Редакційна стаття: перепрограмування лінії імунної клітини при раку

Ключові слова:

Пухлинний імунітет, регуляторні Т-клітини, хелперні Т-клітини, асоційовані з пухлиною макрофаги, природні клітини-кілери, епігенетична регуляція, перепрограмування лінії та імунотерапія раку.

Імунне ухилення від раку в результаті значної імуносупресії є основною перешкодою для ефективного протипухлинного імунітету та імунотерапії. Як адаптивні, так і вроджені імунні клітини при раку показали фенотипову та функціональну нестабільність шляхом перепрограмування в різні підгрупи клітин або стани, які впливають на ріст пухлини, прогресування або метастазування. Наша дослідницька тема привернула увагу 18 внесків від 145 авторів, які в сукупності створюють повну картину нашого поточного розуміння перепрограмування імунних клітин і пов’язаних з цим механізмів при раку, з терапевтичними втручаннями чи без них.

З глобальною пандемією нового коронавірусу люди все більше турбуються про свій імунітет. Імунітет означає стійкість організму до чужорідних патогенів, включаючи захисні системи, такі як клітини, тканини, органи та біохімічні речовини в організмі. У боротьбі з новим коронавірусом люди з сильнішим імунітетом мають вищу стійкість до вірусу.

Дослідження показали, що достатній сон, здорове харчування, помірні фізичні вправи, зменшення стресу та відмова від куріння, а також обмеження алкоголю можуть зміцнити імунітет організму, тим самим покращуючи здатність організму протистояти вірусам. Таким чином, ми можемо покращити наш імунітет за допомогою простих покращень способу життя, які можуть допомогти нам краще справлятися з новим вірусом корони.

Крім того, вчені розробляють і вивчають вакцини, здатні підвищити імунітет організму проти нового коронавірусу. Навіть якщо ми самі не маємо міцного імунітету, щеплення зміцнить нашу імунну систему та зменшить ризик інфікування.

Підсумовуючи, існує значний зв’язок між новим коронавірусом та імунітетом. Завдяки здоровому способу життя та щепленням ми можемо зміцнити свій імунітет, щоб боротися з вірусами та залишатися здоровими та безпечними. Видно, що нам потрібно підвищувати свій імунітет. Cistanche може значно підвищити імунітет, оскільки полісахариди в Cistanche можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та посилювати бактерицидний ефект імунних клітин.

Натисніть добавку Cistanche deserticola

ПЕРЕПРОГРАМУВАННЯ АДАПТИВНИХ ІМУННИХ КЛІТИН ПРИ РАКУ

Як одні з основних протипухлинних цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTL), CD8 плюс Т-клітини зазвичай знаходяться в пухлині у виснаженому та дисфункціональному стані (1). Виснаження CD8 плюс Т-клітин є спірною темою в галузі дослідження раку, оскільки пропонуються дві моделі для пояснення цього утворення: перша, виснаження ефекторних клітин при хронічній стимуляції антигеном, і друга, рання роздвоєння виснаженої лінії в пухлиногенезі (1, 2).

Використовуючи дві різні моделі трансгенної та трансплантованої пухлини Т-клітинного рецептора (TCR), Sullivan et al. демонструють, що, незважаючи на те, що як пухлиноспецифічні, так і пухлинне неспецифічні спостерігачі CD8 плюс Т-клітини переміщуються до солідних пухлин через хемокіновий рецептор CXCR3, перші клітини виснажуються, тоді як останні клітини в тому самому пухлинному мікрооточенні (TME) зберігають пам’ять і функціональну активність , що підтверджує уявлення про те, що хронічна стимуляція TCR є центральним чинником виснаження Т-клітин.

На противагу цьому Busselaar et al. надає нову перспективу, що раннє праймування без допомоги CD4 плюс Т-клітин диференціює CD8 плюс Т-клітини в дисфункціональний стан для експресії фактора транскрипції TCF-1 і коінгібіторних рецепторів, таких як PD-1 (3 ). Подальша стимуляція антигеном приводить до їх диференціювання в TCF-1- кінцево виснажені клітини, залежні від фактора транскрипції TOX (4, 5).

