Вплив взаємодії лактату та монооксиду вуглецю на нейропротекторію та нейроконсервацію. Частина 2

Шлях окислення жирних кислот

Ліпіди (класифіковані на п’ять основних підкатегорій – жирні кислоти, тригліцериди, сфінголіпіди, стеринові ліпіди та фосфоліпіди) важливі для нормального функціонування та розвитку ЦНС і служать біологічно активними молекулами, енергетичними субстратами, діючи як будівельні блоки або їх комбінація.

Між розвитком і пам'яттю існує тісний зв'язок. У житті людини розвиток важливий не лише для фізичного здоров’я, інтелекту та розвитку особистості, але й для пам’яті.

У перші кілька років після народження мозок дитини швидко розвивається, і це особливо важливий період розвитку мозку. Протягом цього періоду нейрони в мозку встановлюють зв’язки, і ці зв’язки можуть покращити здатність мозку обробляти інформацію. Ось чому рання освіта в дитинстві та ранньому дитинстві є такою важливою.

У той же час пам'ять також страждає від цього періоду. У цей час мозок дітей має сильну здатність засвоювати зовнішню інформацію, тому вони легко запам’ятовують багато речей. Багато людей мають чіткі та детальні спогади дитинства, що пов’язано з впливом стадії розвитку мозку в цей період.

У процесі майбутнього росту збереження здорових звичок і нормального життя сприяє фізичному здоров’ю та розвитку, а також є важливим способом покращення пам’яті. Наприклад, регулярні фізичні вправи, достатній час сну та здорове харчування. Ці корисні звички можуть допомогти людям залишатися здоровими та покращити інтелект і пам’ять.

Одним словом, розвиток і пам'ять нероздільні. Рання освіта та процес зростання мають важливий вплив на розвиток мозку. Дотримання здорового способу життя може допомогти людям підтримувати гарний фізичний стан і покращити пам’ять. Поки ми завжди приділяємо увагу розвитку та здоров’ю, наполегливо працюємо над фізичними вправами та підтримкою свого тіла, ми можемо створити для себе повноцінне, щасливе та здорове життя. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і цистанхе може значно покращити пам’ять, оскільки цистанхе має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервова система. Крім того, Cistanche також може сприяти зростанню та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Fatty acid imbalance affects CNS development and function. Fatty acids are the essential component of all lipids and consist of a carbon chain that ends in a carboxylic acid functional group (subclassified as short-chain fatty acids (2–4 carbons), medium-chain fatty acids (6–12 carbons), long-chain fatty acids (14–18 carbons), and very long-chain fatty acids with 18+ carbons.) If saturated, all of the carbons have hydrogen atoms and single bonds only exist between carbons whereas unsaturated fatty acids have carbon chains where a double bond has been introduced (mono- versus polyunsaturated defines whether there is more than one double bond.) Fatty acid β-oxidation results in the formation of acetyl-CoA as noted in the equation: β-oxidation of fatty acids->->->->->- >->->Ацетил-КоА (рис. 1).

Мітохондріальне окислення жирних кислот призводить до отримання енергії – повторюваної послідовності чотирьох реакцій, що каталізуються ацил-КоАдегідрогеназою, еноіл-КоА-тіолазою, гідроксиацил-КоА-дегідрогеназою та кетоацил-КоА-тіолазою.

Ацетил-КоА призводить до утворення молекули жирного ацилу, яка на два атоми вуглецю коротша – реакційний цикл повторюється (рис. 1). Кінцевим продуктом є пропіоніл-КоА з непарною кількістю атомів вуглецю. Ацетил-КоА входить у цикл трикарбонових кислот і може утворюватися піруват і, можливо, лактат. Пропіоніл-КоА перетворюється на сукциніл-КоА (субстрат для глюконеогенезу через утворення оксалоацетату).

Можуть утворюватися піруват і, можливо, лактат.46-50Цитоплазматичний жирний ацил-КоА перетворюється на жирний ацил-карнітин за допомогою карнітинацилтрансферази I, ферменту внутрішнього листка зовнішньої мітохондріальної мембрани. Потім жирний ацилкарнітин транспортується антипортом в обмін на вільний карнітин до внутрішньої поверхні внутрішньої мітохондріальної мембрани.

