Дезоксихолева кислота та ризики серцево-судинних подій, ЕСХН та смертність від ХХН: дослідження CRIC Ⅱ
Nov 03, 2023
РЕЗУЛЬТАТИ Базові характеристики
Серед 3147 учасників із рівнем DCA натщесерце під час 1-річного контрольного візиту, який був базовим візитом для поточних аналізів, середній вік становив 59 ± 11 років, 45,3% були жінки, 4{{11} }.6% були афроамериканцями, а 48,0% мали діабет (таблиця S1). Середній розрахунковийшвидкість клубочкової фільтраціїстановив 42,5 ± 16.0 мл/хв/1,73 м2. Кілька характеристик учасників змінювалися залежно від квартиля DCA (Таблиця 1).
Рисунок 1. Скориговані коефіцієнти ризику для атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, випадків серцевої недостатності, ESKD та смертності відповідно до рівнів DCA. Скориговані коефіцієнти ризику з 95% ДІ для (A) атеросклеротичних ССЗ, (B) випадків серцевої недостатності, (C) ESKD та (D) смертності відповідно до рівнів DCA. Крива над опорною лінією шкали y 1.0 є статистично значущою. Моделі були скориговані для коваріатів у моделі 4, включаючи вік, стать, афроамериканську расу, латиноамериканську етнічну приналежність, eGFR, логарифм білка в сечі, діабет, САТ, кількість антигіпертензивних препаратів, поточне куріння, історію серцево-судинних захворювань, загальний рівень холестерину, використання статинів , log IL-6, log CRP, log FGF23, log PTH, фосфат, кальцій і альбумін. Значення DCA на осі абсцис були зворотно перетворені на 1 SD логарифмічних перетворених значень DCA. Килимковий графік внизу фігур відображає кількість вимірювань. Скорочення: СРБ, С-реактивний білок; ССЗ, серцево-судинні захворювання; DCA, дезоксихолева кислота; eGFR, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації; ЕСНН, термінальна стадія ниркової недостатності; FGF23, фактор росту фібробластів 23; IL-6, інтерлейкін 6; ПТГ, паратгормон; САТ, систолічний артеріальний тиск; SD, стандартне відхилення.
НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ ТРАВ’ЯНИЙ СОСТАВ ЦИСТАНШИ ДЛЯ НИРОК
Більш високі рівні DCA були пов'язані зі збільшенням віку. нижчий відсоток афроамериканських учасників, менше використання статинів і вища передбачувана швидкість клубочкової фільтрації. вищий рівень альбуміну, вищий інтерлейкін-6 і нижчий рівень фактора росту фібробластів-23. Не було суттєвого зв’язку квартилів DCA зі статтю, курінням, індексом маси тіла, систолічним артеріальним тиском, ССЗ в анамнезі, загальним холестерином, кількістю ліків від артеріального тиску, білком у сечі, кальцієм або С-реактивним білком, фосфатом, паратгормоном . Харчовий білок і жир також не були суттєво пов’язані з рівнями DCA (таблиця S2). Після багатофакторного коригування регресійної моделі Tobit, 2 змінні, які найбільше пов’язані з вищими рівнями DCA, були підвищений вік і невикористання статинів (таблиця S4).
Асоціації рівня DCA натщесерце з атеросклеротичними подіями та серцевою недостатністю
Зв’язки DCA з усіма результатами були нелінійними (рис. 1). Таблиця 2 показує зв’язок між DCA та атеросклеротичними явищами та серцевою недостатністю. У групі з рівнями DCA нижче медіани (68,45 нг/мл) спостерігалися (16,6%) атеросклеротичні події із середнім часом спостереження 6,9 року. Серед осіб із рівнем DCA вище медіани було 251 (16.0%) атеросклеротичних подій із середнім періодом спостереження 6,7 року. В обох групах рівні DCA не були пов’язані з атеросклеротичними подіями в нескоригованому аналізі чи скоригованих моделях (HR 0.88 і 95% ДІ,0.56-1.4{{25 }} для моделі 4 з DCA нижче медіани; HR, 1,52 і 95% ДІ, 0.74 3.12 для моделі 4 з DCA вище медіани; рис. 1A). В аналізі серцевої недостатності було 303 (19,3%) подій у тих, у кого значення DCA були нижчими від медіани із середнім часом спостереження 7,1 року. Серед осіб із значеннями DCA, вищими за медіану, було 272 (17,3%) випадків серцевої недостатності із середнім періодом спостереження 70 років. Так само не було зв’язку між значеннями DCA та подіями серцевої недостатності в нескоригованому та скоригованому аналізах (HR, 0.82 та 95% ДІ, 0.54-1.27 у моделі 4 з DCA нижче ніж медіана; ЧСС 1,22 і 95% ДІ 0.63- 2.38 у моделі 4 з DCA вище медіани; рис. 1B).
