Взаємозв’язок між кишковою мікробіотою та імунітетом господаря: вплив на запалення та імунотерапію (1)

Анотація: кишкові мікроби та їхні метаболіти беруть активну участь у розвитку та регулюванні імунітету господаря, що може впливати на сприйнятливість до захворювань. Тут ми розглядаємо останні досягнення в дослідженнях кишкової мікробіоти та імунної системи. Ми детально обговорюємо, як кишкова мікробіота є переломним моментом для неонатального імунного розвитку, на що вказують нещодавно відкриті явища, такі як материнський імпринтинг, внутрішньоутробний метаболом кишечника та реакція відлучення. Ми описуємо, як мікробіота кишечника формує як вроджений, так і адаптований імунітет з акцентом на коротколанцюгових жирних кислотах метаболіту та вторинних жовчних кислотах. Ми також детально окреслюємо, як порушення зв’язку між мікробіотою та імунною системою призводить до імуноопосередкованих захворювань, таких як шлунково-кишкові інфекції, запальні захворювання кишечника, кардіометаболічні розлади (наприклад, серцево-судинні захворювання, діабет і гіпертонія), аутоімунітет (наприклад, ревматоїдний артрит), підвищена чутливість (наприклад, астма та алергія), психологічні розлади (наприклад, тривога) та рак (наприклад, колоректальний та печінковий). Крім того, ми розглядаємо роль трансплантації фекальної мікробіоти, пробіотиків, пребіотиків і дієтичних поліфенолів у зміні кишкової мікробіоти та їх терапевтичний потенціал. Продовжуючи, ми досліджуємо, як кишкова мікробіота модулює імунну терапію, включаючи інгібітори імунних контрольних точок, інгібітори JAK та анти-TNF-терапію. Нарешті, ми згадуємо поточні проблеми в метагеноміці, безбактеріальних моделях і рекапітуляції мікробіоти, щоб досягти фундаментального розуміння того, як кишкова мікробіота регулює імунітет. Загалом у цьому огляді пропонується покращити ефективність імунотерапії з точки зору втручань, націлених на мікробіом.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Ключові слова: дисбактеріоз кишкової мікробіоти; вроджена імунна система; адаптивна імунна система; інфекція; рак; запальні захворювання кишечника; трансплантація фекальної мікробіоти

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

Натисніть тут, щоб переглянути продукти Cistanche Enhance Imunity

【Запитуйте більше】 Електронна пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Введення

Жодна людина не є островом, говорив Джон Донн, описуючи відносини між людиною та суспільством [1]. Однак це також справедливо для опису метаболізму людини. Від народження людина, як і всі інші тварини, колонізована мікробами, особливо на шкірі та слизових оболонках, таких як шлунково-кишковий тракт (ШКТ). ШКТ містить значну колекцію мікроорганізмів, відомих як кишкова мікробіота. Це збалансований склад із понад 5000 видів, охоплених бактеріями (наприклад, 99% кишкової мікробіоти складається з Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria та Actinobacteria), грибами (наприклад, Candida), вірусами (наприклад, бактеріофагами) і паразитами. (наприклад, джгутикові) [2–8]. Кишкова мікробіота діє як «суперорганізм» всередині людського хазяїна та допомагає в засвоєнні їжі, виробляє метаболіти, які живлять хазяїна, захищають хазяїна від інфекції, підтримують функцію та морфологію епітеліальних клітин кишечника та регулюють імунітет хазяїна [4, 8–12]. У здорових умовах кишкова мікробіота перебуває в збалансованому стані «еубіозу». Однак під час хворобливих станів кишкова мікробіота переходить у незбалансований стан дисбактеріозу, у якому спостерігається або розквіт умовно-патогенних мікроорганізмів, або зменшення кількості корисних комменсалів, або обидва. Краса відносин між хазяїном і мікробіотою полягає в тому, що мікроби формують кожен аспект метаболізму людини. Таким чином, окрім розладів травлення та шкіри, кишкова мікробіота має потенціал впливати на патогенез таких захворювань, як ожиріння та астма, а також психологічних розладів, таких як хвороба Паркінсона [13,14]. Перехресна взаємодія кишкової мікробіоти з імунітетом господаря є однією з основних характеристик фізіологічної стабільності та механізму етіології захворювання. Існують дві гілки імунної системи, тобто вроджена та адаптивна, які працюють разом, щоб захистити організм від зовнішніх і внутрішніх загроз. Вроджена імунна система є «першою лінією захисту» і забезпечує швидку неспецифічну відповідь на імунологічний стимул. Вроджений імунітет включає гранулоцити, природні клітини-кілери, дендритні клітини та макрофаги, які поглинають збудника та виділяють цитокіни та хемокіни. На додаток до рекрутування більшої кількості вроджених імунних клітин, цитокіни приваблюють лімфоцити, тобто В-клітини, які виробляють антитіла, унікальні для специфічного патогенного ураження, і Т-клітини (зазвичай поділяються на хелперні Т-клітини, цитотоксичні Т-клітини та регуляторні Т-клітини ( Treg-клітини), обидві з яких складають основу адаптивного імунітету [15,16]. Обидві частини імунної системи жорстко регулюються, щоб уникнути надмірної активації або виснаження, для яких кишкова мікробіота є важливим фактором (узагальнено в графічному резюме). У цьому огляді ми пропонуємо детальний опис і обговорення того, як кишкова мікробіота в цілому, на додаток до конкретних видів бактерій і метаболітів мікробного походження, регулює імунні відповіді. Далі ми обговорюємо, як мікробіота кишечника – імунна вісь є аномальною при поширених хронічних запальних захворюваннях і як модуляція мікробіоти кишечника може бути терапією або можливим ад’ювантом для інших сучасних методів лікування.

