (MnSOD) [73–75]. Нові дослідження показали, що TGF-s підвищує експресію АРР у культивованих астроцитах і мікроглії та утворення аполіпопротеїну-E (ApoE) у культурі зрізів мозку [30].

Хемокіни підродини CXC або альфа ( ) складаються із позиційно збережених залишків цистеїну на амінокінці, розділених однією амінокислотою, що забезпечує хемотаксис нейтрофілів і ендотеліальних клітин (IL-8). Хемокіни направляють біологічні реакції через семи трансмембранні рецептори клітинної поверхні, пов’язані з G-білком (GPCR). Ліганд 12 мотиву CXC бере участь у нейрогенезі та мобілізує неврологічні тіла до ділянок уражень у ЦНС [76].

Інгібуючий фактор міграції макрофагів (MIF) є плейотропним прозапальним цитокіном, який посилює утворення інших запальних цитокінів і локалізується в мікроглії. Дослідження показали, що MIF приєднується до A в зонах, уражених AD [76].

Експресія запального білка 1 макрофагів (MIP-1) відбувається в багатьох неврологічних та імунологічних областях, таких як астроцити, мікроглія та Т-клітини. Дослідження показали, що сигнальний шлях хемокінового рецептора MIP-1 /CC типу 5 (CCR5) відповідає за стимульовану агрегацію гліальних клітин, запальні реакції та синаптичну/когнітивну дисрегуляцію [76].

Вважається, що запалення судин є попередником AD у формі ревматоїдного артриту (RH), атеросклерозу та серцево-судинних захворювань (ССЗ). Запалення судин може сприяти підвищенню кількості прозапальних медіаторів, що діють через церебральні мікросудини, таких як TNF- та IL-6 [77].

4.1. Окислювальний стрес

Окислювальний стрес — це стан, який підвищується в мозку зі старінням, спричинений порушенням рівноваги в окислювально-відновному стані, що включає утворення надлишку АФК або дисфункцію антиоксидантної системи. Через надмірну швидкість метаболізму мозку та зниження здатності до клітинної регенерації, він дуже чутливий до АФК [78].

Мозок також містить багато фосфоліпідів, які багаті поліненасиченими жирними кислотами (ПНЖК), такими як докозагексаєнова кислота (DHA) і арахідонова кислота (AA). Дослідження показали, що зі збільшенням виробництва вільних радикалів вміст ПНЖК у мозку поступово зменшується [79]. Гідропероксиди ліпідів є частково нестабільними і можуть автоматично розпадатися на різні продукти, такі як малоновий діальдегід (MDA), 4-гідроксиноненал (4-HNE), кетони, епоксиди та вуглеводні в присутності заліза. У головному мозку AD спостерігається підвищений рівень протеїнкарбонілу.

Реакції різних АФК і активних форм азоту (РНС) з тирозином призводять до утворення 3-нітротирозину та тирозину [79]. Окислення ДНК може призвести до утворення 8-оксо-20-дезоксигуанозину (8-OHdG), який сильно експресується в мітохондріальній ДНК пацієнтів з БА [79].

У всіх варіаціях генерації АФК необхідно запускати молекулярний кисень, і клітинна система виробила багато металоферментів, які полегшують генерацію АФК при взаємодії окисно-відновних металів з О2 за допомогою різних каталітичних шляхів [80].

Мітохондріальний електротранспортний ланцюг витрачає майже 98% молекулярного кисню на цитохромоксидазний комплекс, а решта кисню відновлюється до перекису водню та супероксидних радикалів. Під час нормального метаболізму утворюються різні функції кисневого радикала супероксид-аніону −(O2−•), нерадикального окислювача перекису водню (H2O2) і хлорноватистої кислоти (HOCl або HClO).

Коли виробництво (O2−) і (H2O2) стає нестримним, вони можуть призвести до пошкодження тканини, що часто включає утворення високореакційноздатного гідроксильного радикалу (OH·) та інших молекул окислювача в присутності каталітичних іонів заліза або міді [81]. Мозок має велику кількість ліпідних клітин, сприйнятливих до перекисного окислення, і є органом із високим рівнем споживання кисню.

Крім того, спинномозкова рідина не може зв'язувати вигнані іони заліза. Отже, окислювальний стрес у нервовій тканині може серйозно пошкодити мозок через кілька взаємопов’язаних механізмів, таких як збільшення внутрішньоклітинного вільного Ca 2+, вивільнення збуджуючих амінокислот і нейротоксичність [82].

