Ендогенні механізми нейропротекції: посилювати чи не бути, частина 2

3.3. «Не сьогодні» Апоптоз

Апоптоз — це каспазозалежна програмована загибель клітин (PCD), яка підтримує цілісність клітинної плазматичної мембрани та органел [113]. Його дисрегуляція є причиною багатьох видів раку та нейродегенеративних або запальних патологій.

Апоптоз — це нормальний процес загибелі клітин, який відіграє важливу роль у підтримці балансу організмів, видаленні пошкоджених клітин і підтримці здоров’я тканин. Апоптоз також відіграє ключову роль у багатьох захворюваннях.

Пам’ять — це дуже важлива область досліджень у фізіології та психології людини, яка залучає наш мозок, нервову систему та психологічні процеси. Наша пам'ять визначає нашу здатність вчитися, мислити і працювати.

Дослідження показали, що апоптоз має важливий вплив на пам'ять, особливо у літніх людей. Швидкість апоптозу клітин мозку у людей похилого віку значно прискорюється, що призводить до зниження їх когнітивних здібностей, здатності до навчання та пам’яті.

Однак багато дослідників також виявили, що деякі методи можуть сприяти регенерації та росту клітин мозку та запобігати апоптозу. Ці методи включають правильні фізичні вправи та дієту, лікування, активну боротьбу зі стресом тощо.

Таким чином, зв’язок між апоптозом і пам’яттю дуже тісний. Відповідні методи можуть запобігти апоптозу клітин мозку, сприяти регенерації та росту клітин мозку, а також покращити пам’ять і когнітивні здібності. Будьмо уважні до свого здоров’я, дивіться на життя позитивно, ставимося до життя здоровіше та позитивніше! Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервова система. Крім того, Cistanche також може сприяти зростанню та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Смерть, спричинена каспазою, є висококонтрольованим процесом, який потребує скоординованої дії кількох гравців, щоб викликати остаточну смерть клітини [114]. Ознаки смерті, подібні до апоптозу, виявляються на моделях мишей з аміотрофічним склерозом (БАС), AD або PD, хоча неясно, чи є це остаточним виконавцем загибелі нейронів [115].

Під час еволюції клітини розробили кілька механізмів, щоб запобігти їх загибелі, коли це непотрібно, або щоб уникнути передчасного PCD. Клітини запускають ефективну апоптотичну смерть лише тоді, коли баланс між механізмами про- або антиапоптозу штовхає їх до смерті.

Базуючись на наших моделях in vivo, ми помітили, що РА індукує сапоптотичні шляхи, а також антиапоптотичні шляхи, і їх баланс призводить до альтернативної та невідомої смерті, яка не є класичним апоптозом [2].

Останні публікації в цій галузі припускають, що каспази також діють шляхом ремоделювання нервової системи, не сприяючи загибелі клітин [116], і їхня активність залежить від їх субклітинного положення. Таким чином, активні форми каспаз, які знаходяться в нейродегенеративних тканинах, можуть мати роль, не пов’язану зі смертю, а остаточна смерть нейрона відбувається через інші фатальні механізми.

Апоптозу можуть перешкоджати антиапоптотичні шляхи, які керуються трьома сімействами білків: білками-інгібіторами FLICE, Bcl-2 та інгібіторами білків апоптозу (IAP). IAP здійснюють нейропротекторію в моделі ішемії [27] або запобігають смерті MNs після пошкодження нерва на неонатальних стадіях [28]. Вважається, що IAP відповідають за блокування загибелі нейронів після аксотомії в дорослому віці [29].

У тому ж напрямку апост-трансляційна модифікація Х-зчепленого IAP (XIAP), яка блокує його функцію проти каспази3, була описана як внесок у патогенез БП [117].

Ішемічне прекондиціонування, яке частково зменшує згубні наслідки ішемії, діє через IAP і дозволяє клітинам виживати після активації каскадного каскаду [30].

IAP також опосередковує дію на виживання нейротрофічного фактора, отриманого з гліальних клітин (GDNF), на MN після неонатальної аксотомії [28]. Інші молекулярні шляхи, які запобігають загибелі клітин шляхом модуляції проапоптотичних білків, це позаклітинні сигнал-регульовані кінази (ERK) і AKT.

У цьому сенсі шлях AKT був описаний як гравець, що сприяє виживанню, блокуючи апоптоз [31]. AKT інгібує індуктор апоптозу р53, сприяючи його деградації, і, таким чином, блокує його проапоптотичні здібності [32–34].

В іншому випадку каспази можуть інгібувати AKT шляхом його розщеплення, що вказує на точно налаштовану модуляцію виживання та смерті клітин [118]. З іншого боку, активність AKT фосфорилює транскрипційні фактори білка Forkhead box O (FOXO). Вони пов’язані з апоптозом [119], а їх модифікація призводить до збільшення виживаності клітин [35].