Там карнітинацилтрансфераза II повертає процес, утворюючи жирний ацил-КоА та карнітин. Цей човниковий механізм необхідний лише для довголанцюгових жирних кислот:

Середньоланцюгові та коротколанцюгові жирні кислоти не залежать від карнітину. Вони проходять через мембрани мітохондрій і активуються в мітохондріях. У мітохондріях і цитозолі астроцитів і нейронів чотири стадії окислення включають дегідрування жирного ацил-КоА з утворенням подвійного транс-зв’язку між вуглецем (потрібні коротко-, середньо- та довголанцюгові ацил-КоА-дегідрогенази, видалені електрони передаються до флавінаденіндинуклеотиду) , гідратація подвійного зв’язку, дегідрування -гідроксильної групи до кетону (віддалений електрон переходить до NAD+), ацилювання (приєднання КоА та утворення ацетил-КоА.

Цикл сечовини

While the urea cycle and the tricarboxylic acid cycle (TCA) are independent cycles, they are linked. Fumarate that is produced in the cycle is an intermediate in the TCA cycle, metabolized to malate, and then to pyruvate and lactate (Figure 2). Urea cycle - Citrulline->->->argininosuccinate->->- >arginine and fumarate TCA cycle - Fumarate->->->малат.51-54

Пентозофосфатний шлях

Проходячи в цитозолі, пентозофосфатний шлях є більше анаболічним, ніж катаболічним, утворює відновні еквіваленти, виробляє рибозо{0}}фосфат (необхідний для синтезу нуклеотидів і нуклеїнових кислот) і еритрозо{1}}фосфат (необхідний для синтез ароматичних амінокислот) і пов’язаний з гліколізом. Під час фази окиснення (необоротної) глюкозо6-фосфат метаболізується до рибулозо5-фосфату. Останній може бути метаболізований до фруктозо6-фосфату під час неокислювальної фази (оборотної).

Окислювальне фосфорилювання

Клітинне дихання залежить від гліколізу (цитозолю), який призводить до пірувату, перетворення пірувату в ацетилКоА (мітохондрії), циклу лимонної кислоти (ацетил-КоА модифікується в мітохондріях для отримання попередників енергії) та окисного фосфорилювання (або фосфорилювання, пов’язаного з транспортом електронів) де транспорт електронів від попередників енергії з циклу лимонної кислоти призводить до фосфорилювання аденозиндифосфату, утворюючи АТФ (відбувається в мітохондріях).

Роз’єднання між гліколізом і окисним фосфорилюванням включає розподіл між піруватом (основним субстратом для окисного фосфорилювання, керованого глюкозою) і лактатом. У мітохондріях сукцинат відновлюється до фумарату комплексом II.

Останній потрапляє в цикл Кребса, і може утворюватися піруват (а потім лактат через лактатдегідрогеназу (ЛДГ)).{0}} Виробництво оксиду азоту також пригнічує мітохондріальний дихальний ланцюг на цитохромкоксидазі в астроцитах, і більшість спожитої глюкози виділяється у вигляді лактату. 61

Цикл лимонної кислоти

Окислення ацетил-КоА до CO2 за допомогою циклу лимонної кислоти є центральним процесом виробництва енергії. Процес також призводить до утворення проміжних продуктів, які можуть бути перетворені насамперед у жирні кислоти, похідні глюкози, -аміномасляну кислоту (ГАМК), глутамат, глутамін і аспартат.

Баланс між двома біохімічними процесами, пов’язаними з циклом (анаплерозом і катаплерозом), має важливе значення для нормальної фізіології ЦНС.62 Карбоксилювання пірувату є важливим для мережевого синтезу глутамату, ГАМК і аспартату (анаплероз) і пов’язане з церебральною активністю – потік через піруваткарбоксилазу вище у стані неспання порівняно з глибокою фенобарбітальною анестезією.63

Однак мозок не може повністю метаболізувати 4- і 5-молекули вуглецю – вони повинні бути видалені шляхом катаплерозу, процесу, який може бути пов’язаний із біосинтетичними процесами, що призводять до синтезу жирних кислот і амінокислот і глюконеогенезу.

