Дезорганізація системи мови та робочої пам'яті при епілепсії лобової та скроневої часток 1

Когнітивні порушення є поширеним супутнім захворюванням епілепсії та несприятливо впливають на людей із епілепсією як лобової (FLE), так і скроневої (TLE) епілепсії. Хоча його нейронні субстрати були широко досліджені в TLE, дослідження функціональної візуалізації в FLE є рідкісними. У цьому дослідженні ми профілювали нейронні процеси, що лежать в основі когнітивних порушень при FLE, і безпосередньо порівняли FLE та TLE, щоб встановити спільні риси та відмінності. Ми досліджували 172 дорослих учасники (56 з FLE, 64 з TLE і 52 контрольні) за допомогою нейропсихологічних тестів і чотирьох функціональних завдань МРТ, які досліджували експресивну мову (вербальну вільність, генерування дієслів) і оперативну пам’ять (вербальну та візуально-просторову).

Епілепсія - це неврологічний розлад, який впливає на фізичні та когнітивні функції людини. Багато хто думає, що епілепсія впливає на пам'ять, але це не зовсім так. Хоча люди з епілепсією можуть відчувати деякі проблеми з короткочасною пам’яттю, у більшості пацієнтів довготривала пам’ять суттєво не впливає. Є навіть деякі дослідження, які свідчать про те, що епілепсія може покращити пам’ять у деяких випадках.

Люди з епілепсією можуть відновити пам'ять і когнітивні функції після лікування. Лікування епілепсії часто включає медикаменти та хірургічне втручання, що може допомогти контролювати симптоми та зменшити вплив на пам’ять та інші когнітивні функції пацієнта. Після лікування багато пацієнтів виявляють, що їхня пам’ять та інші когнітивні здібності покращуються, що полегшує їм прийняття правильних рішень у житті.

Крім того, деякі дослідження показують, що епілепсія може сприяти покращенню пам’яті. Дослідження виявили, що в деяких випадках люди з епілепсією відчувають дивовижні ефекти пам’яті, відомі як «паранормальна пам’ять». Ці ефекти можуть покращити пам’ять пацієнтів, що полегшить їм запам’ятовувати речі та приймати кращі рішення.

Таким чином, епілепсія не є повністю негативним захворюванням і не обов'язково впливає на пам'ять і когнітивні функції пацієнта. Насправді після лікування багато пацієнтів можуть відновити свою пам’ять і когнітивні здібності, а в деяких випадках і покращити пам’ять. Якщо ви або ваша близька людина страждаєте на епілепсію, переконайтеся, що ви отримуєте швидку медичну допомогу, щоб полегшити симптоми та покращити якість вашого життя. Видно, що нам потрібно покращувати пам'ять. Cistanche deserticola може значно покращити пам'ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом з багатьма унікальними ефектами, одним із яких є покращення пам'яті. Ефективність м’ясного фаршу пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи кислоти, полісахариди, флавоноїди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Натисніть Знати, щоб покращити короткочасну пам'ять

Групи пацієнтів були порівняні за тривалістю захворювання та навантаженням протисудомних препаратів. Ми розробили багатомасштабний підхід до картографування активації та дезактивації мозку під час пізнання та реорганізації треків у FLE та TLE. Аналізи на основі вокселів були доповнені профілюванням ефектів завдання через встановлені мотиви функціональної організації мозку: (i) канонічні функціональні системи у стані спокою; і (ii) градієнт основного функціонального зв’язку, який кодує безперервний перехід регіональних профілів зв’язку, закріплюючи сенсорні та трансмодальні області мозку нижчого рівня на протилежних кінцях спектру. Ми показуємо, що когнітивні порушення при FLE пов’язані зі зниженою активацією у системі уваги та виконавчої системи, а також зі зниженою деактивацією системи режиму за замовчуванням, що вказує на масштабну дезорганізацію пов’язаного із завданням набору.
Візуалізаційні ознаки дисфункції при FLE загалом подібні до таких при TLE, але деякі шаблони є специфічними для синдрому: змінена дезактивація режиму за замовчуванням більш помітна при FLE, тоді як порушення залучення задніх мовних областей під час завдання із семантичними вимогами більш помітне в TLE. Функціональні аномалії при FLE та TLE в цілому модулюються навантаженням захворювання. Загалом, наше дослідження з’ясовує нейронні процеси, що лежать в основі порушення мови та робочої пам’яті при FLE, визначає спільні та специфічні для синдрому зміни у двох найпоширеніших фокальних епілепсіях і проливає світло на поведінку системи, яка може бути піддана майбутнім стратегіям виправлення.
1 Департамент біоінженерії, Університет Пенсільванії, Філадельфія, Пенсільванія 19104, США

2 Відділ клінічної та експериментальної епілепсії, Інститут неврології Queen Square, Лондон WC1N 3BG, Великобританія

3 Відділ МРТ, Товариство епілепсії, Чалфонт Сент-Пітер, Бакінгемшир SL9 0RJ, Великобританія

4 Мультимодальна візуалізація та лабораторія аналізу коннектомів, Центр візуалізації мозку McConnell, Монреальський неврологічний інститут, Монреаль, Квебек H3A 2B4, Канада