AKT-залежне фосфорилювання FOXOs уникає входу в ядро, запобігаючи індукції проапоптичних генів, таких як Bcl-2-взаємодіючий медіатор клітинної смерті (BIM) або Bcl-2 дев’ятнадцятикілодальтон-взаємодіючий білок 3 (Bnip3) [119–121].

З іншого боку, посттрансдукційні модифікації FOXO тонко налаштовують свою транскрипційну мережу всередині клітини, спрямовуючи її до індукції аутофагії замість апоптозу [54,121–123].

Таким чином, специфічна модуляція сімейства FOXO є новим шляхом для сприяння виживанню нейронів шляхом інгібування апоптозу [54,124]. Нарешті, нейрональна активність також є промотором антиапоптозу за допомогою активації NMDA-залежних антиапоптотичних генів [125,126].

Деякі з цих активованих генів дозволяють мітохондріям ставати більш стійкими до стресу [126], допомагаючи клітині пережити інсульт.

3.4. Повторне прикріплення Anti-Anoikis

Взаємодія між клітиною та позаклітинним матриксом (ECM) є важливою для її правильної функціональної інтеграції в тканину. Коли перехресні перешкоди запобігають, клітина гине через PCD, що називається аноікісом, який має спільні шляхи з апоптозом.

Цікаво, що зрив внутрішніх програм аноікісу надає пухлинним клітинам злоякісність, надаючи їм достатню клітинну стійкість, щоб вийти з них і знову приєднатися до інших тканин без загибелі [127,128].

Основними ефекторами цих взаємодій є білки інтегрину, які утворюються шляхом комбінації субодиниць і . Ця комбінація визначатиме специфічність ліганду та внутрішньоклітинну передачу сигналів. Сигнали ECM передаються до нейронів через інтегрини, що є важливими для форми клітини, виживання, рухливості, проліферації, розвитку, зв’язку нейронів і синаптичної пластичності [129].

Інтегрини також важливі для внутрішньоклітинної передачі сигналів факторів росту [130], які є добре відомими модуляторами виживання нейронів, блокуючи механізми про-загибелі.

Субодиниця 1 інтегрину є важливою для взаємодії між клітинами та ЕСМ, і її блокування достатньо для запуску аноікісу [36] і нейронального апоптозу [131]. Крім того, внутрішньоклітинна передача сигналів цієї субодиниці пов’язана з виживанням гангліозних клітин сітківки [132], і їхні дефекти присутні при нейродегенеративних розладах [133].

Тим не менш, клітини розробили підпрограми проти аноікісу для протидії смерті, які ініціюються тирозинкіназами, малими ГТФазами [128], NF-κB [134], PI3K/AKT, протоонкогенною тирозин-протеїнкіназою (Src) або осями ERK, а також аутофагія [135,136].

NF-κB модулює антианоікіс, запускаючи антиапоптотичні білки, такі як Bcl-2 та IAP1 [135], тим часом роль PI3K/AKT у виживанні клітин широко задокументована та сприяє виживанню диференційованих клітин [36,37] . Відшарування ECM також індукує аутофагію, яка є механізмом самозахисту, що веде до обходу апоптозу [135]. Ці докази знову свідчать про складну мережу між механізмами самозахисту. Анойкіс також присутній у загибелі нейронів після ЧМТ через збільшення матриксної металопротеїнази (ММР), яка руйнує білки ECM [137].

Експресія та рівні MMP модифікуються після нейротравми, і вони відіграють різні ролі в дегенерації аксонів, утворенні гліального рубця та синаптичному ремоделюванні. Щодо виживання нейронів, інгібування MMP9 надає захисний ефект при церебральній ішемії шляхом зменшення деградації ламініну [38]. MMP також беруть участь у нейродегенерації [138].

Нещодавні дослідження показали, що інгібування MMP9 має захисний ефект у моторній одиниці мишей моделі ALS [39, 40] та моделей AD [41]. Таким чином, методи лікування для пригнічення специфічних MMP опосередковано підтримуватимуть програму боротьби з аноікісом у нейронах, сприяючи їх виживанню.

3.5. Цитоскелет і мототранспортери

Цитоскелет нейронів складається з трьох різних структурних комплексів: мікротрубочок (MTs), проміжних ниток (IF) і актинових мікрофіламентів. Вони мають різні клітинні функції: MT регулює динаміку нейритів і дендритів [139], актин відповідає за морфологію клітини [140], а IF забезпечує механічну і стабільну структуру цитоскелету [141].

Дефекти структурних комплексів спостерігаються при нейродегенеративних захворюваннях, периферичних нейропатіях і синаптичній дисфункції та призводять до зрілої втрати хребта [141–146].