Зв’язок рівня DCA натще з ESKD Таблиця 2 показує зв’язок рівня DCA натще з прогресуванням до ESKD. Серед учасників із початковим рівнем DCA нижче медіани було 456 (29.0%) подій із середнім періодом спостереження 6,9 року. У цій популяції з рівнями DCA, нижчими за медіану, рівні DCA, ближчі до середнього значення, асоціювалися з меншим ризиком прогресування до ESKN (HR, 0.58 і 95% ДІ, {{10} }.41-0.81 у нескоригованому аналізі; ЧСС, 0.62 і 95% ДІ, {{20}}.44- 0.88 у моделі 1) . Однак цей зв’язок більше не був значущим після коригування факторів ризику ХХН та ССЗ (HR, 0,98 і 95% ДІ, 0.68-1.40 у моделі 4, рис. 1C).
Серед осіб із значеннями DCA, вищими за медіану, було 373 (23,7%) події із середнім періодом спостереження 70 років. У нескоригованому аналізі та моделі 1 не було значного зв’язку між DCA та ESKD. Однак після коригування факторів ризику ХХН та ССЗ зв’язок став значущим. Коригування кісткових і мінеральних факторів у моделі 4 також посилило цей зв’язок (HR, 2,67, і 95% ДІ, 1.51-4.74 у моделі 4).
Зв’язок рівня DCA натще зі смертністю від усіх причин Таблиця 2 показує зв’язок DCA зі смертністю від усіх причин. Серед осіб із значеннями DCA, нижчими за медіану, було 408 (25,9%) загальних смертей із середнім часом спостереження 8,1 року. Низькі значення DCA не асоціювалися зі смертністю від усіх причин у нескоригованому аналізі чи в будь-якій зі скоригованих моделей (HR, 1.00 та 95% ДІ, 0.70-1).43 у моделі 4, рис. 1D).
Серед осіб із значеннями DCA вище медіани було 411 (26,1%) смертей із середнім часом спостереження 7,9 року. Високі рівні DCA були суттєво пов’язані зі смертністю від усіх причин у нескоригованому аналізі та всіх додаткових моделях, незалежно від демографічних показників, факторів ризику нирок, факторів ризику серцево-судинних захворювань, маркерів запалення та маркерів мінерального обміну (HR, 2,13 та 95% ДІ). , 1.25-3.64 у моделі 4). Ми також досліджували вік зразка DCA на клінічні результати. Ми виявили, що поправка на вік вибірки DCA не вплинула суттєво на зв’язок між DCA та атеросклеротичними подіями, подіями серцевої недостатності, ESKD або смертністю (модель 5 у таблиці S3). ОБГОВОРЕННЯ Наше дослідження виявило, що у 3147 учасників зі стадіями ХХН 2-4 зв’язок між рівнями DCA та серцевою недостатністю та атеросклеротичними подіями, прогресуванням до ESKN та смертністю був нелінійним. У моделях, скоригованих за багатьма параметрами, рівні DCA вище медіани були незалежно пов’язані з ESKN та смертністю від усіх причин, тоді як рівні нижче медіани не були пов’язані з клінічними результатами після коригування. Наші висновки, які вимагатимуть підтвердження в майбутніх дослідженнях, підтверджують нові докази комплексного впливу жовчних кислот на здоров’я людини.