5 Кафедра неврології, Університет Людвіга-Максиміліана, 81377 Мюнхен, Німеччина

6 відділення епілепсії, Hospital Clínic de Barcelona, ​​IDIBAPS, 08036 Barcelona, ​​Spain

7 Кафедра психіатрії та психотерапії, Центральний інститут психічного здоров’я, медичний факультет Мангейма, Гейдельберзький університет, Мангейм, Німеччина

8 Кафедра неврології Віденського медичного університету, Відень, Австрія

9 Центр обробки медичних зображень, Університетський коледж Лондона, Лондон, Великобританія

10 Нейрорадіологічний академічний підрозділ, Інститут неврології Квін-сквер UCL, Університетський коледж Лондона, Лондон, Великобританія

11 Кафедра медицини, відділення неврології, Університет Квінс, Кінгстон, Онтаріо, Канада

12 Відділ фізики та астрономії, Університет Пенсільванії, Філадельфія, PA 19104, США

13 Департамент електротехніки та системної інженерії, Університет Пенсільванії, Філадельфія, PA 19104, США

14 Кафедра неврології, Університет Пенсільванії, Філадельфія, PA 19104, США 15 Кафедра психіатрії, Університет Пенсільванії, Філадельфія, PA 19104, США 16 Інститут Санта-Фе, Санта-Фе, NM 87501, США

вступ

Епілепсія лобної частки (FLE), другий за поширеністю фокальний епілептичний синдром після епілепсії скроневої частки (TLE), часто резистентна до ліків і негативна на МРТ.1–3 Когнітивні порушення є поширеними як при FLE, так і при TLE та негативно впливають на якість життя. та психосоціальне функціонування.4 Порушення епізодичної пам’яті та семантичних знань є поширеними при TLE, хоча часто співіснують риси, пов’язані з невиконанням.5,6 На відміну від цього, FLE має менш усталену когнітивну ознаку, з ураженими кількома когнітивними сферами, включаючи спритність, увагу, оперативну пам’ять. , плавність мовлення, виконавчі функції та епізодичну пам’ять.7–11 Чи можуть когнітивні профілі FLE та TLE бути різними, залишається суперечливим, і кілька досліджень дійшли висновку, що ці синдроми не можна дискримінувати на основі когнітивних показників.8,12,13 Однак це припустив, що епізодичне порушення пам’яті більш глибоке при TLE, тоді як виконавчі функції можуть бути більш уражені при FLE.7,14–16
Функціональна МРТ на основі завдань (fMRI) досліджує нейронні кореляти когнітивних порушень при епілепсії. При TLE змінена тім’яна та мезіотемпоральна активація та зв’язок лежать в основі порушення робочої пам’яті,17,18 тоді як дослідження фМРТ мови вказують на змінені лобно-скроневі функціональні профілі зі складною внутрішньо- та міжпівкульною реорганізацією.19–25 На відміну від цього, кілька досліджень досліджували FLE.26 Діти з FLE спостерігався знижений лобно-скронево-тім’яний зв’язок під час фМРТ робочої пам’яті, але не було суттєвих змін у регіональній активації.27 У дорослих з FLE ми раніше повідомляли про посилену лобно-скроневу активацію під час епізодичного кодування пам’яті та знижену мезіотемпоральну активацію в осіб із поганою пам’яттю.28

Аномальна рухова та тім’яна активність може лежати в основі порушення спритності.29 Загалом, вичерпного огляду нейронних субстратів когнітивних порушень при FLE бракує.

Тут ми мали на меті охарактеризувати функціональну нейроанатомію експресивної мови та робочої пам’яті, когнітивні функції, що залежать від обробки лобової частки,30,31 в осіб з лікарсько-стійкою FLE, які пройшли нейропсихологічні тести та чотири завдання фМРТ. Ми порівняли людей з FLE з (i) здоровими контрольними особами та (ii) «контрольною групою пацієнтів» осіб з TLE, порівнянними за тривалістю епілепсії та навантаженням протисудомних препаратів (ASM), що дозволило нам встановити спільні та синдром- специфічні риси.

Ми розробили структуру багатомасштабного функціонального відображення, щоб досліджувати ландшафт активації та дезактивації мозку під час пізнання 32–34 та фіксувати реорганізацію, пов’язану із захворюванням. У рамках комплексного погляду на реконфігурацію мозкової активності, пов’язаної з завданням, ми доповнили традиційні фМРТ-карти на основі вокселів, які з’ясовують сигнатури, пов’язані з завданням на регіональному рівні, шляхом профілювання ефектів завдання за двома мотивами організації мозку: (i) встановлений стан спокою -стан функціональних систем35; та (ii) головний функціональний градієнт зв’язності.36,37

Градієнт, зокрема, описує безперервний перехід нейронної функції, яка закріплює унімодальні сенсорні області та трансмодальні області високого порядку на двох протилежних кінцях спектру, забезпечуючи вісь субрегіональної коркової організації та повторюючи встановлені моделі коркової ієрархії.38

Таким чином, градієнт пропонує компактну, але формальну структуру для характеристики організаційних аспектів когнітивної діяльності, що дозволяє нам (i) описати сигнатури фМРТ задачі в контексті глобального балансу сенсомоторної та перцептивно-відокремленої обробки високого порядку, як на прикладі роботи зі здоровими дорослими39–41 та людьми з TLE, які виконують завдання з розділення шаблонів42; і (ii) отримати глобальні показники, які кількісно визначають групові відмінності в реорганізації системного рівня, пов’язаної із завданням. Передаючи регіональні, системні та глобальні точки зору на нейронні сигнатури когнітивних порушень при епілепсії, наш підхід разом виявляється чутливим як до локалізованих, так і до аномалій вищого порядку.