Динаміка МТ є висококонтрольованим процесом, і її дисбаланс може призвести до руйнівних наслідків для виживання нейронів або роботи аксонів [142], тоді як її стабілізація блокує загибель нейронів [147] і прискорює ріст аксонів у центральній нервовій системі [148].

Більш детально, цитоскелетні структури — це залізниці, тоді як моторні білки текінезин і динеїн — це потяги, які передають вантаж антероградним або ретроградним транспортом відповідно. Тому рухові комплекси також необхідні для виживання нейронів.

Сімейство кінезинів утворено членами кінезину-1 (історична назва KIF5c) і кінезину-3 (KIF1A, KIF1B і KIF1B) [149]. KIF5c збагачений МН [150], і його генетична абляція пов’язана із захворюваннями МН і паралічем [149,151].

Нещодавно це припускали в патогенезі БАС [152]. Порушення його взаємодії з МТ призводить до дегенерації аксонів і подальшої загибелі нейронів [153].

Порушення KIF5c призводить до розладів мітохондріальної динаміки, що призводить до виживання або смерті нейронів залежно від стимулів. Крім того, KIF5c тонко налаштовує функцію мітохондрій, перетворюючись на клітинне здоров’я (див. нижче, розділ 3.6.) [42], і його модуляція може сприяти нейрозахисту. Білкові агрегати, такі як амілоїд-, мають шкідливий вплив на стабільність KIF5a, що призводить до порушення руху та функції мітохондрій [154].

Ретроградні білки також здійснюють нейропротекторію. Це динеїни та багатобілкові комплекси, утворені різними білками, причому клей p150 (dynactin1/DCNT1) є найпоширенішою субодиницею.

Дисфункціональну субодиницю динактину 1 (DCTN1) використовували як мишачу модель ALS, і її мутація викликає дефектний аксональний транспорт, що призводить до ALS-подібного фенотипу у мишей [155,156].

У мишей KO демонструється вікова залежна від MN смерть, яка супроводжується блокуванням аутофагії [157]. DCTN1 відіграє чітку роль у транспорті аутофагічної вакуолі всередині тіла нейрона, і його порушення спричиняє накопичення самфізом у дистальних аксонах, що призводить до AD-подібного фенотипу [158].

Лізосомальний білок, що взаємодіє з Rab, dyneinadaptor (RILP) відіграє вирішальну роль у аутофагосомебіогенезі та транспорті, і його інгібування викликає накопичення аутофагічного процесу [44]. Загалом було помічено, що дисфункція МТ разом із локалізацією кінезину та динеїнаберантної локалізації призводить до лізосомальних дисфункції, що провокує накопичення аутофагосом і пресинаптичну дистрофію при БА [159].

Надмірна експресія іностеокласту DCTN1 запобігає апоптотичній смерті, припускаючи, що моторні білки також відіграють роль у запобіганні клітинної смерті в інших типах клітин і тканинах [43]. Таким чином, зниження аксонального транспорту присутнє при багатьох нейродегенеративних захворюваннях і після пошкодження нервової системи. Цей дефект призведе до змін у структурі МТ та/або молекулярних двигунах, необхідних для аксонального транспорту [5].

Правильний аксональний транспорт має вирішальне значення для нормального функціонування нейронів, а порушення цього процесу сприяють загибелі нейронів. Посилення транспортного механізму клітини шляхом стабілізації цитоскелету або підвищення рівня/активності моторного білка було продемонстровано нейропротекторним шляхом відновлення правильного потоку аутофагії всередині нейрона [5].

3.6. Добре функціонування мітохондрій

Функція нейронів залежить від балансу енергії та кальцію (Ca2+), тому робота мітохондрій є для них вирішальною. Мітохондрії не є статичними органелами. Вони змінюють форму, розмір, кількість або локалізацію всередині клітини і можуть зливатися або ділитися шляхом поділу, щоб адаптуватися до потреб клітини.

Вони виробляють енергію за допомогою циклу трикарбонових кислот (TCA) і окисного фосфорилювання (OXPHOS) через ланцюг транспортування електронів (ETC). Активація OXPHOS призведе до ROS, які мають широкий спектр функцій (диференціація, аутофагія, імунна відповідь) у фізіологічних рівнях [160] і регенерації аксонів [60].

Тим не менш, на надфізіологічних рівнях АФК є шкідливими, оскільки вони завдають шкоди ліпідам, ДНК і білкам.

Ці зміни були пов’язані з нейродегенеративними захворюваннями, ТСМ та ЧМТ. Мітохондрії також діють як основний регулятор виживання нейронів завдяки їх участі в шляхах, які модулюють смерть нейронів.

For more information:1950477648nn@gmail.com