Жовчні кислоти в першу чергу допомагають травленню, хоча все більше визнається їх численний вплив на організм. Первинні жовчні кислоти, такі як холева кислота, утворюються з попередників холестерину в печінці та виділяються в кишечник для сприяння травленню ліпідів, де частина метаболізується кишковими бактеріями у вторинні жовчні кислоти, такі як DCA. Більшість жовчних кислот реабсорбується в дистальному відділі клубової кишки і повертається в печінку в рамках ентерогепатичної циркуляції. Однак низький рівень залишається в системному кровообігу. Вважається, що багато факторів змінюють рівень і склад жовчних кислот, включаючи дієту, ліки та мікробіом кишечника.6,28,29 «Західна» дієта з високим вмістом жиру та вживання алкоголю можуть підвищити рівень DCA.30,31 ХХН може також змінюють рівень жовчних кислот. Попередні дослідження показали, що у людей із ХХН підвищений загальний рівень жовчних кислот порівняно з тими, хто не має ХХН, а також підвищене співвідношення DCA до холєвої кислоти.3,8,9 Ми виявили, що серед осіб із стадіями ХХН 2-4 підвищені рівні DCA були найбільш сильно пов’язані зі збільшенням віку та невикористанням статинів після багатофакторної коригування. Статини конкурентно пригнічують активність 3-гідрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктази, лімітуючої стадії синтезу холестерину, що призводить до зниження концентрації холестерину в клітинах.32 Жовчні кислоти утворюються з попередників холестерину; таким чином, зниження рівня холестерину може зменшити синтез і кількість жовчних кислот. Вплив віку на рівень DCA незрозумілий, у літературі є суперечливі звіти.33,34 На відміну від попередніх досліджень, ми не виявили незалежного зв’язку між функцією нирок і рівнями DCA.3,8,9 Необхідні додаткові дослідження, щоб вивчити рівні DCA в повному спектрі функції нирок.
У нашому дослідженні рівні DCA були пов’язані з клінічними результатами за нелінійною або двофазною схемою. Цей розподіл свідчить про те, що помірні концентрації DCA можуть бути оптимальними, тоді як більш екстремальні рівні можуть мати шкідливий вплив. Багато біологічних молекул демонструють цю двофазну криву доза-відповідь.35,36 Для деяких речовин мінімальний поріг необхідний для нормального функціонування, але високий рівень викликає токсичність, створюючи середній діапазон ідеального функціонування. Оскільки DCA та інші жовчні кислоти, окрім своєї ролі в травленні, мають гормоноподібні властивості з системними фізіологічними ефектами, ми припускаємо, що DCA може бути шкідливим у високих рівнях, але певний рівень DCA вище мінімального порогу може бути корисним. У майбутніх дослідженнях потрібно буде перевірити цю гіпотезу та додатково дослідити оптимальний діапазон рівнів DCA.
Попередні дослідження, які показують, що DCA пов’язаний як з корисними, так і з шкідливими наслідками в організмі, підтверджують наше твердження про оптимальний пороговий рівень DCA. DCA має миючі властивості, які сприяють перетравленню дієтичних ліпідів, а також можуть впливати на подвійні клітинні ліпідні шари. Показано, що DCA порушує бар’єри слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що призводить до клітинного пошкодження та запалення.37 DCA також генерує активні форми кисню, викликаючи пошкодження ДНК та клітинний апоптоз, а також стимулює вироблення прозапальних, прокальцифікаційних та протуморогенних факторів.10,11,38 ,39 Крім того, дослідження як на тваринах, так і на людях свідчать про те, що підвищений рівень DCA може сприяти кальцифікації судин, що може погіршити серцево-судинні та ниркові захворювання.3,14,40 Однак дослідження також показують, що DCA може мати сприятливий вплив через активацію його рецептор, рецептор фарсеноїду X. Активація фарсеноїдного X-рецептора знижує глюконеогенез, посилює гліколіз, індукує печінковий кліренс ліпопротеїнів і зменшує синтез жирних кислот, що призводить до покращення толерантності до глюкози, чутливості до інсуліну та ліпідних профілів.41-44 Крім того, у нирках відбувається активація фарнезоїдного X-рецептора. асоціюється зі зниженням діабетичної нефропатії та фіброзу нирок.45-47 Таким чином, при низьких рівнях DCA знижена стимуляція рецептора farse noid X може погіршити метаболічний синдром і захворювання нирок, але при високих рівнях DCA може спричинити пошкодження клітин і кальцифікацію судин і може прискорити прогресування ХХН. Потрібні додаткові дослідження для підтвердження наших висновків і подальшого вивчення точних механізмів корисного та шкідливого впливу DCA на функцію нирок.