Ми передбачали порушення експресивної мови та робочої пам’яті при FLE. Ми припустили, що таке порушення буде підкріплено (i) зниженою активацією ділянок, задіяних під час виконання завдання, тобто «позитивних» областей; (ii) зменшена дезактивація областей режиму за замовчуванням (DMN), тобто «негативних» областей; та (iii) глобальна дезорганізація залучення когнітивної системи, кількісно визначена за допомогою градієнтного аналізу. Ми також припустили, що, виходячи з близькості до вогнища епілепсії, (i) аномалії робочої пам’яті на лобовому та системному рівнях можуть бути більш вираженими при FLE, ніж TLE; (ii) пов’язана з мовою активація лобових ділянок буде нижчою при FLE; і (iii) залучення тимчасових мовних областей буде нижчим у TLE.

Ми також мали на меті підтвердити нейроповедінкову достовірність наших завдань фМРТ шляхом співвіднесення моделей візуалізації з нейропсихологічними показниками та показниками виконання завдань. Нарешті, ми дослідили зв’язок між змінами когнітивної мережі та клінічними характеристиками, дослідили потенційні наслідки ураження лобової частки та відтворили наші основні результати FLE у більш однорідній підгрупі пацієнтів із фронтальною кортикальною дисплазією.

Матеріали та методи

У цьому дослідженні брали участь 172 учасники, набрані з 2007 по 2013 рік: 120 пацієнтів із резистентністю до ліків, які розглядалися хірургічно, 56 із FLE (29 жінок, 30/26 ліво-/правостороння FLE), 64 із TLE (44 жінки, 34/30 ліворуч). -/правостороння TLE) і 52 здорові контрольні особи (30 жінок) без неврологічних або психіатричних діагнозів і без сімейної історії епілепсії. Демографічні та клінічні дані наведені в таблиці 1.

Діагноз FLE був встановлений експертами-епілептологами на основі анамнезу, семіології нападів, телеметрії відео-ЕЕГ та структурної МРТ 3 Т; Дані ПЕТ, іктальної однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (SPECT) і магнітоенцефалографії були доступні для підгрупи пацієнтів. У 29 пацієнтів МРТ не виявило ураження (ліворуч/праворуч: 17/12). Знахідки в решти пацієнтів включали зони підозрюваної фокальної кортикальної дисплазії (FCD, n=13; ліворуч/праворуч: 6/7; патологічно підтверджено у 8 з 8 пацієнтів, які згодом перенесли операцію); дисембріопластична нейроепітеліальна пухлина (DNET, n=6; ліворуч/праворуч: 3/3); гліальна пухлина низького ступеня злоякісності (n=3, добре); можлива перивентрикулярна вузлова гетеротопія (n=1, ліворуч); або однозначні аномалії сигналу, що узгоджуються з клінічними даними та ЕЕГ [n=4, ліворуч/праворуч: 3/1; одна посттравматична, одна внутрішньоутробної (судинної) етіології та дві ділянки кортикального ушкодження неясної етіології]. Карта частоти уражень43 показана на рис. 1.

У людей з TLE відео-ЕЕГ шкіри голови в інтеріктальному та іктальному періодах підтверджує і латералізує початок нападу у скроневій частці. Усі мали іпсилатеральний гіпокампальний склероз на МРТ 3 Т, як визначено якісною нейрорадіологічною діагностикою та/або за допомогою кількісних оцінок об’ємів гіпокампу44 та часу релаксації Т245, з патологічним підтвердженням у тих, хто згодом переніс операцію. Склероз гіпокампу співіснував з іпсилатеральним DNET у трьох пацієнтів (ліворуч/праворуч: 2/1) і можливим FCD в одного пацієнта (праворуч).

Письмова інформована згода була отримана від усіх учасників відповідно до стандартів Гельсінської декларації. Набір учасників було схвалено Інститутом неврології Лондонського університетського коледжу Квін-Сквер та Комітетом з етики досліджень лікарень Університетського коледжу Лондона. Критеріями виключення були відсутність володіння письмовою та розмовною англійською мовою, протипоказання до МРТ, вагітність та нездатність дати інформовану згоду. Особи, які зазнали фокальних або двосторонніх тоніко-клонічних нападів (FBTCS)<24 h before the investigation were excluded or had their testing session rescheduled.
Групи були порівняні за рукоподібністю та (бінарною) статтю, але не за віком, який використовувався як коваріата у всіх групових аналізах. Групи пацієнтів не відрізнялися за віком на момент початку нападу та тривалістю епілепсії, кількістю АСМ та використанням леветирацетаму або топірамату/зонісаміду, які більш сприятливо чи несприятливо впливають на активність когнітивної системи, ніж інші поширені АСМ, відповідно.46,47 Пацієнти з ФЛЕ мали більше часті судоми, менший час після останнього нападу та більш часта історія FBTCS за рік до дослідження, ніж у пацієнтів з TLE (табл. 1). Оскільки FLE є неоднорідною з точки зору етіології та результатів МРТ, ми окремо проаналізували підгрупу з більш однорідною етіологією (FCD; n=13), безпосередньо порівняли пацієнтів з FLE з ураженнями та без них і дослідили вплив клінічних змінних на візуалізацію висновки. Крім того, ми окремо досліджували ліву та праву підгрупи FLE.