Схоже, що глутамат є молекулою, що з’єднує анаплероз і катаплероз у циклі Кребса.

Цитозольний яблучний фермент і фосфоенолпіруваткарбоксикіназа в астроцитах перетворюють малат і оксалоацетат на лактат, який залишає мозок (кров або перивентрикулярну систему). Відтік лактату сприяє тривалому карбоксилюванню пірувату.64-66

Рух лактату в мозкуЛактатні човники

Гіпотеза лактатного човника описує рух лактату всередині та між клітинами та базується на спостереженні, що лактат утворюється та використовується безперервно в різних клітинах як в анаеробних, так і в аеробних умовах.

Взаємоперетворення лактату та пірувату відбувається за допомогою лактатдегідрогенази та виробляється в місцях з високим рівнем гліколізу та глікогенолізу. Лактат відіграє важливу роль як човник і може транспортуватися до суміжних або віддалених сайтів і може бути використаний як глюконеогенний попередник або субстрат для окислення.

Гіпотеза також розглядає роль лактату в ліполітичному контролі, окисно-відновній сигналізації та експресії генів і підтверджує роль лактату в клітинній сигналізації, ендокринному/аутокринному/паракринному зв’язку між окислювальним і гліколітичним метаболізмом і доставкою глюконеогенних і окислювальних субстратів – L-лактат вважається зв'язок між аеробним і гліколітичним шляхами (субстрат дихання мітохондрій і продукт гліколізу).

Гліколітичні клітини-виробники лактату забезпечують лактат, який поглинається кров’ю та мітохондріальним ретикулумом (окислювальні споживачі лактату). на здатність клітин сприяти гомеостазу АТФ.

Відомо, що окислювально-відновний стан, градієнт концентрації та/або градієнт рН керують цими човниками.6 Взаємодії між клітинами лактату важливі для функціонування ЦНС. Між астроцитами та нейронами є нормальна фізіологічна функція та взаємозв’язок – лактатний човник астроцитів-нейронів.

Підвищення синаптичної активності або умови низького рівня глюкози призводять до перенесення лактату з астроцитів до нейронів, що підтримує окислювальний метаболізм нейронів.

Астроцити експресують MCT4 (транспортер з низькою спорідненістю для лактату, що свідчить про те, що лактат, утворений шляхом гліколізу, експортується). Нейрони експресують MCT2 (транспортер з високою спорідненістю для лактату).

Гіпотеза полягає в тому, що астроцити виробляють лактат, який потім поглинається нейронами та окислюється для отримання енергії.69-71 Існують також інші лактатні човники ЦНС між клітинами, зокрема мікроглія та її переважне використання лактату за патологічних станів, активність лактатні човники при черепно-мозкових травмах і нейродегенеративних захворюваннях, а також лактатні човники астроцитів і мікроглії.6,15,72,73.

Міжклітинний, у зв’язку з внутрішньоклітинним, лактатний човник забезпечує одночасну присутність гліколітичного (тобто глюкози до лактату) та окисного (тобто лактату до пірувату до ацетил-КоА) шляхів. Вважається, що цей внутрішньоклітинний лактатний шлях – обмін лактатом і перетворення на піруват, що підтримує окисно-відновний баланс у цитозолі та мітохондріях – існує між цитозолем і мітохондріями, а також між цитозолем і пероксисомами.15,74

Глімфатична система

Близько 60–68 % загального вмісту води в мозку знаходиться у внутрішньоклітинному просторі та 32–40 % у позаклітинному просторі (12–20 % у інтерстиціальній рідині (ISF), 10 % у спинномозковій рідині (CSF), 10 % у крові.) СМЖ, утворена судинними сплетеннями (без ГЕБ), залежить від осмотичного та гідростатичного руху рідини, кристалоїдів і колоїдів із плазми в строму.

Глімфатична система, яка є невід’ємною частиною балансу рідини в ЦНС і видалення відходів, має гліально-залежні периваскулярні канали, утворені астрогліальними клітинами, залежить від водних каналів аквапорину (AQP) 4 на кінцівках астроцитів, має перивенозний кліренс і периартеріальні шляхи притоку, з’єднана з лімфатична система, пов’язана з твердою мозковою оболонкою, черепними нервами та судинами, які розташовані на виходах із черепа, і дозволяє безперервно видаляти ISF та CSF потенційно шкідливих молекулярних продуктів.