2. Роль кишкової мікробіоти та її метаболітів у розвитку неонатальної імунної системи

Перша мікробна колонізація новонародженого залежить від способу пологів (кесарів розтин проти вагінальних пологів) та вигодовування (сумісна суміш проти материнського молока) [17–19]. Наприклад, було виявлено, що штучне годування знижує різноманітність кишкової мікробіоти та збільшує кількість патогенних бактерій, таких як Enterobacteriaceae та Enterococcaceae; цей дисбактеріоз кишкової мікробіоти сприяв більшій запальній активності слизової оболонки та погіршував патологію в моделі некротичного ентероколіту [20]. Крім того, повідомлялося про можливість кесаревого розтину порушити передачу специфічних мікробних штамів (наприклад, LPS-експресуючих бактерій) від матері до новонародженого [21]. Проте імунна система новонародженого може бути підготовлена ​​під час внутрішньоутробного розвитку, оскільки мікроби, як правило, присутні в кишечнику та ротовій порожнині матері, такі як Firmicutes, Actinobacteria та Proteobacteria, знаходяться в плаценті, пуповині та амніотичній рідині [22,23]. ]. Хоча внутрішньоутробний мікробіом все ще досліджується, стаття Rackaityte et al. від 2020 року. припускає, що бактеріальна колонізація буде обмежена в кишечнику людини в утробі [24]. Крім того, нещодавні докази внутрішньоутробного кишкового метаболому були окреслені та виявлені, що він збагачений амінокислотами (наприклад, триптофаном), вітамінами (наприклад, рибофлавіном) і, що більш цікаво, жовчними кислотами, отриманими з кишкової мікробіоти [25]. Гігієнічна гіпотеза припускає, що вплив великої кількості мікробів на ранньому етапі життя має важливе значення для розвитку міцної імунної системи [26]. Під час внутрішньоутробного розвитку вроджена імунна система плода пригнічується клітинами Foxp3+ CD4+ Treg, щоб запобігти розвитку імунітету проти материнських антигенів [12]. Під час народження та після нього антигени коменсалів розпізнаються декількома рецепторами розпізнавання образів (PRR), такими як Toll-подібні рецептори (TLR), на кишковому епітелії, що призводить до меншого виробництва антимікробних пептидів та встановлення імунної толерантності [27]. Крім цього, клітини Панета виробляють антимікробні пептиди, такі як фосфоліпаза -2, лізоцим і дефензини, але ці молекули не діють проти комменсалів і радше захищають кишечник новонародженого від умовно-патогенних мікроорганізмів [22,28]. Bifidobacteria spp. є одним із основних комменсалів, які впливають на дитячий імунітет, наприклад на дозрівання Т-клітин [29]. Відсутність біфідобактерій призвела до зниження виробництва олігосахаридів у жіночому молоці та була пов’язана з більшою імунною активацією Th2/Th17 [30]. Слід зазначити, що штучне вигодовування пов’язане з меншою чисельністю біфідобактерій, але ефект є тимчасовим [31]. Після лактації дитинчата проходять новий процес, який називається «реакція відлучення», тобто зміна кишкової мікробіоти, що відбувається, коли потомство переходить з грудного молока на тверду їжу [32]. Було виявлено, що реакція відлучення збільшує кількість бактеріальних і харчових метаболітів, таких як коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA) і ретиноєва кислота [32]. Інгібування відлучення викликає патологічний імпринтинг для підвищеного ризику алергічного запалення та коліту [32]. Це збігається з іншими повідомленнями про те, що відсутність раннього контакту з мікробіотою може викликати надмірне виробництво імуноглобіну Е (IgE) і гіперчутливість до широкого спектру антигенів, що призводить до таких станів, як астма та запальні захворювання кишечника [33–35]. Загалом, ранній розвиток імунної системи регулюється кишковою мікробіотою і може мати тривалий вплив на сприйнятливість до захворювань.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