Нейропсихологічні дані

Учасники пройшли стандартизовані нейропсихологічні тести48, які забезпечували вимірювання загального інтелектуального рівня (IQ, національний тест читання для дорослих49), робочої пам’яті [діапазон цифр і балів за шкалою інтелекту дорослого Векслера (WAIS-III)50], вільного володіння літерами та категоріями51 (сума згенерованих слів). для літери «S», сума елементів, згенерованих для категорії «Тварини» за 1 хв), іменування (Тест градуйованого іменування МакКенни52), психомоторна швидкість і виконавча функція (розумова гнучкість; Тест на створення слідів A і B-A53) і словесні та візуально-просторове навчання та запам’ятовування (Навчання за списками та проектування, A1–A5 та A6, Батарея для пам’яті та обробки інформації для дорослих54). Для груп пацієнтів були доступні вимірювання словесного мислення та розуміння (словниковий запас і подібності, оцінки за шкалою WAIS III50). Для відсутніх даних використовувалося попарне видалення.

Збір даних візуалізації та завдання фМРТ

Дані візуалізації були отримані на тому самому МРТ-сканері GE SignaHDx 3T у Товаристві епілепсії, Чалфонт Сент-Пітер, Бакінгемшир, Великобританія. Для всіх завдань ми використовували 50-зріз градієнтної ехопланарної послідовності з осьовою орієнтацією, матрицею 64×64, розміром вокселя в площині 3,75×3,75 мм, товщиною зрізу 2,4 мм, 0.1 мм міжзрізовий проміжок, час відлуння/час повторення: 25/2500 мс.55 Одна зорово-просторова та одна вербальна парадигми фМРТ оцінювали робочу пам’ять. Під час візуально-просторового завдання (Dot Back) крапки з’явилися в чотирьох можливих місцях на екрані. Учасники отримали вказівку перемістити джойстик у позицію поточної представленої крапки (0 Назад) або позицію крапки, яка відображається на одній (1 Назад) чи двох попередніх презентаціях (2 Назад).55 Було п’ять 30- блоки для кожної умови в псевдовипадковому порядку, змішані з 15 с фіксації перехрестя.

Під час вербального завдання робочої пам’яті окремі конкретні іменники відображалися кожні 3 с протягом 30-секундних блоків. Учасники відповідали на відображення певного контрольного слова (умова активного контролю) або повторення слова, відображеного двома презентаціями раніше (2 Повернення робочої пам’яті). Було п’ять 30-секундних блоків на стан, змішаних з 15-секундною фіксацією перехрестя. Два прихованих (тихих)56 завдання досліджували експресивну мову, а потім когнітивне тестування поза сканером під час того самого сеансу. Під час фМРТ вербальної плавності учасники генерували слова, що починалися з візуально представленої літери (A/D/E/S/W, одна літера на блок, п’ять 30-секундних блоків), чергуючи 30-секундні блоки фіксації перехрестя.57 у завданні генерування дієслів суб’єкти генерували дієслова, пов’язані з візуально відображеним іменником («Generate») або повторювали візуально відображений іменник («Repeat»). Було чотири блоки 30- на стан і чотири блоки фіксації перехрестя.58

Статистичний аналіз клінічних та нейропсихологічних даних

Дані аналізувалися за допомогою R 3.6.1 і SPSS 27. Для демографічних показників ми використовували точний критерій Фішера, односторонній дисперсійний аналіз і тест Крускала–Уолліса для категоріальних, безперервних параметричних і непараметричних змінних відповідно. Нейропсихологічні дані порівнювали за допомогою ANCOVA, коваріюючи вік і стать. Порівняння з опублікованими нормами було досягнуто за допомогою t-тесту одного зразка. Показники ефективності виконання завдань робочої пам’яті не розподілялися нормально і порівнювалися за допомогою тестів Крускала–Уолліса. У всіх когнітивних сферах ми внесли поправки на численні порівняння за допомогою процедури частоти помилкових відкриттів (FDR).59 Досліджувані тести були виправлені Бонферроні.

