Розмежування зв’язку депресії з дією кетаміну проти втоми
Mar 20, 2022
Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Лерой Н. Саліган1, Крістан Фармер2, Елізабет Д. Баллард2, Башкім Кадріу2 та Карлос А.Зарате мол.2
Відділ інтрамуральних досліджень, Національний інститут сестринських досліджень, Національний інститут здоров’я (NIH), Бетесда, Меріленд, США
Відділення експериментальної терапії та патофізіології, Внутрішня дослідницька програма, Національний інститут психічного здоров’я, NIH, Бетесда, Меріленд, США
Анотація
ФонВтомаі депресія тісно пов'язані. Мета цього вторинного аналізу полягала в тому, щоб зрозуміти взаємозв’язок між депресією та покращенням у певних областях депресії напроти втомиефекти кетаміну, про які ми повідомляли раніше.методиЦей вторинний аналіз переоцінив дані, зібрані поздовжньо від 39 пацієнтів із резистентним до лікування великим депресивним розладом (MDD), залучених до подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого, перехресного дослідження з використанням однієї внутрішньовенної інфузії кетаміну гідрохлориду ({{5} }.5 мг/кг протягом 40 хвилин) або плацебо. Модель посередництва оцінювала вплив депресії на aпроти втомиефекти однієї дози внутрішньовенного кетаміну порівняно з плацебо на 1-й день після інфузії.Втомабуло виміряно за допомогою Національних інститутів здоров’я — КороткоВтомаІнвентаризація (NIH-BFI), а депресія оцінювалася за Монтгомері-ǺШкала оцінки депресії sberg (MADRS).РезультатиПорівняно з плацебо кетамін значно зменшив втому (p=.0003), як виміряно NIH-BFI, алепроти втомиефекти кетаміну зникли (p=.47) під час контролю депресії, виміряної за загальним балом MADRS. У цьому дослідженні ефект кетаміну від втоми в основному пояснювався змінами мотивації та показниками депресивного настрою.Висновки У цьому дослідженні кетамін не мав унікального впливу на втому, крім його загального антидепресивного ефекту у пацієнтів із резистентною до лікування депресією. Зокрема, ефекти кетаміну проти втоми, які спостерігалися в цьому дослідженні, здається, пояснюються впливом кетаміну на дві сфери симптомів депресії: мотивацію та депресивний настрій. Результати дослідження свідчать про те, що дію кетаміну проти втоми слід оцінювати за допомогою специфічних заходів, окрім NIH-BFI, або майбутні дослідження мають залучати втомлених пацієнтів без депресії. Втома та депресія є складними конструктами, але їх зв’язок добре задокументований (Bakshi та ін., 2000; Jacobsen та ін., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Обидва істотно впливають на здатність виконувати повсякденні дії та сприяють більшій функціональній недієздатності (Lin et al., 2013; Milanovic et al., 2018). Вони були тісно пов’язані між собою в багатьох звітах (Bakshi та ін., 2000; Jacobsen та ін., 2003; Brown & Kroenke, 2009). Однак деякі дані свідчать про те, що депресія та втома є різними конструктами, наприклад, було помічено, щовтомасимптоми зберігаються навіть після ремісії депресії (Ferguson et al., 2014). Тим не менш, розлучаючисьвтомавід депресії, особливо під час оцінки результатів лікування, продовжує залишатися проблемою через обмеження доступних інструментів, щоб відрізнити один конструкт від іншого.
Амотивація є поширеним симптомом депресії, а також втоми (Hegerl & Ulke,2016). Існує дефіцит інформації про взаємозв’язок між мотивацією та втомою, особливо в клінічній популяції. У більшості досліджень, які вивчали зв’язок мотивації та втоми, використовувалися доклінічні моделі. Амотивація пов’язана з сукупністю негативних симптомів, таких як апатія, що характеризується зниженням інтересу до участі в цілеспрямованій поведінці, відсутністю ініціативи, проблемами з ініціюванням або підтримкою діяльності до завершення, відсутністю занепокоєння або байдужістю, а також згладжування ефекту ( Pluck & Brown, 2002). Попереднє дослідження запропонувало спільний біологічний механізм для пояснення мотивації та втоми у підгрупі пацієнтів з депресією (Raison & Miller, 2011). Необхідні подальші розслідування для вивчення цього зв’язку. Попередня робота нашої команди показала, що разова доза кетаміну (0,5 мг/кг внутрішньовенної дози) мала швидкий і тривалий ефект від втоми через 40 хвилин після інфузії, який тривав до 2 днів після інфузії (Saligan et al., 2016). Насправді розмір ефекту різниці між кетаміном і плацебо був найбільшим на 2 день (d=0,59). Невідомо, чи ефект кетаміну від втоми помітно пов’язаний із зв’язком депресії з втомою. Важливо знати ступінь зв’язку депресії з ефектами кетаміну проти втоми, щоб визначити потенційні спільні або відмінні біологічні шляхи, які відрізняють втому від депресії. В даний час етіологія втоми невідома.