Активність підвищується під час загальної анестезії та сну та знижується при інсульті, цукровому діабеті, хворобі Альцгеймера та старінні.75-82 Лактат ЦНС (вищий під час неспання, ніж під час сну, і пов’язаний із зниженням церебрального гліколізу), абіомаркер циклу сон-неспання , експортується у вигляді лактату глімфатичною системою – концентрація лактату в мозку обернено корелює з глімфатично-лімфатичним кліренсом і результуючим співвідношенням лактат/піруват (та окислювально-відновним потенціалом NADH/NAD) – і швидко зменшується з настанням сну.

Видалення лактату під час сну в поєднанні з відсутністю виведення під час неспання призводить до підвищення окисно-відновного стану під час неспання (відносно сну).83-85

ВИВЕДЕННЯ ЛАКТАТУ З ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

Підтримка нормального рівня лактату в ЦНС залежить від його використання, а не від накопичення. У той час як мозок у стані спокою вивільняє лактат (вивільнення з різних структур мозку відрізняється залежно від базальних умов), воно поступово збільшується з активацією мозку.86

Загальний кліренс лактату визначається його метаболізмом у ЦНС, виділенням через капіляри або через ЦСР – системи очищення можуть бути через ЦСР, ISF у ЦНС та кров.86-88 Було висунуто гіпотезу про три основні моделі виведення лактату через мозкові рідини. :1) менінгеальна лімфатична система,89 глімфатична система,83,90 та інтрамуральна періартеріальна система.91,92Лімфатична система є частиною судинної системи.

На периферії плазма фільтрується через судинний ендотелій капілярів у позаклітинному просторі, при цьому понад 80% реабсорбується назад у венозні судини, а решта у позаклітинній рідині або ISF.

Потім ISF фільтрується назад у лімфатичні судини, які повертають його у венозну систему. У ЦНС об’єм мозкової рідини фіксований, існує ГЕБ обмеження фільтрації рідини з плазми в мозок, і немає загальної згоди щодо утворення ISF в мозку.

Запропоновані три моделі утворення ISF включають виробництво метаболізмом головного мозку, церебральною капілярною секрецією розчинених речовин і ISF є частиною переробленого CSF (протікає з судинного сплетення в субарахноїдальний простір, а потім у периваскулярний простір, де CSF зливається з ISF, утвореним церебральним капіляри) – лімфатичний зв’язок із мозковими рідинами впливає на очищення лактату, а також продуктів життєдіяльності, бактерій, вірусів, токсинів тощо.93-95

Розгалужена мережа менінгеальних лімфатичних судин, яка сприяє макромолекулярному кліренсу та переміщенню імунних клітин у ЦНС, також взаємодіє з глімфатичною системою, системою, яка забезпечує перфузію ЦНС за допомогою ISF і CSF і доповнює інтрамуральний, периартеріальний кліренс.96-98

НАДЛИШОК АБО ЗАМАЛО ЛАКТАТУ

Підтримка рівня лактату необхідна для нормального здоров’я та благополуччя – надлишок або порівняно низький рівень може призвести до змін у метаболізмі організму. Флуктуації зазвичай не пов’язані з низьким рівнем кисню, оскільки гіперлактатемія може виникати при нормальній перфузії/оксигенації тканин і відносна гіполактатемія при поганій перфузії/оксигенації тканин.

Хоча виробництво лактату (основного глюконеогенного попередника, сигнальної молекули та основного джерела енергії) зазвичай відбувається під час відпочинку, воно збільшується при сепсисі, панкреатиті, травмі, серцевій недостатності тощо. або недостатнє використання молочної кислоти, оскільки організм не може пристосуватися до цих змін, пов’язано з накопиченням кислоти та дисбалансом рівня pH організму.