Функціональні дані МРТ: попередня обробка та статистика на основі вокселів

Дані функціональної візуалізації аналізували за допомогою SPM12 (https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spam/). Зображення були перевирівняні, нормалізовані до шаблону ехо-площинного зображення сканера та отримання даних у просторі Монреальського неврологічного інституту (MNI), повторно дискретизовані до ізотропних вокселів 3 × 3 × 3 мм і згладжені за допомогою ядра Гауса 8 × 8 × 8 мм повна ширина на половині максимуму.60 Індивідуальний рівень ефектів, що залежать від умов, було отримано за допомогою загальних лінійних моделей. Умови завдання були змодельовані як 30- блоки та згорнуті з функцією канонічної гемодинамічної відповіді. Для вербальної швидкості фМРТ ми створили контрасти активації, пов’язані з утворенням слів. Для fMRI генерації дієслів ми віднімали повторення слів від генерації слів. Для фМРТ вербальної робочої пам’яті ми віднімали вербальний моніторинг із стану робочої пам’яті 2 Back. Для fMRI зорово-просторової робочої пам’яті ми порівняли умову з низьким попитом на оперативну пам’ять із умовою активного контролю (1–0 Назад) і безпосередньо порівняли активацію для високого та низького попиту на оперативну пам’ять (2–1 Назад). Повоксельні оцінки контрасту (вагові коефіцієнти) були обчислені з шістьма параметрами руху як змішаними регресорами. Сканування із середнім рамковим зміщенням > 0,5 мм було виключено з подальшого аналізу.61 Подальші перевірки якості детально описані в Додатковому матеріалі.

Груповий аналіз проводився за допомогою непараметричних тестів перестановки з використанням SnPM1362 (http://www.nisox.org/Software/SnPM13/) для досягнення методологічної однорідності в аналітичних шкалах. Т-критериї перестановки для однієї вибірки оцінювали вплив кожної умови завдання на групу. Після дослідницьких F-тестів на основі перестановок групові відмінності оцінювали за допомогою t-тестів перестановок із двома вибірками, усі з 10 000 перестановками та віком і статтю як коваріатами. Порівняння FLE і TLE включало сторону епілепсії як додаткову коваріату (рис. 1). Статистична значущість була встановлена ​​на рівні двостороннього P<0.05, voxel-wise corrected for family-wise error rate (FWE)63 within pre-specified language, working memory and default-mode ('task-negative') regions of interest (ROIs; Fig. 1 and Supplementary material). For completeness, we report group differences for areas outside such ROIs at two-tailed PFWE<0.05, voxel-wise corrected brain-wide.

Дані функціональної МРТ: канонічні системи та головний градієнт

Ми кількісно оцінили вплив завдань на сім функціональних систем у стані спокою35 (рис. 2): зорову, соматомоторну, дорсальну увагу, помітність (або вентральну увагу), (пара)лімбічний, лобно-тім’яний контроль і DMN. Для кожного контрасту завдань ми витягли ваги з усіх ділянок атласу мозку Шефера64 (200 шкала ROI, простір MNI) за допомогою FSL-6.0.2, усереднили ваги для ROI, що належать даній системі та скоригували їх за віком і статтю за допомогою множинної регресії. Ми профілювали ефекти завдання вздовж головного функціонального градієнта зв’язності в поверхневому просторі (додатковий матеріал).

Градієнт був розрахований на основі даних fMRI у стані спокою 100 учасників проекту Human Connectome Project (HCP) за допомогою нелінійного зменшення розмірності метрик функціональної зв’язності, зареєстрованих на поверхні.66,67 Отримання HCP та попередня обробка детально описані в іншому місці.68 Градієнт було дискретизовано. у 20 бункерів однакового розміру, як повідомлялося раніше 39,65; кортикальні розташування були призначені для кожного відсіку, з сенсорними/моторними областями, призначеними до 1-го відсіку, а трансмодальні регіони віднесені до 20-го відсіку. Для кожного учасника та порівняння завдань ми отримали середню вагу на бак за допомогою підходу ковзного вікна69 та відкоригували їх за віком і статтю за допомогою множинної регресії.

У контрольній групі t-тести з перестановкою одного зразка оцінювали вплив завдання на систему або bin градієнта. Ми обчислили показники відхилення (Z), щоб визначити нетиповість ефектів у пацієнтів [Zpat=(Actpat−μCTR)/σCTR], де μCTR і σCTR відповідають середньому значенню та стандартному відхиленню системного рівня або bin- мудра вага в контрольній групі для заданого контрасту завдання.70,71 Для кожної системи або градієнтного вікна відхилення Z-показника від нуля у пацієнтів оцінювали за допомогою двосторонніх t-тестів на основі перестановок для однієї вибірки. FLE і TLE порівнювали за допомогою двобічних двовибіркових t-тестів на основі перестановок. Ми також оцінили глобальні відмінності між кривими градієнтно-стратифікованих ефектів завдання (площа між кривими, AbC), використовуючи непараметричний тест перестановки на основі методів функціонального аналізу даних (FDA)72 (додатковий матеріал). Ми використали 10000 перестановок для всіх тестів і повідомили про розміри d ефекту Коена. P-значення були скориговані за FDR для кількох систем або градієнтних бункерів; порівняння, що досягають невиправленого П<0.05 (Punc) are reported for completeness. Sensitivity analyses probed effects across DMN and frontoparietal control system subdivisions derived from a more fine-grained 17-system parcellation.35

Кореляція даних фМРТ з когнітивними та клінічними змінними

За різними шкалами ми оцінили кореляцію ефектів виконання завдання з когнітивними показниками в усіх учасників21,42 за допомогою аналізу на основі перестановок, що включає 10 000 перестановок. Воксельна регресія була проведена з SnPM13; вік, стать і група були неприємними коваріатами. Зв’язки між когнітивними показниками та показниками fMRI досліджувалися в межах мови, робочої пам’яті та негативних ROI (рис. 1). Повідомляється про ефекти двостороннього, воксельного PFWE<0.05. For correlations between cognitive scores and task effects across systems or on the gradient, parameterized as age- and sex-adjusted β weights, we employed permutation-based two-tailed product-moment correlations. For working memory task performance measures, which were skewed, we employed permuted rank correlations. Correlations between fMRI activity and clinical variables, such as age at seizure onset, disease duration, seizure frequency, FBTCS history and time since last seizure21,73,74 were separately computed in FLE and TLE to disentangle syndrome-specific effects using SnPM13-based regressions with sex and side of seizure focus as covariates; age was an additional covariate for models including seizure frequency, FBTCS and time since last seizure. Statistical significance was established using the same ROIs as above. For correlations between clinical variables and task effects across systems or gradients, we used two-tailed, permutation-based correlations.