Наша дослідницька група шукає перспективи визначення потенційних терапевтичних цілей як для виснажливих станів втоми, так і для депресії. Крім того, оскільки вони, здається, клінічно взаємопов’язані, важливіше знайти спосіб зрозуміти вплив одного над іншим, особливо при оцінці результатів лікування. З цією метою ми включили незалежні вимірювання втоми та депресії в наші клінічні випробування. Ми розробили Короткий перелік втоми Національного інституту здоров’я (NIH-BFI) як окремий показник втоми в контексті депресії (Saligan та ін., 2015) і застосували шкалу оцінки депресії Монтгомері-Асберга (MADRS), широко використовуваний одновимірний показник симптомів депресії (Montgomery & Asberg, 1979). Наші опубліковані звіти про антидепресивну дію кетаміну надають унікальну можливість покращити наше розуміння того, як тісно пов’язані втома та депресія (Zarate та ін., 2006; Саліган та ін., 2016). Що ще важливіше, нові дані, зібрані під час клінічних випробувань кетаміну Національного інституту психічного здоров’я, призначені для оцінки механізму дії кетаміну, готові визначити, які покращення в конкретних областях депресії пов’язані з ефектом кетаміну проти втоми (Ballard et al., 2018). У цьому дослідженні вивчався зв’язок між депресією та швидкою дією проти втоми одноразової внутрішньовенної дози кетаміну. Крім того, дослідження виявило покращення специфічних доменів симптомів депресії, які пов’язані з ефектом кетаміну проти втоми. Результати цього дослідження можуть покращити наше розуміння комплексу симптомів, які можуть виникати одночасно або тісно пов’язані з цією багатовимірною структурою втоми. Ця інформація є клінічно корисною для уточнення концептуального визначення втоми та визначення спільних і відмінних біологічних шляхів для розробки оптимальної терапії.
Ключові слова:втома,кетамін,депресія
методи
Дизайн і тематика
Це вторинний аналіз даних, зібраних під час оригінального дослідження (NCT00088699)(Ньюджент та ін., 2018). Це дослідження було подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим, перехресним клінічним дослідженням, у якому вивчалася ефективність кетаміну як засобу для зменшення симптомів депресії у пацієнтів із великим депресивним розладом (ВДР). Цей аналіз включає 35 пацієнтів із ВДР, описаних у публікації Nugent et al., а також чотирьох додаткових учасників, які були зібрані для додаткового аналізу біомаркерів/сону (Nugent et al., 2018). Інформована згода була отримана для всіх учасників дослідження. Дослідження проводилося в Клінічному центрі NIH, Бетесда, штат Меріленд. Учасники зі стійким до лікування ВДР (критерії DSM-IV) отримували одноразову інфузію кетаміну гідрохлориду внутрішньовенно в дозі 0,5 мг/кг протягом 40 хвилин або плацебо протягом 2 експериментальних днів, розділених 2 тижнями.
Чоловіки та жінки віком від 18 до 65 років з діагнозом рецидивуючого ВДР без психотичного стануособливості, як діагностовано за допомогою структурованого клінічного інтерв’ю для версії пацієнта з розладами осі I DSM-IV (First MB, 2001), і з віком початку менше або дорівнює 40 рокам, відповідним учасникам. Потенційних учасників зараховували, якщо вони мали оцінку більше або рівну 20 за MADRS (Montgomery and Asberg, 1979) під час скринінгу та перед кожною інфузією. Крім того, кожен суб’єкт мав не відповісти на принаймні одне попереднє адекватне випробування антидепресантів, як оцінено у Формі історії лікування антидепресантами, і пережити поточний великий депресивний епізод тривалістю щонайменше чотири тижні (Sackeim, 2001). Суб’єкти або не приймали ліки, або їх прийом зменшувався мінімум протягом двох тижнів до рандомізації (5 тижнів для флуоксетину, 3 тижні для арипіпразолу). Особи з діагнозом наркотичної або алкогольної залежності чи зловживання за DSM IV протягом останніх трьох місяців, серйозної чи нестабільної хвороби або некоригованого гіпо- чи гіпертиреозу були виключені. Додаткові деталі дослідження були опубліковані раніше (Nugent al. 2018).