Важливо, що блокада PD-1 разом із костимуляцією CD27 та іншими альтернативними підходами, які повторюють допомогу CD4 і Т-клітин, можуть повністю врятувати дисфункціональний стан, пропонуючи нові стратегії імунотерапії раку. Цікаво, що спостерігачі пам’яті CD8 плюс T-клітини, про які повідомили Sullivan et al. не мають високих рівнів PD-1.

Неясно, чи реагують ці клітини на блокаду PD-1 так само ефективно, як дисфункціональні CD8 плюс Т-клітини. Тим не менш, ці дослідження підкреслюють пластичність внутрішньопухлинних CD8 плюс Т-клітин, які можна використовувати для імунотерапії раку.

CD4 плюс Т-клітини не тільки допомагають CD8 плюс Т-клітинам оптимізувати відповідь ЦТЛ, але й безпосередньо регулюють величину та якість протипухлинного імунітету (6). Крім того, нові дослідження продемонстрували, що CD4 плюс Т-клітини допомагають В-клітинам викликати протипухлинну реакцію гуморальних антитіл і утворення пухлинних третинних лімфоїдних структур, які служать прогностичними факторами у хворих на рак і тих, хто отримує імунотерапія (7, 8).

І навпаки, накопичення CD4 плюс регуляторних Т-клітин (Tregs) у багатьох пухлинах є ознакою імуносупресивної ТМЕ (9). Універсальність функціональної активності CD4 плюс Т-клітин полягає в гетерогенних підмножинах і станах цих клітин, як розглянули Діторо та Басу, які також надають комплексний огляд складних транскрипційних мереж і динамічних відповідей CD4 плюс підмножин Т-клітин у кишечнику. запалення і колоректальний рак. Крім того, вони спрямовані на терапевтичне націлювання через CD4 плюс функціональну пластичність Т-клітин, включаючи маніпуляції мікробіотою товстої кишки.

У дослідженні, проведеному Fraga та ін., у деяких пацієнтів із плоскоклітинною карциномою ротової порожнини (OSCC) підвищена кількість Т-хелперів (TH), що інфільтрують пухлину, 2-подібних CCR8 плюс ефекторні Т-клітини (Teff) і Tregs, які є підгрупами пов'язані з поганим прогнозом. Дослідження спільного культивування та протеомний аналіз секретома з OSCC додатково виявили важливий зв’язок із збільшенням виробництва простагландину E2 та активованою передачею сигналів вітаміну D до фенотипу TH2-, як Treg і Teff, та індукцією CCR8, але інгібуванням цитокінів секреція в Тефф.

Крім того, зразки злоякісних OSCC експресують підвищений CCL18, ліганд CCR8, щоб сприяти активації CCR8 у Teff, утворюючи імуносупресивну петлю зворотного зв’язку. Більш детальний огляд Tregs надано Діксоном та ін., які обговорювали стабільність і супресивну функцію пухлинних Tregs, включаючи підмножину ефекторних Tregs, фолікулярних регуляторних T (TFR) клітин, які беруть участь у регуляції протипухлинних гуморальна відповідь (10) і терапевтичний потенціал шляхом націлювання на перепрограмування Treg для лікування раку.

ПЕРЕПРОГРАМУВАННЯ КЛІТИН ВРОДЖЕНОГО ІМУНІТУ ПРИ РАКУ

Окрім адаптивної імунної системи, компоненти вродженої імунної системи сприяють росту пухлини, прогресуванню та відповіді на імунотерапію.

Існують різні типи клітин вродженого імунітету. Деякі демонструють здатність знищувати пухлини, тоді як інші демонструють пропухлинні властивості. Природні клітини-кілери (NK) завдяки своїй природній цитотоксичності мають вирішальне значення в контролі різних типів раку. Ху та ін. надають огляд того, як TME змінює фенотип, функцію, метаболізм і міграцію NK-клітин, тоді як Xia et al. зосередитися на епігенетичній регуляції гетерогенності NK-клітин при раку та обговорити епі-препарати, які використовуються для націлювання на NK-опосередкований протипухлинний імунітет.