Іншими попередниками окисного стресу є РНС, NO та пероксинітрит (ONOO−), які можуть вступати в високу реакцію з білками, ліпідами, нуклеїновими кислотами та іншими молекулами, що призводить до зміни структури та функціональних можливостей і має шкідливий вплив на мозок.

Клітини з накопиченням окислених продуктів, тобто альдегідів, білкових карбонілів і основних аддуктів окислення ДНК, можуть бути серйозно трансформовані. Велике утворення АФК, яке посилюється системою транспорту електронів у мітохондріях під час стресових ситуацій і старіння, становить ризик розвитку AD [81].

NO не тільки сприяє окислювальному стресу, але також бере участь у запаленні [83]. NO є медіатором запалення при різних захворюваннях суглобів, кишечника та легенів, наприклад, ревматоїдному артриті [84].

ЖОДНИЙ зв'язок з імунною системою та гліальними клітинами не викликав інтересу до нейродегенеративних захворювань, таких як AD і PD. Нещодавні дослідження показали роль NO у судинній деменції [85], у якій подібні запальні молекулярні механізми можна використовувати для дослідження патології AD.

4.2. Оксид азоту

NO є багатогранною молекулою-медіатором, яка сильно експресується в нейронах [{{0}},87]. Фермент синтаза оксиду азоту (NOS) був виділений у 1990 році в мозку щура (neuronalnNOS або NOS{{3). }}), а також у макрофагах (індукована iNOS або NOS-2) та ендотеліальних клітинах (eNOS або N0S-3) [88].

Ферментативні реакції iNOS регулюються транскрипційно цитокінами, тоді як посттрансляційні модифікації через Ca2+/кальмодулін контролюють активність eNOS або nNOS [88]. Зазвичай NO стабільно виділяється невеликими порціями та бере участь у вазодилатації. Багато різних клітин імунної системи (лейкоцити, тучні клітини, тромбоцити та макрофаги) виробляють і реагують на NO [83, 86].

NO зупиняє зв’язування тромбоцитів і лейкоцитів з ендотелієм, що зменшує прозапальні процеси [86]. Старіння та запалення збільшують утворення аніону супероксиду ROS/RNS (O2−•), який може реагувати з NO з утворенням пероксинітриту (ONOO-), який перешкоджає диханню мітохондрій і викликає дисгомеостаз NO, що призводить до мітохондріальної дисфункції та загибелі нейронів [88,89] .

Було показано, що старіння спричиняє зниження виробництва NO, що генерується NOS, що призводить до підвищення серцево-судинних ризиків, які можуть включати зниження антиоксидантної активності, надлишкове виробництво супероксиду та модифікацію активності ферменту/експресії NOS.

AD може бути пов’язаний із судинною дегенерацією в центральній нервовій системі, що діє через дисрегуляцію сигналів NO. Докази показують, що нейротоксичність, опосередкована NO, при AD спричинена стимуляцією мікрогліальних клітин, що сприяє регульованому INOS виділенню NO [89]. Крім того, прозапальний цитокін TNF- індукує збірку NO. Імунореактивні компоненти, такі як макрофаги, можуть продукувати супероксид через НАДФН-оксидазу [87].

Мікроглія, глія та нейрони виділяють велику кількість глутамату [89]. NO може призупинити дихання та спричинити вивільнення глутамату із синаптосом і нейронів, перешкоджаючи мітохондріальному диханню та зворотному поглинанню глутамату або ініціюючи судинний екзоцитоз [89]. Було показано, що NO викликає загибель нейронів через некроз, спричинений виснаженням енергії, окисне фосфорилювання або ексайтотоксичність [83].

Відповідно до роботи Брауна та Бала Прайса [87], передбачувані механізми задіяні такі: (1) стимуляція поліАДФ рибозо-полімерази (PARP) з подальшим нікотинамід-аденозиндифосфатом (NAD+) і зниженням АТФ, (2) сприяння апоптозу шляхом слабо зрозумілих реакцій, (3) вивільнення глутамату та (4) зупинка дихання мітохондрій.

RДослідження показали, що церебральний кровотік зменшується зі старінням, сприяючи дисфункції ендотеліальних клітин щодо пригніченого виділення NO [87]. Вважається, що NF-κB бере участь завдяки своїм властивостям регулювання запалення; eNOS пригнічує його активацію через прозапальні цитокіни [87].