Заходи
Втома оцінювалася за допомогою NIH-BFI із семи пунктів, призначеного клініцистом, перевіреного навимірювати втому окремо від депресії в контексті депресивних розладів (Saligan et al., 2015). Усі пункти оцінювали за убуванням відповідей за типом Лайкерта від відсутності або нормальних симптомів до найгірших. Труднощі з концентрацією уваги та слабкість оцінювали від 0 до 6, тоді як втомлюваність, робота та діяльність, затримка оцінювали від 0 до 4. Дратівливість оцінювали від 0 до 8, а загальна соматична симптоми були оцінені від 0 до 2. Усі пункти, за винятком відсталості, просили респондента пригадати свій досвід минулого тижня, тоді як відставання оцінювалося в режимі реального часу клініцистом, який проводив інтерв’ю. Загальна кількість балів NIH-BFI варіюється від 0 до 34, де вищий бал NIH-BFI свідчить про тяжкість симптомів втоми. Депресію оцінювали за 10-елементом MADRS. MADRS є надійним і дійсним одновимірним інструментом для оцінки шести основних депресивних симптомів, таких як очевидний смуток, сум, який повідомляється, внутрішня напруга, млявість, нездатність відчувати та песимістичні думки (Montgomery & Asberg, 1979). Усі пункти MADRS також оцінювали за спаданням відповіді Лайкерта від 0 (немає або нормальний) до 6 (найгірший симптом). Так само MADRS оцінює досвід учасника за останній тиждень. Загальна оцінка MADRS коливається від 0 до 60 балів, причому вищі загальні оцінки вказують на сильніші симптоми депресії. Обидва вимірювання проводилися шляхом клінічних інтерв'ю з навченим персоналом клінічних досліджень. Обидва опитувальники вводили вранці на початковому етапі та в день 1 (24 години) після інфузії кетаміну.
Специфічні домени симптомів були оцінені з використанням попередніх результатів дослідженняАналіз (EFA) MADRS, шкали оцінки депресії Гамільтона (HAMD), шкали оцінки задоволення Снайта-Гамільтона (SHAPS) та інвентаризації депресії Бека (BDI) (Ballard et al., 2018). Субшкали депресії EFA включали депресивний настрій, напругу, негативну когнітивність, порушення сну, суїцидальні думки, знижений апетит і амотивацію. Оцінки для восьмої доступної субшкали, ангедонії, були отримані лише приблизно з половини вибірки, тому були виключені з аналізу. У цьому аналізі були використані оцінки восьми оцінок (–60 хвилин до інфузії кетаміну, потім 40 хвилин, 80 хвилин, 120 хвилин, 230 хвилин, день 1, день 2, день 3 після інфузії кетаміну), але день 1 було обрано як часову точку інтересу, оскільки вона корелює з піком відповіді на кетамін.
Аналіз даних.
Описова статистика характеризує демографічні та клінічні ознаки дослідженняучасників. Була створена модель посередництва, щоб визначити, чи впливає вплив кетаміну на симптоми депресії на втому. Оскільки запропонована змінна медіатора повинна корелюватися з лікуванням (Kraemer et al., 2002), ми підтвердили, як повідомлялося раніше (Nugent et al., 2018), значний вплив кетаміну порівняно з плацебо на загальну оцінку MADRS. Далі ми оцінили вплив кетаміну порівняно з плацебо на загальний бал BFI NIH. Нарешті, ми ввели в модель загальну оцінку MADRS (передбачуваний посередник) і задокументували, чи була вона статистично значущою та чи ефект кетаміну порівняно з плацебо залишався статистично значущим за його присутності. Цей процес повторювався в подальших аналізах з використанням субшкал депресії EFA як потенційних медіаторів. Використовувалися загальні лінійні змішані моделі. Повторний ефект (категорійного) часу було введено для кожного препарату, вкладеного в суб’єкта, з неструктурованою коваріаційною матрицею. Випадкове перехоплення для кожного суб'єкта використовувалося для врахування вкладеності наркотиків у суб'єкта. Ступені свободи були розраховані з використанням наближення Кенварда-Роджера. Оцінки базового рівня були змодельовані, і ефект кетаміну оцінювався за допомогою контрасту між базовим рівнем і різницею в день 1 для кожного препарату. Розмір d ефекту Коена був розрахований з використанням оціненої різниці, стандартної помилки та ступенів свободи від цього контрасту. Інфузію вводили як коваріату. І препарат, і передбачуваний медіатор перед аналізом були центровані на середньому рівні вибірки. Враховуючи дослідницький характер цих вторинних аналізів, альфа не була скоригована (= .05, двостороння).