Подібно до супресивних лімфоцитів, вроджені мієлоїдні клітини, включаючи мієлоїдні супресорні клітини (MDSC) і асоційовані з пухлиною макрофаги (TAM), також накопичуються в багатьох типах пухлин. Повідомляється, що кілька транскрипційних факторів, таких як C/EBPb і c-Rel, регулюють диференціацію та функцію MDSC (11, 12), але специфічний регулятор лінії залишається неясним.

Фултанг та ін. запропонувати енхансосому c-Rel-C/EBPb, що містить ці відомі фактори транскрипції в мієлоїдних попередниках, як уніфікований механізм для регуляції генів підпису MDSC під час їх диференціації у відповідь на аберантні сигнали запальних цитокінів, пропонуючи потенційні терапевтичні стратегії через специфічне націлювання на MDSC. Детальний огляд TAMs представлений Ricketts et al. та Пан та ін., які обговорювали пластичність TAM та підходи до націлювання на TAM для покращення протипухлинної відповіді.

Перший також представив цікаві проактивні запитання, зазначивши, що експериментальна модель M1/M2 in vitro не може точно відобразити внутрішньопухлинну гетерогенність TAM, тоді як нові технології, такі як секвенування одноклітинної РНК і просторова локалізація, допоможуть уточнити наше розуміння TAM.

Хоча ця колекція не може надати вичерпного списку вроджених імунних клітин, наведені вище дослідження підкреслюють важливість вродженої регуляції пухлинного імунітету та потенціал використання пластичності цих вроджених імунних клітин для лікування раку.

ПЕРЕПРОГРАМУВАННЯ МІКРОСРЕДОВИЩА ПУХЛИНИ

Рак все частіше розглядається як «пухлинна екосистема», в якій пухлинні клітини взаємодіють з іншими пухлинними клітинами, стромальними клітинами та всіма видами імунних клітин, утворюючи імуносупресивний ТМЕ, який є основною перешкодою для ефективного імунітету проти раку. Замість того, щоб зосереджуватися на певному типі імунних клітин, Янг і Ван обговорили епігенетичну регуляцію пухлинних клітин, внутрішньопухлинних імунних клітин, перехресних перехресних зв’язків між пухлинами та гетерогенністю ТМЕ з системної точки зору, запропонувавши комбінувати епіпрепарати та імунотерапію. є ефективною стратегією лікування раку.

У цьому огляді також коротко представлено, як сигнали або метаболіти, отримані з мікробіоти, можуть епігенетично регулювати TME, відкриту область для майбутніх досліджень. TME створює умови, несприятливі для поглинання поживних речовин і метаболізму імунних ефекторних клітин. Li Y та ін. обговорили, як метаболіти, отримані з ТМЕ, перепрограмують імунні клітини за допомогою епігенетичної регуляції, підтримуючи стратегію підвищення ефективності імунотерапії з використанням метаболічних модифікаторів. Огляд TME раку яєчників Luo et al. також описав імунні клітини, що проникають у пухлину, які модулюються генетичними та епігенетичними факторами, зокрема некодуючими РНК, внутрішніми або зовнішніми з пухлинних клітин. Передача сигналів цитокінів і такі компоненти, як JAK-STAT, які опосередковують взаємодію імунної системи пухлини в ТМЕ, також є предметом цього огляду.

На складність і пластичність ТМЕ впливає геномна неоднорідність пухлинних клітин, яку можна оцінити за допомогою цільового секвенування наступного покоління. Використовуючи цю технологію, Lin et al. можна визначити просторову неоднорідність множинних пухлин резецованої мультифокальної гепатоцелюлярної карциноми. Крім того, вільна від циркуляції ДНК із підібраної передопераційної периферичної крові ефективно фіксує ці геномні зміни, служачи багатообіцяючим інструментом для інформування про прогресування раку та потенційно керує вибором найкращих методів лікування, включаючи імунотерапію, для хворих на рак.