3. Взаємодія між кишковою мікробіотою та вродженою імунною системою хазяїна

Взаємодія між кишковою мікробіотою та імунною системою слизової оболонки господаря має вирішальне значення для підтримки здоров’я господаря, оскільки це перша лінія захисту від проникнення кишкових мікробів (узагальнено в графічному анотації). Поверхня слизової оболонки розділена імунними реакціями, включаючи щільний шар слизу, білки щільного з’єднання та антимікробні білки. Клітини вродженого імунітету кишечника розвивають толерантність до комменсальних бактерій шляхом ідентифікації інвазивних патогенів і запобігання їх проходженню з просвіту кишечника в кровообіг [36]. Після проникнення через епітеліальний бар’єр інвазивні бактерії та молекулярні структури, пов’язані з патогенами (PAMP, тобто ліпополісахариди/LPS), можуть стимулювати вивільнення муцину келихоподібними клітинами та індукувати швидке відновлення внутрішнього слизового шару [37]. PAMP також можуть індукувати вроджену імунну відповідь через активацію TLR на нейтрофілах і макрофагах [38]. Коменсальні бактерії також можуть ініціювати дендритні клітини (DC) через презентацію їхнього антигену, який, у свою чергу, може активувати TLR для тренування вродженої імунної системи для розпізнавання патогенних проти комменсальних мікробів [39]. Крім того, вторгнення мікробів фагоцитується та знищується вродженими імунними клітинами слизової оболонки, такими як DC та макрофаги в здорових умовах [40]. Слід зазначити, що певні підмножини DC можуть поглинати вибіркові види бактерій у власній пластинці в стабільному стані [41]. Також нещодавно було виявлено, що дозрівання попередників звичайних ДК типу 1 опосередковується секрецією моноцитами та макрофагами фактора некрозу пухлини (TNF), індукованої кишковою мікробіотою [42]. Окрім макрофагів, нейтрофілів і ДК, існують додаткові спеціалізовані епітеліальні клітини, тобто келихоподібні клітини та клітини Панета, які вивільняють різні антимікробні речовини, такі як муцини, дефензини, лізоцим, секреторну фосфоліпазу А2 та кателіцидини; вони служать допоміжними імунними клітинами для підтримки вродженого імунітету кишечника [43,44]. Вроджені лімфоїдні клітини (ILC) є іншою гілкою вродженої імунної системи, яка переважно не є цитотоксичною та секретує кілька ефекторних цитокінів [45]. Разом багато популяцій вроджених імунних клітин підтримують гомеостаз кишкової мікробіоти. Під час клінічного захворювання зміни кишкового мікрооточення сприяють росту умовно-патогенних мікроорганізмів і зменшують чисельність комменсальних бактерій, тобто дисбактеріоз кишкової мікробіоти [46], який спричиняє незбалансовані імунні відповіді (резюмовано в графічній анотації). У патологічному середовищі нейтрофіли надмірно залучаються до вогнища запалення або інфекції та можуть спричиняти побічне пошкодження слизової оболонки через посилення секреції прозапальних цитокінів, продукції матриксної металопротеази та патологічної активації імунних клітин [43,47]. Нейтрофіли зазвичай знаходяться в стані спокою, щоб запобігти збуренню кишкової мікробної екології, яка опосередковується адаптерним білком нижче за течією кінази 3 [48]. Цікаво, що індукція позаклітинних пасток нейтрофілів (NETs) призвела до очищення патогенів і зниження запалення [49]. Було виявлено, що індукований антибіотиками дисбактеріоз кишкової мікробіоти також індукує утворення NET, але це було пов’язано із загостренням запалення [50], підкреслюючи, що необхідні додаткові дослідження для визначення ролі кишкових NET. Загалом, відповідний поріг або баланс між вродженою імунною системою та кишковою мікробіотою має важливе значення для підтримки гомеостазу та запобігання патофізіологічним наслідкам.