Результати
Зразок.
Відповіді 39 учасників дослідження з БДР були включені в цю вторинну інформаціюаналіз. Середній вік становив 36,26 (± 10,06) років, і 59 відсотків вибірки становили жінки.
Депресія як медіатор ефекту кетаміну проти втоми.
Показники NIH-BFI були значно покращені під кетаміном порівняно з плацебо (d=0.95,95-відсотковий ДІ: 0.45 – 1.45). Однак цей ефект був повністю опосередкований загальним балом MADRS; коли в модель було введено загальну оцінку MADRS, не було унікального впливу кетаміну на оцінку NIH-BFI (d=0.06, 95% ДІ: −0). 42 – 0.54). Зворотне не було вірним; хоча NIH-BFI був частковим посередником впливу кетаміну на загальну оцінку MADRS (див. рисунок 1), він становив лише невелику частку ефекту (d=1).16, 95-відсотковий ДІ: {{ 25}}.69–1.64 проти d=0.79, 95-відсотковий ДІ: 0.29–1.29).
Специфічні домени симптомів депресії як медіатори ефекту проти втомиКетамін.
Більшість специфічних доменів симптомів депресії становлять лише дуже незначну частинуступінь впливу кетаміну на втому, виміряний NIH-BFI, лише незначно зменшуючи розмір ефекту (таблиця 1). Винятком були депресивний настрій і амотивація, на які припадає більша частина впливу кетаміну на NIH-BFI.
Обговорення
У цих пацієнтів із стійким до лікування БДР кетамін може швидко зменшити втомусимптоми. Однак це дослідження показує, що в цій популяції це покращення пояснюється здебільшого його більш широким антидепресивним ефектом, а не унікальним ефектом проти втоми. Точніше, вплив кетаміну на амотивацію та депресивний настрій, обидві сфери симптомів депресії, повністю пояснює дію кетаміну проти втоми. Результати дослідження є клінічно цінними з двох причин: (1) кетамін може бути ефективним у лікуванні афективних підтипів втоми, і (2) втома та депресія потенційно можуть мати спільні біологічні мережі.
Результати дослідження показали, що ефект проти втоми кетаміну був унікальнимнезалежно від впливу кетаміну на зниження сну. Було встановлено зв’язок між втомою та порушенням сну (Tinajero та ін., 2018; Åkerstedt та ін., 2018). Невідновлювальний сон був значно пов’язаний із щоденною втомою у здорових молодих людей без безсоння (Tinajero та ін., 2018). Подібним чином зміни у втомі та сні, пов’язані зі старінням, були тісно пов’язані в довгому дослідженні, яке спостерігало за трьома віковими групами протягом восьми років (Åkerstedt та ін., 2018). У цьому дослідженні відсутність зв’язку між втомою та порушенням сну є інтригуючою та вартою дослідження.
Зв’язки між змінними, які спостерігаються в цьому вторинному аналізі, можуть зазнавати впливушляхом спеціального відбору пацієнтів із ВДР для включення в аналіз. Різні співвідношення між змінними можуть спостерігатися, якщо були відібрані пацієнти з втомою без депресії. Крім того, одноразова доза кетаміну, яка використовується в цьому клінічному дослідженні, має короткий період напіврозпаду, а його ефекти тимчасові; отже, зв’язок між змінними, спостережуваними в цьому дослідженні, може бути іншим, якщо застосовувалися повторні дози кетаміну або інші методи лікування з більш тривалим антидепресивним ефектом.