Доступність даних

Дані для відтворення результатів основної групи доступні на NeuroVault (https://identifiers.org/neurovault.collection:13042). Інші дані не є загальнодоступними через те, що містять інформацію, яка може поставити під загрозу конфіденційність учасників дослідження. Приклад коду доступний за адресою: https://github.com/lcaciagl/ Language_WM_FLE_vs_TLE.

Результати

Нейропсихологічні дані та виконання завдання фМРТ

Пацієнти з FLE відрізнялися від контрольної групи та/або опублікованих норм для більшості когнітивних показників (усі PFDR<0.001; see Supplementary Table 1 for test scores and associated statistics). Patients with FLE had better performance on naming, verbal learning and verbal recall tests and worse performance on a mental flexibility test than those with TLE (post hoc P<0.05, Bonferroni-corrected). Working memory and verbal fluency were equally impaired in FLE and TLE. Verbal working memory task execution was less accurate in FLE than in controls, but similar between FLE and TLE (>80% медіана точності в обох групах пацієнтів). Для зорової робочої пам’яті показники FLE були гіршими, ніж контрольні, з більш помітними відмінностями для вищої складності завдання; відмінностей між FLE і TLE не було. Додаткова таблиця 1 містить деталі щодо балів ефективності завдання фМРТ та відповідної статистики.

Когнітивна фМРТ: короткий опис

Під час мовних завдань ми виявили знижену фронтальну активацію та знижену дезактивацію вузлів DMN у FLE порівняно з контрольною групою. Під час робочої пам’яті FLE продемонстрував знижену лобно-тім’яну активацію, знижену дезактивацію DMN і глобальну дезорганізацію пов’язаного з завданням набору. Для зорової робочої пам’яті ми спостерігали поєднання (i) підвищеної лобно-тім’яної активації та меншої дезактивації DMN, ніж у контрольній групі для виконання завдань низького рівня, з наступною (ii) зниженою активацією лобно-тім’яної зони для більш високих вимог до завдань. Патерни дисфункції при FLE і TLE в основному збігаються; однак змінена дезактивація DMN була більш очевидною при FLE, тоді як знижена активація задніх мовних областей була більш помітною при TLE.

У наступних розділах докладно описано ці висновки. Для аналізу на основі вокселів, цифри показують регіональні необмежені карти всього мозку та окреслюють виправлені, а також невиправлені висновки для повноти, за порівняльними доказами.75 Як було зазначено вище, статистичні тести на основі вокселів зосереджені на ефектах у попередньо визначених областях кори, і ми лише обговорюйте висновки, які витримали воксельну корекцію FWE для кількох порівнянь. Статистичні відомості наведені в додаткових таблицях 2–17.

Вербальна плавність фМРТ

У контрольній групі завдання на плавне мовлення активувало лобно-скронево-тім’яну кору, гіпокамп і підкіркові області (рис. 2); дезактивація охоплювала ділянки DMN, включаючи медіальну префронтальну, медіальну тім'яну та кутову кори. Аналіз систем надав групову точку зору на ці висновки, показуючи активацію лобно-тім’яної системи контролю та виразності (=0.10/0.08, PFDR{{6 }}.004/0.020), а також тенденції до дезактивації всього DMN (= −0.06, Punc=0.038). Градієнтне профілювання сортує кортикальні регіони відповідно до ієрархії від сенсорної до трансмодальної, демонструючи: (i) позитивні ефекти на кінці унімодального градієнта, що відображає активацію зорових/первинних сенсорних областей; (ii) позитивні ефекти вздовж проміжного та правого сегментів, що вказує на увагу (перцептивно-пов’язану) та виконавчу обробку високого порядку; і (iii) негативне відхилення на вершині трансмодального градієнта, що фіксує дезактивацію режиму за замовчуванням (всі PFDR<0.05).

На воксельному рівні (рис. 3A) пацієнти з FLE мали знижену активацію лівої середньої та нижньої лобової звивини, середньо-передньої та середньо-задньої скроневих областей (PFWE<0.05), and reduced deactivation of bilateral anterior and posterior DMN regions, left posterior temporal and angular gyrus (PFWE<0.05) compared to controls. In TLE, there was reduced left inferior frontal activation and reduced deactivation of bilateral precuneus (PFWE<0.05) compared to controls (Supplementary Fig. 1). Patients with FLE had similar cortical activation to the TLE group, but lesser deactivation of posterior temporal and anterior DMN areas (PFWE<0.05). Across systems (Fig. 3B), there were no corrected differences between FLE and controls; sensitivity analyses across 17 systems highlighted impaired deactivation of DMN and frontoparietal control subdivisions in FLE than controls (DMN-A/DMN-C/control-C: PFDR=0.004/ 0.0025/<0.0001, d=0.51/0.39/0.65; Supplementary Fig. 2). Curves of gradient-based task effects in FLE versus controls (Fig. 3C) showed (i) weaker task activity in intermediate gradient segments; and (ii) an increase at the transmodal apex, which implies lesser deactivation (all PFDR<0.05; d= −0.39 and −0.42 for the intermediate bins, d= 0.54 and 0.64 for the apex bins). Comparisons of TLE and controls and FLE and TLE showed no corrected differences for analyses of systems and gradients.