Підвищені рівні використовуються як біомаркери ризику та терапії, а зони високого рівня пов’язані з підвищеним ризиком смерті незалежно від органної недостатності та шоку.103-105 Відбувається перепрограмування клітинного метаболізму, метаболічна негнучкість і зниження клітинної проліферації.106-111 Вплив на серцево-судинну систему може призвести до зниження чутливості судинної системи до вазопресорів і зниження серцевої скоротливості. Співвідношення НАД+/НАДН, утворення активних форм кисню, регуляція генів, вивільнення фактора росту ендотелію судин/інтерлейкіну-1/трансформуючого фактора росту та активація сіртуїнів.101,109-112 Сильна молочна кислота Вважається, що ацидоз є необхідною умовою інфаркту мозку внаслідок повної ішемії.

Це може бути пов’язано з підвищеним метаболізмом глюкози в мозку до лактату та його впливом на астроцити, оскільки надлишок лактату вважається шкідливим для ЦНС і може вплинути на відновлення після черепно-мозкової травми, аноксії, епілепсії та ішемії.102 Проте метаболізм і клітинні взаємодії визначають, чи є лактат марним. продукт або корисний субстрат.

У той час як гострі та хронічні патології змінюють метаболізм головного мозку, що призводить до змін концентрації лактату, лактат є кращим паливом над препаратами глюкози в мозку.32,112,113 Коли спостерігається підвищення рівня лактату в крові у людей, які займаються фізичними вправами (або коли надходить екзогенний лактат), лактат є основним глюконеогенним попередником і замінником глюкоза як енергетичний субстрат – підвищується церебральне поглинання лактату.

Поліпшення когнітивних функцій у щурів із травмами головного мозку, які отримували внутрішньовенну терапію лактатом, і швидке збільшення експресії білка лактату MCT у мозку щурів після черепно-мозкової травми свідчить про те, що метаболізм лактату у людей після черепно-мозкової травми є важливим для одужання. Ролі лактату в нормальному церебральному метаболізмі та при патології ЦНС переосмислюються.

Лактат підтримує глюконеогенез у печінці та нирках, який важливий для метаболізму мозку, виробництво організмом опосередковано постачає глюкозу до пошкодженого мозку, ізотопно мічений лактат безпосередньо споживається та використовується ушкодженим мозком людини, а екзогенна інфузія лактату збільшує постачання церебрального субстрату, коли порушується гліколіз.{{ 0}} Зміни лактату, що відображають загальний стан обміну речовин, зазнають впливу гемоксигенази (і CO) і впливають на здоров’я ЦНС.

ВПЛИВ ОКИСУ ВУГЛЕЦЮ НА ЛАКТАТ У ЦЕНТРАЛЬНІЙ НЕРВОВІЙ СИСТЕМІ

Концентрація позаклітинного лактату в ЦНС зростає з невропатологією, а також активацією ЦНС – обидва призводять до значного вивільнення лактату.117 Останнє, що може бути пов’язано з ексайтотоксичністю, може призвести до пошкодження нейронів і смерті, оскільки ексайтотоксичність є основним компонентом патології ЦНС.{{2} }L-лактат (захищає нейрони від ексайтотоксичності, регулятор і метаболіт у ЦНС, регулює експресію генів синаптичної пластичності та нейропротекції в кортикальних нейронах, сприяє ангіогенезу/імунному виходу/міграції клітин, служить глюкозозберігаючим субстратом, регулює церебральний кровотік ,і відіграє важливу роль у навчанні та пам’яті)123-127діє як сигнальна молекула в патологічних станах,123-125 є нейропротекторною, а ефекти спрямовані на нейротрансмісію.

Було виявлено, що СО модулює рівні L-лактату в астроцитах, що свідчить про взаємодію гемоксигенази та L-лактатенейропротекторних систем.8 Зв’язок між L-лактатом ЦНС і системою гемоксигеназа/СО є складним. Цитозахисні властивості гемоксигеназ пояснюються продукуванням CO.

Ендогенне виробництво відбувається в результаті метаболізму гему (принаймні 86%) і гем-незалежних джерел, які включають перекисне окислення ліпідів мікросомальних ліпідів і фосфоліпідів, яке каталізується аскорбатом заліза, фотоокислення органічних сполук, авто- та ферментативне окислення фенолів і відновлення цитохрому b5.