Результати дослідження також підвищують ймовірність того, що NIH-BFI може бути недостатнімзахід для виявлення втоми як окремої конструкції від депресії; це може пояснити, чому ми не змогли виявити специфічні ефекти кетаміну проти втоми, крім його антидепресивних ефектів. Зрештою, елементи MADRS використовувалися для розробки NIH-BFI, а його психометричні властивості були встановлені за допомогою пацієнтів із ВДР (Saligan та ін., 2015). У майбутніх дослідженнях слід розглянути можливість використання інших інструментів для визначення втоми, які, як відомо, чітко вимірюють втому окремо від депресії, або розглянути можливість доповнення NIH-BFI іншими показниками, які можуть охопити конкретні області втоми, наприклад, поведінкові завдання, які можуть оцінити когнітивні та мотиваційні аспекти втоми. . Встановлено добову варіабельність тяжкості втоми, де очікується, що тяжкість втоми поступово погіршуватиметься протягом дня (Dodge, 1982). У майбутніх дослідженнях слід розглянути можливість використання показників втоми, які можуть зафіксувати ці циркадні варіації. Щоб вирішити ці проблеми, пов’язані з клінічною популяцією, яка використовується у вторинному аналізі, і можливим обмеженням NIH-BFI для самостійного вимірювання втоми, у майбутніх дослідженнях слід вивчити унікальні ефекти кетаміну проти втоми шляхом залучення пацієнтів без депресії з клінічними значна стомлюваність. Цей вторинний аналіз обмежений невеликим розміром вибірки стійких до лікування ВДР. Отже, результати цього аналізу не можна узагальнити для всіх пацієнтів із ВДР.
Висновки
Це дослідження показало, що кетамін не має унікального впливу на втому незалежно від ньогозагальні антидепресивні ефекти за допомогою NIH-BFI у пацієнтів з депресією. Крім того, дію кетаміну проти втоми можна пояснити його локалізованим впливом на амотивацію та депресивний настрій. Цей висновок надає клінічно значущу інформацію про корисність кетаміну як потенційної терапії для конкретних підтипів втоми (наприклад, афективної втоми), незалежно від хворобливого стану. Дослідження підкреслює необхідність використання заходів, які оцінюють конкретні або кілька параметрів втоми протягом значного періоду часу, щоб зафіксувати тривалість бажаного ефекту лікування. Деякі з цих заходів перелічені в минулому огляді (Hjollund et al., 2007).
Це наш продукт проти втоми. Натисніть на картинку, щоб дізнатися більше!
Фігура 1.Кетамін значно покращив NIH-BFI (панель A), але ефект від кетаміну проти втоми був повністю врахований при контролі за загальним балом MADRS (панель B). Вплив кетаміну на загальний бал MADRS (панель C) не враховувався його впливом на NIH-BFI (панель D). На кожній панелі вплив кетаміну на результат є різницею в базовому рівні — порівняння умов у день 1 і вплив медіатора на результат — це нахил медіатора в день 1.
Примітка:Вплив кетаміну порівняно з плацебо в день 1 на NIH-BFI (втома) без медіатора в моделі, порівняно з якими значеннями в третьомустовпець, який слід порівнювати, становить d {{0}},95 (95-відсотковий ДІ: 0,45 – 1,45). Зверніть увагу, що розмір вибірки менший для субшкали мотивації, за якою лише 25 учасників мали дані; ефект кетаміну порівняно з плацебо на NIH-BFI у цій підпробі становив d=1.07 (95 відсотків 0,41 – 1,72 (Ballard et al., 2018).
Список літератури
2. Бакші Р., Шейх З.А., Мілетич Р.С., Чарнецький Д., Дмоховський Дж., Хеншель К., Джанардхан В., Дубей Н., Кінкель П.Р.: Втома при розсіяному склерозі та її зв’язок з депресією та неврологічною інвалідністю. Mult Scler 2000; 6: 181–185. [PubMed: 10871830]
3. Баллард Е.Д., Яррінгтон Дж.С., Фармер К.А., Ленер М.С., Кадріу Б., Лаллі Н., Вільямс Д., Мачадо-Вієйра Р., Нісіу М.Дж., Парк Л., Зарате К.А., мл. Розбір гетерогенності депресії: дослідницький факторний аналіз у широко використовуваних шкали оцінки депресії. J Афект розладу. 2018 4 15;231:51–57. doi: 10.1016/j.jad.2018.01.027. Epub 2018, 5 лютого. [PubMed: 29448238]
4. Браун Л. Ф., Кроенке К. Втома, пов’язана з раком, і її зв’язок із депресією та тривогою: систематичний огляд. Психосоматика 2009; 50: 440–447 [PubMed: 19855028]
5. Ferguson M, Dennehy EB, Marangell LB, Martinez J, Wisniewski SR: Вплив втоми на результат лікування селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну: вторинний аналіз STAR*D. Curr Med Res Opin DOI: 10.1185/03007995.2014.936553.