ПЕРЕПРОГРАМУВАННЯ ІМУННИХ КЛІТИН ТА ТМЕ У ВІДПОВІДЬ НА ТЕРАПІЮ РАКУ

Очікується, що терапія раку, яка спрямована на перетворення TME з імуносупресивної (холодної) на імунопідтримуючу (гарячу), спричинить перепрограмування лінії імунних клітин, яка потенційно придатна для нових терапевтичних втручань через її оборотність. В даний час у клініці застосовуються різні імунотерапевтичні підходи проти раку, з яких інгібітори імунних контрольних точок (ICI), спрямовані на PD-1, PD-L1 і CTLA4, показали найбільш багатообіцяючі результати, незважаючи на те, що загальний рівень відповіді залишається на низькому рівні при багатьох типах раку, особливо при раку з високим рівнем імуносупресивних клітин у ТМЕ або недостатньою інфільтрацією ефекторних клітин у пухлину.

Виходячи з цього потенційного механічного зв’язку, комбіноване лікування ICI та інгібіторами ангіогенезу, які можуть зменшити імуносупресію, але посилити інфільтрацію ефекторних клітин у пухлини для перепрограмування TME, може покращити результат терапії на основі ICI (Ren та ін.). У цьому огляді також узагальнено доклінічні та клінічні дослідження використання комбінованого підходу для лікування поширеного недрібноклітинного раку легенів, на додаток до детального обговорення механізмів передачі сигналів фактора росту ендотелію судин при імунному ухиленні та прогресуванні пухлини.

На відміну від сприятливих ефектів, побічні ефекти, пов’язані з імунною системою, є однією з головних проблем для терапії на основі ICI. Кім та ін. повідомляють, що IFNg плюс IL-17- CD8 плюс T і CXCR3 плюс CCR6 плюс TH17/TH1 клітини були збагачені та клонально розширені в рідині бронхоальвеолярного лаважу 11 пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом і мієлодиспластичним синдромом після терапії на основі ICI, що свідчить про що ці клітини можуть сприяти легеневим ускладненням, пов’язаним з ICI, і служити прогностичними та діагностичними біомаркерами цих несприятливих ефектів.

Цікаво, що участь імунної регуляції також визначається в стандартних методах лікування, таких як хірургічна резекція та хіміотерапія. Shibuya та ін. ідентифікували субнабір моноцитів Ym1 плюс Ly6Chi, що сприяє відновленню тканин, який є результатом запалення після резекції первинної пухлини та сприяє легеневим метастазам циркулюючих пухлинних клітин, принаймні частково через експресію металопротеїнази-9 та CXCR4. Ці дані свідчать про те, що ця специфічна імуномодулююча підгрупа моноцитів є прогностичним біомаркером метастатичного рецидиву після первинної резекції пухлини.

Відомо, що хіміотерапія цисплатином широко використовується при множинних пухлинах, але вона викликає серйозні побічні ефекти, включаючи нейротоксичність та імуносупресію. Для запобігання токсичності та збереження кровотворення кісткового мозку та периферичних імунних реакцій необхідне безпечне та ефективне додаткове лікування. Li S та ін. виявили, що електроакупунктура може індукувати PAC1-опосередковану нейромодуляцію кровотворення та пом’якшувати імуносупресію у наївних мишей і мишей із пухлиною під час лікування цисплатином. Це дослідження може відкрити цікавий шлях дослідження, в якому можна маніпулювати нейроімунною віссю для лікування раку та побічних ефектів, пов’язаних з терапією.