Ізоферменти гемоксигенази каталізують перший і лімітуючий етап розпаду гему до CO, заліза та білівердину. Нейропротекторні ефекти CO полягають у метаболічному (метаболічна підтримка, регуляція місцевого кровотоку, синтез/зберігання глікогену, формування нейро-гліальних клітин). -судинна одиниця та гліально-судинний інтерфейс), молекулярна (регуляція рН, транспорт води/гомеостаз, гомеостаз нейромедіаторів, іонний гомеостаз), орган (вплив на лімфатичну систему та ГЕБ), клітинна/мережа (синаптична пластичність, синаптогенез/підтримка/ елімінація, нейрогенез, розвиток/керування нейронами, визначення архітектури ЦНС) і системні рівні (впливає на сон, регулює енергетичний баланс, важливий для хіміосенсу). Взаємодія між L-лактатом ЦНС і гемоксигеназою/СОсистемами, що впливає на нейропротекторію, може відбуватися на кількох рівнях.

метаболічний

Метаболічна підтримка

Енергетичний метаболізм підтримує церебральну функцію, має миттєвий динамічний діапазон, включає важливі функціональні та метаболічні взаємодії між нейронами та астроцитами, і є розділеним.

Нейрони та астроцити залежать один від одного для метаболічної підтримки ЦНС. Утворення лактату астроцитами є відповіддю на нейрональну стимуляцію – лактат доповнює енергозабезпечення ЦНС під час евглікемії, може сприяти збільшенню запасів АТФ (мозок надає пріоритет регуляції власної концентрації АТФ) і є основним субстратом циклу трикарбонових кислот.

Швидкість окислювального метаболізму в астроцитах може збільшуватися настільки ж, наскільки швидкість нейронального метаболізму у відповідь на сенсорну стимуляцію. У цьому середовищі існує постійний градієнт лактату з вищою концентрацією лактату в астроцитах, ніж у нейронах, і нейроналлактат може екструдуватися до найближчих нейронів із нижчими концентраціями лактату. або позаклітинний простір.

Поглинання K+ астроцитами, але не поглинання Na+-зв’язаного глутамату астроцитами, є важливим для встановлення метаболічного партнерства нейрон-астроцит. Зменшення киснево-глюкозного індексу, що супроводжується стимуляцією утворення пірувату (і, отже, утворення лактату) і дихання астроцитів, також спостерігається при активації нейронів.3,60,65,128,129Астроцити є мішенями для лікування неврологічних розладів, оскільки кількість нейронів перевершує нейронів. - нейронні клітини (тобто астроцити) і астроцити містять глікоген, який може бути перетворений в L-лактат (див. вище).

Підвищені локальні рівні СО можуть збільшити утворення L-лактату астроцитів і, отже, вплинути на прояв неврологічних захворювань.8 Необхідні дослідження для подальшої оцінки впливу СО на утворення астроцителактату (і на метаболічну підтримку) і взаємодію між СО, утворенням лактату астроцитів, метаболічна підтримка та неврологічні захворювання.

Регуляція місцевого кровотоку

Нейроваскулярне зчеплення призводить до локального збільшення кровотоку відповідно до енергетичних потреб і відбувається фізіологічно та при захворюванні на рівнях капілярів і артеріол (розрізняється механічно).

На капілярному рівні це залежить від передачі сигналів кальцію (концентрація кальцію змінюється у відповідь на активність нейронів). Розширення артеріол залежить від активації рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA) і синтезу азотоксиду.130 СО та лактат впливають на передачу сигналів кальцію та NMDA-рецептори та, отже, потенційно локальний кровотік ЦНС і останній може залежати від концентрації CO.

Відомо, що СО є ендогенним судинним модулятором, який функціонує як судинозвужувальний і судинорозширювальний засіб і має високу захисну дію на судинну систему. Вазоконстрикторна дія може бути пов’язана з утворенням активних форм кисню.131 У ЦНС газотрансмітер розширює церебральні артеріоли. Судинорозширювальні стимули (судоми, гіпоксія, аденозиндифосфат, глутаматергічна стимуляція) призводять до збільшення СО. СО зв’язується з Ca2+-активованим К+-каналом BKCa-каналом зв’язаним гемом, що призводить до збільшення Ca{{4 }} викликає зв’язок з BKCa (також зв’язується безпосередньо з каналом BKCa в різних місцях), що призводить до розширення судин. Інгібування гемоксигенази впливає на розширення судинної мережі під впливом цих стимулів.