У цьому дослідженні ми виявили, що підвищений DCA був пов’язаний із вищим ризиком смертності від усіх причин, але не з атеросклеротичними подіями чи серцевою недостатністю. Дві можливості можуть узгодити ці розрізнені висновки. По-перше, може не бути справжнього зв’язку DCA з серцево-судинними захворюваннями, і наші висновки про значний зв’язок DCA зі смертністю свідчать про те, що підвищений DCA може сприяти смертності через механізми, відмінні від серцево-судинних захворювань. По-друге, DCA може бути пов’язаний із ССЗ, але не з серцевою недостатністю чи атеросклеротичними подіями. Пацієнти з ХХН сприйнятливі до медіальної артеріальної кальцифікації, яка пов’язана з аритміями та раптовою серцевою смертю замість атеросклеротичних явищ або серцевої недостатності.48,49 Необхідні подальші дослідження, щоб підтвердити або спростувати наші висновки.
Є кілька сильних сторін нашого дослідження. Ми використали дані дослідження CRIC, яке є великою проспективною когортою різноманітної популяції пацієнтів зі стадіями ХХН 2-4. Враховуючи тривалий час спостереження та багато учасників у когорті, ми змогли оцінити клінічно значущі результати, пов’язані з рівнями DCA. Дослідження CRIC використовує стандартизовані методи збору даних, збирає багато змінних, і клінічні результати оцінюються. Ми також змогли виміряти рівні DCA натще у більшості учасників дослідження CRIC. Однак існують і обмеження. У нас немає лонгітюдних даних про рівні DCA, і тому ми не знаємо варіабельності DCA в кожного учасника або того, як рівні DCA з часом впливають на клінічні результати. Ми не змогли виміряти інші жовчні кислоти і тому не могли зробити висновки щодо загального пулу жовчних кислот або співвідношення жовчних кислот. Нам вдалося виміряти лише DCA у сироватці крові, а не рівень DCA в сечі чи калі, і тому ми можемо мати неповне розуміння метаболізму DCA у пацієнтів. Нам не вдалося виміряти багато факторів, які можуть впливати на рівень DCA, наприклад захворювання печінки, споживання алкоголю, мікробіом кишечника, порушення всмоктування жиру, певні ліки або повне споживання їжі. Крім того, неможливо було встановити причину смерті багатьох учасників, а такі результати, як раптова серцева смерть і аритмії, були недоступні.
Підсумовуючи, наше дослідження показує, що високі рівні DCA пов’язані з ризиком ESKN та смертності від усіх причин у пацієнтів із ХХН. Хоча існує кілька можливих біологічних механізмів, що зв’язують DCA з поганими клінічними результатами, все ще багато чого невідомо про DCA при захворюваннях нирок. Потрібні подальші дослідження для підтвердження наших висновків і визначення точної ролі рівнів DCA у патогенезі серцево-судинних захворювань і захворювань нирок і клінічних ефектів у пацієнтів із ХХН.
ДОДАТКОВИЙ МАТЕРІАЛ
Додатковий файл (PDF) Рисунок S1: Досліджена популяція, отримана із загальної популяції дослідження CRIC. Пункт S1: Додаткові методи. Таблиця S1: Характеристики всіх учасників дослідження CRIC, які відвідали візит першого року, та учасників, включених до досліджуваної популяції. Таблиця S2: Асоціації харчових білків і жирів з log-DCA. Таблиця S3: Зв’язок рівня DCA натщесерце з клінічними результатами, з поправкою на вік вибірки. Таблиця S4: Зв’язки між логарифмічним DCA та предикторами DCA.
ІНФОРМАЦІЯ ДО СТАТТІ
Дослідники CRIC: Лоуренс Дж. Аппель, доктор медичних наук, MPH, Гарольд І. Фельдман, доктор медичних наук, MSCE, Алан С. Го, доктор медичних наук, Цзян Хе, доктор медичних наук, доктор філософії, Джеймс П. Леш, доктор медичних наук, Роберт Г. Нельсон, доктор медичних наук, PhD, MS, Mahboob Rahman, MD, Panduranga S. Rao, MD, Vallabh O. Shah, PhD, MS, Raymond R. Townsend, MD, and Mark L. Unruh, MD, MS.
Повні імена авторів та наукові ступені: Ребекка Фрейзер, доктор медичних наук, Сюань Цай, магістр наук, Джунгва Лі, доктор філософії, Джошуа Д. Банді, доктор філософії, MPH, Анна Йованович, доктор медицини, Цзін Чен, доктор медицини, магістр наук, магістр наук, Раджат Део, доктор медицини , MTR, Джеймс П. Леш, доктор медичних наук, Аманда Хайр Андерсон, доктор філософії, MPH, Алан С. Го, доктор медичних наук, Гарольд І. Фельдман, доктор медичних наук, MSCE, Тарік Шафі, MBBS, MHS, Юджин П. Рі, доктор медичних наук, Макото Міядзакі , PhD, Michel Chonchol, MD, і Тамара Ісакова, MD, MMSc, від імені дослідників CRIC Study Investigators.