ВИСНОВКИ

Ця тема дослідження «Перепрограмування лінії імунних клітин при раку» надає оновлення щодо впливу перепрограмування лінії імунних клітин на виникнення, прогресування та результати терапії пухлини. Незважаючи на те, що імунотерапія раку стала багатообіцяючим методом для хворих на рак, багато чого ще належить дізнатися, враховуючи важливість регуляції ТМЕ, яка ускладнюється пластичністю та гетерогенністю імунних клітин і пухлинних клітин. Ми (редакція) твердо віримо, що кожна стаття, опублікована під цією темою дослідження, допоможе у відкритті нових клітинних і молекулярних кандидатів або шляхів розробки стратегій проти раку.

АВТОРСЬКИЙ ВНЕСОК

JWL ініціював та організував дослідницьку тему. Усі автори зробили значний, прямий та інтелектуальний внесок у роботу та схвалили її для публікації.

ФІНАНСУВАННЯ

JWL підтримується початковими фондами факультету Університету Алабами в Бірмінгемі (UAB), DoD W81XWH-18-1-0315 і NIH R01AI148711. XW підтримується грантами Міністерства науки і технологій Китайської Народної Республіки (2014CB910100) і Національного фонду природничих наук Китаю (81972652). LZS отримала кошти на дослідження від V Foundation for Cancer Research (V2018- 023), Американського онкологічного товариства Institutional Research Grant (91-022-19), Varian (компанія Siemens Healthineers), NIH R21CA230475, R21CA{{ 13}}A1 та стартовий фонд від відділення радіаційної онкології UAB.

ПОДЯКА

Ми хотіли б подякувати всім авторам за їхній внесок у цю тему дослідження.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Blank CU, Haining WN, Held W, Hogan PG, Kallies A, Lugli E та ін. Визначення «виснаження Т-клітин». Nat Rev Immunol (2019) 19(11):665–74. doi: 10.1038/ s41577-019-0221-9

2. Міллер BC, Sen DR, Al Abosy R, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW та ін. Підмножини виснажених CD8(+) Т-клітин по-різному опосередковують контроль пухлини та реагують на блокування контрольної точки. Nat Immunol (2019) 20(3):326–36. doi: 10,1038/с41590-019-0312-6

3. Siddiqui I, Schaeuble K, Chennupati V, Fuertes Marraco SA, Calderon-Copete S, Pais Ferreira D та ін. Внутрішньопухлинні Tcf1( плюс )PD-1( плюс )CD8( плюс ) Т-клітини зі стовбуровими властивостями сприяють контролю над пухлиною у відповідь на вакцинацію та імунотерапію з блокуванням контрольних точок. Імунітет (2019) 50(1):195– 211.e10. doi 10.1016/j.immuni.2018.12.021

4. Скотт AC, Dundar F, Zumbo P, Chandran SS, Klebanoff CA, Shakiba M та ін. TOX є критично важливим регулятором пухлиноспецифічної диференціації Т-клітин. Природа (2019) 571 (7764): 270–4. doi: 10.1038/s41586-019-1324-y

5. Seo H, Chen J, Gonzalez-Avalos E, Samaniego-Castruita D, Das A, Wang YH та ін. Фактори транскрипції TOX і TOX2 взаємодіють із факторами транскрипції NR4A, щоб викликати виснаження Т-клітин CD8(+). Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116(25):12410–5. doi: 10.1073/pnas.1905 675116

6. Borst J, Ahrends T, Babala N, Melief CJM, Kastenmuller W. CD4(plus) T Cell Help in Cancer Immunology and Immunotherapy. Nat Rev Immunol (2018) 18(10):635–47. doi: 10,1038/с41577-018-0044-0

7. Sautes-Fridman C, Petitprez F, Calderaro J, Fridman WH. Третинні лімфоїдні структури в епоху імунотерапії раку. Nat Rev Cancer (2019) 19 (6):307–25. doi: 10,1038/с41568-019-0144-6

8. Шаронов Г.В., Серебровська Є.О., Южакова Д.В., Британова О.В., Чудаков Д.М. В-клітини, плазматичні клітини та репертуар антитіл у мікрооточенні пухлини. Nat Rev Immunol (2020) 20(5):294–307. doi: 10.1038/ s41577-019-0257-x

For more information:1950477648nn@gmail.com