Апоптоз і шляхи утворення оксидантів також пригнічуються.132,133 Лактат може діяти як залежний від дози регулятор церебральної мікроциркуляції, впливаючи на гіперемікровідповідь, що може бути пов’язано з цитозольним окислювально-відновним порушенням, а оптимізація кровотоку може взаємодіяти з метаболітами оксиду азоту та арахідонової кислоти. виділяється нейрональними та гліальними клітинами під час нейронної активності.109,134,135 Оскільки і СО, і лактат впливають на кальцієві канали та NMDA, взаємозв’язок один з одним, кальцієві канали/NMDA та локальний кровотік ЦНС є важливими питаннями, які не були розглянуті. Потрібні подальші дослідження.

Синтез і зберігання глікогену

Полімер глюкози, глікоген, присутній у ЦНС у низьких концентраціях порівняно з печінкою та скелетними м’язами, а в розвиненому мозку ссавців за нормальних умов розташований переважно в астроцитах (було виявлено в ембріональних нейронах). Синтез є багатоетапним. процес суворо регулюється, і необхідний транспорт глюкози через ГЕБ.

Глікогенсинтаза та ферменти, що розгалужують глікоген, подовжують ланцюги глюкози та створюють точки розгалуження. Астроцити з виснаженим глікогеном не так успішно підтримують нейрони, ніж ті, у яких не збіднений глікоген.136-138Метаболізм глікогену в астроцитах важливий для функціонування ЦНС. Речовина занадто велика, щоб вивільнятися та подорожувати між клітинами, але дослідження показали, що астроцити вивільняють лактат у середовище.1,3,7,8,19,22 Модульовані декількома факторами, сигнали нейронної активності призводять до вивільнення астроцитами лактату, який утворюється переважно в астроцитах з глюкози орглікогену та передається від астроцитів до нейронів, щоб відповідати енергетичним потребам нейронів і надавати сигнали, які модулюють функції нейронів і важливі для здоров’я та захворювання ЦНС. СО модулює рівні L-лактату (і, отже, метаболізм глікогену) в астроцитах і вивчається далі.3,8,139,140.

Формування нервово-гліально-судинної одиниці та гліально-судинної межі

Нейро-гліально-судинний блок, що складається з нейронів, астроцитів, мікрогліальних клітин, ендотеліальних клітин, перицитів, гладком’язових клітин і циркулюючих кров’яних клітин, взаємодіє для контролю синаптичної комунікації, функції ГЕБ, місцевого кровопостачання, розвитку нейронів і функції спостереження/імунної системи.

Моделі (модель судинної динаміки Бакстона-Ванта, формулювання збудливості нейрональної мембрани Ходжкіна-Хакслі, біофізична модель метаболічних шляхів) нейро-гліально-судинної одиниці описують нейронну динаміку та стверджують, що енергія всередині нейрона є динамічною і залежить від нейронної активності – лактат в астроцитах може підживлювати нейрональну активність – і локальну васкулатуру.

Астроцит-нейронний лактатний човник передбачений цими моделями – тимчасова динаміка тканинного лактату, тканинної глюкози та споживання кисню, і BOLD-сигнал, повідомлений у дослідженнях на людях, правильно передбачений, передача лактату від астроцитів до нейронів, відзначена у відповідь на активність, динаміка позаклітинного лактату та кисню як спостерігали in vivo у щурів, правильно передбачили, нейрональний окислювальний метаболізм підвищувався спочатку після активації з наступним уповільненим підвищенням астроцитарного гліколізу.141,142 Для цього потрібна MCT.

Було показано, що оксид азоту знижує регуляцію MCT 1. Вплив СО на MCT і, отже, вплив лактату на нейро-гліально-судинну одиницю не вивчали.

For more information:1950477648nn@gmail.com