Приналежність авторів: Відділ нефрології та гіпертензії, Департамент медицини (РФ, ТІ) і Центр трансляційного метаболізму та здоров’я, Інститут громадського здоров’я та медицини (РФ, XC, JL, ТІ), Файнбергська школа медицини Північно-Західного університету, Чикаго, Іллінойс; Медичний центр адміністрації ветеранів Джессі Брауна, Чикаго, Іллінойс (РФ); Департамент епідеміології, Школа громадського здоров'я та тропічної медицини Університету Тулейна, Новий Орлеан, Луїзіана (JDB, AHA); Відділ ниркових захворювань і гіпертензії, Департамент медицини, Університет Колорадо Anschutz Medical Campus, Аврора (AJ, MM, MC); Ниркове відділення, медична служба, Регіональний медичний центр Rocky Mountain VA, Аврора, Колорадо (AJ); Відділ нефрології та гіпертензії, Департамент медицини, Медична школа Університету Тулейна, Новий Орлеан, Луїзіана (JC); Відділ кардіології, секція електрофізіології, медичний факультет, Медична школа Перельмана при Університеті Пенсільванії, Філадельфія (RD); Відділ нефрології, Департамент медицини, Університет Іллінойсу, Чикаго (JPL); Підрозділ комплексних клінічних досліджень, Дослідницький відділ Північної Каліфорнії Kaiser Permanente, Окленд, Каліфорнія (ASG); Відділ ниркових електролітів і гіпертензії Департаменту медицини Департаменту біостатистики, епідеміології та інформатики та Центру клінічної епідеміології та біостатистики Медичної школи Перельмана при Університеті Пенсільванії, Філадельфія (HIF); Відділення нефрології, Департамент медицини, Медичний центр Університету Міссісіпі, Джексон (Таса); і відділ нефрології, Департамент медицини, Массачусетська загальна лікарня, Бостон (EPR).
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Saran R, Robinson B, Abbott KC та ін. Річний звіт про ниркову систему США за 2018 рік: епідеміологія захворювань нирок у Сполучених Штатах.Am J Kidney Dis. 2019;73(3)(додаток 1):A7- A8.doi:10.1053/j.ajkd.2019.01.001
2. Фолі Р.Н., Мюррей А.М., Лі С. та ін. Хронічна хвороба нирок і ризик серцево-судинних захворювань, заміни нирок і смерті в популяції Medicare Сполучених Штатів, 1998-1999.J Am Soc Nephrol. 2005;16(2):489-495. doi:10.1681/асн. 2004030203
3. Miyazaki M, Miyazaki-Anzai S, Masuda M, Kremoser C. Дезоксихолева кислота сприяє виникненню судинного кальцію, залежного від хронічної хвороби нирокфікатіон.Тираж. 2013; 128 (додаток 22): A14937.
4. Chu L, Zhang K, Zhang Y, Jin X, Jiang H. Механізм, що лежить в основі підвищення рівня жовчних кислот у сироватці крові у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.Інт Урол Нефрол. 2015;47(2):345-351. doi:10.1007/ s11255-014-0901-0
5. Gai Z, Chu L, Hiller C та ін. Вплив хронічної ниркової недостатності на печінкову, кишкову та ниркову експресію транспортерів жовчних кислот.Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306(1):F130-F137. doi:10.1152/ajprenal.00114.2013
6. Рамезані А, Радж Д.С. Мікробіом кишечника, захворювання нирок і цільові втручання.J Am Soc Nephrol. 2014;25(4):657- 670. doi:10.1681/asn.2013080905
7. Vaziri ND, Wong J, Pahl M та ін. Хронічна хвороба нирок змінює кишкову мікрофлоруповора.Kidney Int. 2013;83(2):308-315. doi: 10.1038/ki.2012.345
8. Хіменес Ф., Монте М. Дж., Ель-Мір М. Й., Паскуаль М. Дж., Марін Дж. Дж. Індуковані хронічною нирковою недостатністю зміни жовчної кислоти в сироватці крові та сечіфілес.Dig Dis Sci. 2002;47(11):2398-2406. doi:10.1023/a: 1020575001944
Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:
Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Тел.:+86 15292862950
Зверніться в магазин, щоб дізнатися більше про технічні характеристики:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