Формування дієслова fMRI

У контролі завдання генерації дієслова активувало лобно-скронево-тім’яну кору та підкіркові області (рис. 2D); на відміну від вербальної вільності, ліва задня скронева кора та кутова звивина належали до карти активації завдання. Активація включала лобно-тім’яний контроль, DMN, рельєфність і дорсальну систему уваги (=0.12/ 0.06/0.08/0.06, PFDR<0.0001/0.017/0.001/0.017, respectively; Fig. 2E). Gradient profiles (Fig. 2F) indicated extensive activation across the intermediate-to-transmodal segments (all PFDR<0.05).

На рівні вокселів (рис. 3D) FLE продемонстрував знижену ліву нижню фронтальну активацію та знижену праву кутову дезактивацію порівняно з контрольною групою (PFWE<0.05); in TLE, there were widespread frontotemporal-parietal and occipital activation reductions compared to controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE had higher left posterior temporoparietal and bilateral occipital activation and lower deactivation of the right angular gyrus and bilateral precuneus than TLE (all PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 3E) showed no corrected differences between FLE and controls or TLE; there was lower activity in TLE than controls, mostly encompassing dorsal attention, frontoparietal control and salience systems (all PFDR<0.0001; d= −0.60/−0.70/−0.62). Gradient curves (Fig. 3F) showed one positive deviation at the transmodal apex in FLE compared to controls (Punc=0.017, d=0.32), while TLE differed from controls for global gradient-stratified profiles (FDA, permuted P=0.046) and across most gradient bins (all PFDR<0.05; d range= −0.60 to −0.30). One intermediate bin showed higher task activity in FLE than in TLE at an uncorrected threshold (Punc=0.048, d=0.39).

Вербальна робоча пам'ять fMRI

У контрольній групі завдання вербальної робочої пам’яті викликало двосторонню лобно-тім’яну активацію (рис. 4A), відображення на дорсальній системі уваги та контролю (=0.20/0.26, PFDR<0.0001; Fig. 4B). Deactivation involved posterior cingulate cortex/precuneus, medial prefrontal and sensorimotor cortices (β= −0.08, PFDR=0.002 for somatomotor system effects). Gradient profiling (Fig. 4C) showed positive shifts along intermediate-to-transmodal segments, implicating attentional and executive processing, and decreases at the DMN apex (all PFDR<0.05).

На воксельному рівні (рис. 5A) спостерігалася знижена лобно-тім’яна активація та знижена дезактивація ділянок DMN у FLE порівняно з контрольною групою (PFWE<0.05), and only reduced frontoparietal activation in TLE versus controls (PFWE<0.05; Supplementary Fig. 1). FLE showed less deactivation of posterior DMN areas than TLE (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5B) showed lower dorsal attention and frontoparietal control system activity in both FLE (PFDR<0.0001/0.019, d= −0.62/ −0.40) and TLE (PFDR<0.0001/<0.0001, d= −0.82/−0.73) compared to controls. Gradient-stratified profiles (Fig. 5C) showed lower activity along intermediate gradient segments (PFDR<0.05; d range= −0.52 to −0.33) in FLE versus controls, and reduced activity across most gradient bins along with global differences in gradient profiles in TLE versus controls (PFDR<0.05; d range= −0.70 to −0.24; FDA, P= 0.030). There were no differences between FLE and TLE for the analysis of systems and gradients.

ФМРТ зорової робочої пам'яті

У контрольній групі контраст 1–0 Back (рис. 4D) викликав двосторонню лобно-тім’яну активацію та дезактивацію середніх ділянок DMN. Порівняння високих і низьких вимог до робочої пам’яті (2–1 назад) продемонструвало збільшення лобно-тім’яної рекрутації (рис. 4G). Аналіз систем (рис. 4E та H) виявив дорсальну увагу та активацію лобно-тім’яної системи контролю (=0.11/0.09, PFDR<0.0001/0.0002, 1–0 Back; β= 0.08/0.11, PFDR=0.005/<0.0001, 2–1 Back), DMN deactivation for the 1–0 Back contrast (β= −0.05, PFDR=0.023), and somatomotor deactivation for both contrasts (β= −0.08 and −0.06, PFDR<0.0001 and 0.005, 1–0 Back and 2–1 Back). Gradient analyses (Fig. 4F and I) indicated positive activity shifts along its intermediate to transmodal segments and significant decreases at the default-mode apex (all PFDR<0.05).