Мікровасколопатія може виникнути через знижене вивільнення NO та стимуляцію NF-κB [87]. NO у знижених концентраціях пригнічує цитохромоксидазу в конкуренції з киснем і може служити медіатором клітинного енергетичного метаболізму [88].

4.3. Аутофагія

Аутофагія є еволюційно збереженим механізмом підтримки гомеостазу нейронів під час клітинного розвитку та дозрівання. Він підтримується лізосомальною дією, яка контролює переробку поживних речовин під час голодування, вивільнення нейромедіаторів, синаптичну реструктуризацію та обрізання під час росту аксонів і дендритів [90].

На сьогоднішній день існує три основних типи аутофагії у ссавців: (1) Макроаутофагія, яка відноситься до ізоляції цитоплазматичних матеріалів у подвійні або багатомембранні везикули, які називаються аутофагосомами.

Процес включає розвинутий аутофагосомний транспорт за допомогою мікротрубочок, у яких клітинні побічні продукти доставляються до відділів деградації; тим часом під час цієї операції лізосоми створюють аутолізосоми. (2) Мікроаутофагія передбачає чітке поглинання цитозольного речовини шляхом інвагінації лізосомальної мембрани. (3) Шаперон-опосередкована аутофагія (CMA), яка складається з білків, що мають пентапептидний малюнок (KFERQ-подібна послідовність), які ідентифікуються цитозольним шапероном споріднений білок теплового шоку 70 кДа (hsc70) і його ко-шаперони розподіляють їх на клітинну поверхню лізосом [91].

Аутофагія відіграє ключову роль у виживанні клітин, захищаючи стресові ситуації, тобто ER та метаболічний стрес. Селективна аутофагія забезпечує кращу регуляцію органел, обмеження дисфункціонального компартменту та утилізацію патогенів шляхом об’єднання убіквітин-протеасомної системи (UPS) і аутофагічного апарату. Яким би ефективним не був цей процес, умови, спричинені надлишком і дестабілізацією, можуть призвести до загибелі клітин [92–94].

Старіння та запалення діють як попередники аутофагічної дисрегуляції та сприяють загибелі клітин шляхом посилення клітинного тягаря неправильно складених і пошкоджених клітинних відкладень і зменшення клітинної здатності до деградації та інших модифікацій внутрішньоклітинних протеолітичних систем [95]. Було продемонстровано, що аутофагія модулює критичні елементи імунної системи, а саме макрофаги, лімфоцити та нейтрофіли [96].

Аутофагічні білки (Beclin1 або ATG16L1) можуть опосередковувати продукцію прозапальних цитокінів у макрофагах та інших регуляторах запалення. Він також може, у свою чергу, сам контролювати виробництво цитокінів, діючи через Il-1. Численні дослідження на різних організмах ссавців (гризунів і людей) показали, що старіння сприяє окислювальному стресу, пошкодженню ДНК і вкороченню теломер, що призводить до порушення аутофагії та сприяння генезу AD [97,98].

Нещодавні дослідження показали, що при AD порушення регуляції мітофагії (форми селективної аутофагії, що включає мітохондрії) призводить до агрегації мітохондріальних залишків і дестабілізації цілісності мітохондрій, що призводить до загибелі клітин [93,97].

Ретельно вивчений процес індукованого фосфатазою та тензиновим гомологом (PTEN) шляху кінази 1 (PINK1)-Паркіна зображує зниження мембранного потенціалу мітохондрій, що збільшує PINK1 на зовнішній мембрані мітохондрій (OMM), щоб включити Паркін, убіквітин лігази, шляхом фосфорилювання убіквітину.

Паркінубіквітує численні білки OMM, які стимулюють UPS до дегенерації цих убіквітованих білків OMM, що призводить до мобілізації механізму аутофагії, щоб ініціювати поглинання пошкоджених мітохондрій фагофорами або ізольованими мембранами, і таким чином створювати мітофагосоми, зарезервовані для видалення через лізосомну систему [99].

Докази окислювального стресу в головному мозку AD включають (1) перекисне окислення ліпідів, у якому утворюються побічні продукти ліпідів, тобто 4-гідрокси-2, 3-ноненал (HNE); (2) окислення білків у формі 3-нітротирозину та білкових карбонілів спостерігалося в гіпокампі пацієнтів з AD; і 3) пошкодження ДНК/РНК призводить до порушення механізмів відновлення ДНК та підвищених мутацій ДНК, що проявляються в гіпокампі та корі головного мозку [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com