6. First MB, S. R, Gibbon M, Williams AR. (2001). Структуроване клінічне інтерв’ю для DSM-IV TR Axis I, дослідницька версія, версія для пацієнтів (SCID-I/P).
7. Hegerl U, Ulke C. Не слід плутати втому з підвищеним і зниженим збудженням мозку. Prog Brain Res 2016; 229: 239–254. [PubMed: 27926440]
8. Hjollund NH, Andersen JH, Bech P. Оцінка втоми при хронічних захворюваннях: бібліографічне дослідження шкал вимірювання втоми. Health Qual Life Outcomes 2007; 5:12. [PubMed: 17326844]
9. Якобсен П.Б., Донован К.А., Вайцнер М.А.: Розрізнення втоми та депресії у хворих на рак. Semin Clin Neuropsychiatry 2003; 8: 229–240. [PubMed: 14613050]
10. Kremer HC, Wilson GT, Fairburn CG та Agras WS (2002). Медіатори та модератори ефектів лікування в рандомізованих клінічних дослідженнях. Архів загальної психіатрії, 59 (10), 877–883. [PubMed: 12365874]
11. Lin F, Chen DG, Vance DE, Ball KK, Mapstone M (2013). Поздовжні зв’язки між суб’єктивною втомою, когнітивними функціями та повсякденним функціонуванням у літньому віці. Int Psychogeriatr, 25 (2): 275–285. [PubMed: 23083533]
12. Міланович М., Хольсхаузен К., Мілев Р., Боуї CR (2018). Функціональна компетентність у великому депресивному розладі: об'єктивна продуктивність і суб'єктивне сприйняття. J Афект розладу, 234:1–7.
13. Монтгомері С.А., Асберг М.: Нова шкала депресії, розроблена для чутливості до змін. Br J Psychiatry 1979; 134: 382–389. [PubMed: 444788]
14. Nugent AC, Ballard ED, Gould TD, Park LT, Moaddel R, Brutsche NE, Zarate CA, Jr (2018). Кетамін має виражену електрофізіологічну та поведінкову дію на депресивних і здорових людей. Мол Психіатрія. doi: 10,1038/с41380-018-0028-2.
15. Pluck G, Brown R (2002). Апатія при хворобі Паркінсона. J Неврологія, нейрохірургія та психіатрія, 73(6):636–642.
16. Raison CL, Miller AH (2011). Чи є депресія запальним розладом? Curr Psychiatry Rep 13: 467–475. [PubMed: 21927805]
17. Sackeim HA (2001). Визначення та значення стійкої до лікування депресії. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16, 10–17.
18. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2015). Розробка Національного інституту здоров’я під керівництвом клініциста – Короткий перелік втоми: показник втоми в контексті депресивних розладів. J Psychiatr Res 68, 99–105. [PubMed: 26228407]
19. Saligan LN, Luckenbaugh DA, Slonena EE, Machado-Vieira R, Zarate CA, Jr. (2016). Оцінка ефектів кетаміну проти втоми за результатами подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, перехресного дослідження біполярного розладу. J Афект розладу 194, 115–119. [PubMed: 26807672]
20. Tinajero R, Williams PG, Cribbet MR, Rau HK, Bride DL, Suchy Y (2018). Невідновлювальний сон у здорових молодих людей без безсоння: асоціації з виконавчою роботою, втомою та збудженням перед сном. Здоров'я сну, 4(3):284–291. [PubMed: 29776623]
21. Зарате К. А., молодший, Сінгх Дж. Б., Карлсон П. Дж., Брутше Н. Е., Амелі Р., Лакенбо Д. А., Чарні Д. С., Манджі Х. К. Рандомізоване дослідження антагоніста N-метил-D-аспартату при резистентній до лікування великої депресії. Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 856–864. [PubMed: 16894061]