Для воксельного порівняння 1–0 заднього контрасту (рис. 5D) спостерігалося посилення тім’яної та дорсолатеральної фронтальної активації, а також знижена дезактивація передніх ділянок DMN у FLE порівняно з контролем (PFWE<0.05), and reduced deactivation of anterior DMN areas in TLE than controls (PFWE < 0.05; Supplementary Fig. 1). Analysis of systems (Fig. 5E) showed higher frontoparietal control and DMN effects in FLE than controls (PFDR = 0.015/0.026, d = 0.47/0.41) and no significant differences between TLE and controls. Gradient profiles (Fig. 5F) globally differed between FLE and controls (FDA, P = 0.022); bin-wise analyses showed higher task-related effects in FLE across most gradient sections (PFDR< 0.05, d range = 0.31–0.51). In TLE, there was less deactivation than controls at the transmodal apex (PFDR< 0.05, d = 0.48 and 0.55). There were no significant differences between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Для воксельного 2–1 контрастного аналізу спини (рис. 5G) як FLE, так і TLE (додаткова рис. 1) показали меншу лобно-тім’яну активацію, ніж контрольні (PFWE<0.05). Analysis of systems (Fig. 5H) showed pronounced negative systems-level deviations in FLE versus controls, particularly for dorsal attention and frontoparietal control systems (PFDR<0.0001/0.007, d= −0.68/−0.56); similar changes were observed for TLE versus controls (PFDR=0.028/0.055, d= −0.39/−0.33 for dorsal attention and frontoparietal control activity). Gradient-based profiles (Fig. 5I) showed global disorganization of task-related recruitment in FLE compared to controls (FDA, P=0.034), with widespread involvement of intermediate and transmodal gradient segments (all PFDR<0.05; d range = −0.60 to −0.32). There were no suprathreshold differences between TLE and controls for gradient analyses, nor between FLE and TLE for voxel-based, system or gradient analyses.

Кореляція показників fMRI з когнітивними показниками

Для завдань мовної фМРТ більш висока нижня фронтальна активація була пов’язана з вищою плавністю мови поза сканером і балами називання; іменування також позитивно корелювало з латеральною тимчасовою активацією, особливо під час створення дієслів fMRI (рис. 6A). І навпаки, менша дезактивація двостороннього передклітинного м’яза під час вербальної плавності фМРТ і правої задньої скроневої області під час генерування дієслів fMRI пов’язана з меншою плавністю поза сканером і ефективністю називання, відповідно (PFWE<0.05). Correlations across systems were limited (rperm =0.16, Punc=0.046, correlation of limbic system activity during verb generation fMRI and naming scores; Fig. 6B). For verbal fluency fMRI, gradient-based effects at the transmodal apex negatively correlated with out-of-scanner letter fluency scores (rperm = −0.17/−0.19, Punc=0.036/0.026).

Для фМРТ вербальної робочої пам’яті показники розмаху цифр поза сканером позитивно корелювали з (i) двосторонньою лобно-тім’яною активацією під час вербальної робочої пам’яті (PFWE<0.05; Fig. 6D); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (sperm =0.31 and 0.33, respectively; both PFDR=0.0007; Fig. 6E); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.01, sperm range: 0.24–0.31; Fig. 6F). Similar patterns were evidenced for correlations between verbal 2 Back task performance scores (in the scanner) and verbal working memory fMRI activity across (i) dorsal attention/frontoparietal control systems (ρperm =0.23/0.21, PFDR=0.020/0.027); and (ii) intermediate-to-transmodal gradient segments (PFDR<0.05, ρperm range: 0.20–0.23).

Для 2-1 fMRI зорової робочої пам’яті спини, оцінки виконання завдань візуального 2 Back (у сканері) позитивно корелювали з (i) двосторонньою фронтально-тім’яною активацією на воксельному рівні (PFWE<0.05); (ii) activity across dorsal attention and frontoparietal control systems (ρperm =0.37 and 0.39; both PFDR<0.0001); and (iii) task signal across intermediate and transmodal gradient sections (all PFDR< 0.05, ρperm range: 0.20–0.36).

Малюнок 6 Кореляція показників функціонального зображення з когнітивними показниками. Візуалізації та розділи мозку ліворуч відображають статистичні карти непараметричних множинних регресій, які перевіряють зв’язки між fMRI мови (генерування дієслів) і оцінками іменування (A), а також між fMRI робочої пам’яті (словесне завдання) та оцінками діапазону цифр (D). Шкали холодних/теплих кольорів відносяться до негативних/позитивних асоціацій відповідно. Карти показані на P< 0.005 uncorrected, with an extent threshold of 10 voxels applied for display purposes; colour bars indicate corresponding t-score scales. ^Scatterplots highlight data distribution for the peak voxel within areas highlighted with a black circle; for illustration purposes, we used age- and sex-adjusted (residualized) contrast estimates (β) as measures of task effect. MNI coordinates and P-values are provided in the Supplementary material. The spider plots (B and E) and gradient plots (C and F) show correlation coefficients for associations between cognitive measures (naming/digit span) and task effects (verb generation/verbal working memory) across each system or gradient bin. Example scatterplots highlight data distribution for correlations at the level of one given system or bin; for analyses of systems: ***PFDR<0.01; **PFDR<0.05; *uncorrected P< 0.05; for analyses along the gradient: *PFDR<0.05; ∇uncorrected P<0.05.

For more information:1950477648nn@gmail.com