4. Взаємодія між кишковою мікробіотою та адаптивною імунною системою

Адаптивна імунна система в слизовій оболонці кишечника складається в основному з інтраепітеліальних лімфоцитів (IEL) і лімфоцитів власної пластинки (LPL) [51]. Серед IEL δ Т-клітини є окремою підмножиною Т-клітин, оскільки вони експресують фактор транскрипції Геліос [52]. δ Т-лімфоцити пригнічують поширення бактерій через слизову шляхом секреції прозапальних цитокінів і антимікробних білків [53,54]. Наприклад, δ Т-клітини стимулюють відповіді Т-клітин CD4+, такі як вивільнення слизовою оболонкою IL-22 і кальпротектину [55]. Відзначено, що кілька видів кишкових бактерій та їх метаболіти сприяють розширенню δ Т-клітин, у тому числі фосфатидилетаноламін і фосфатидилхолін, отримані з десульфовібріо [56]. Дослідження показали, що коли інтраепітеліальні δ Т-клітини дефіцитні, відбувається більша транслокація бактерій і поширення інвазивних патогенів [57]. Це підтверджується зменшенням кількості δ Т-клітин у пацієнтів із гострим сепсисом [58, 59] і зниженням δ Т-клітин товстої кишки у пацієнтів із запальним захворюванням кишечника [60]. Взаємодія між кишковою мікробіотою та адаптивною імунною системою запобігає бактеріальній транслокації та інфекції (узагальнено в графічному анотації). Це підтверджується висновком про те, що адаптивна імунна система кишечника пригнічується у вільних від мікробів мишей, і введення комменсальних бактерій може стимулювати розвиток лімфоцитів слизової оболонки, наприклад CD4+ Т-клітин і цитотоксичних CD{{16 }} Т-клітини [61]. Як первинна, так і вторинна фази імунітету цитотоксичних CD8+ T-клітин залежать від CD4+ T-клітин, які вимагають праймування професійними антигенпрезентуючими клітинами та посилюються за допомогою CD4+ T-клітинної сигналізації [ 62]. CD8+ Т-клітини елімінують внутрішньоклітинні патогени (наприклад, сальмонеллу), як правило, за допомогою опосередкованої DC презентації антигену [63]. Серовар Salmonella enterica Typhi може стимулювати CD8+ T-клітини за допомогою епігенетичної модифікації, тобто метилювання та ацетилювання гістонів [64]. Резидентні Т-клітини пам’яті CD8+ мають важливе значення для захисту від випадків повторного зараження, і це можна вивчити за допомогою моделі імунізації, підсиленої тимчасовим виснаженням мікробіоти, яка тимчасово стримує резистентність до колонізації, опосередкованої мікробіотою [65]. Слід зазначити, що В-клітини також можуть фагоцитувати патогени, такі як сальмонела, і реактивувати CD8+ Т-клітини пам’яті шляхом перехресної презентації [66]. Т-хелперні клітини 17 (Th17) також відіграють певну роль як у захисті господаря, так і в запальних реакціях. Схоже, що більшість відповідей Th17 є патологічними, де одним новим відкриттям є те, що стовбурові клітини Th17 кишечника сприяють патогенним ефекторним Т-клітинам при позакишкових захворюваннях [67]. Цікаво, що клітини Th17, стимульовані сегментованими ниткоподібними бактеріями (SFB), не є запальними, тоді як клітини Th17, індуковані Citrobacter spp. є прозапальними [68]. Дослідження показали, що клітини Th17 відсутні у вільних від мікробів мишей і індукуються специфічними мікробами, такими як SFB [69] та іншими комменсальними бактеріями [70]. Було виявлено, що стимуляція IL-17, опосередкована SFB, керується сигналами цитокінів (наприклад, IL-6) [71]. Мікробіота кишечника також може опосередковувати реакції Th17. Дослідження показало, що залежне від мікробіому запалення Th17 регулюється 2,6-сіаліловими лігандами, де дефіцит 2,6-сіалілтрансферази індукує відповіді Th17 слизової оболонки [72]. Патологічні клітини Th17 також можуть стимулюватися Actinobacterium Eggerthella lenta за допомогою ферменту серцевої глікозид-редуктази 2 [73] і Fusobacterium nucleatum через коротколанцюгову жирну кислоту, бутират [74]. Регуляторні Т-клітини (Treg) є ще однією адаптивною імунною клітиною, яка забезпечує імунну толерантність у ШКТ. На ранньому етапі життя природні Treg-клітини генеруються в тимусі через аутоімунний регулятор для самостійкості [75,76], а потім вплив дієти та мікробіоти запускає периферичне або індуковане виробництво Treg [32,77–79]. Кишкова мікробіота може індукувати клітини Treg кількома механізмами. Наприклад, ILC можуть вибирати специфічні для мікробіоти клітини ROR t + Treg і запобігати розмноженню клітин Th17 для підтримки імунної толерантності в кишечнику [80]. Helicobacter spp. [81] і Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) [82] також можуть індукувати ROR t + Treg клітинно-опосередковані імунні відповіді. Порівняно, знижені рівні метаболіту пропіонату, отриманого з кишкової мікробіоти (коротколанцюгова жирна кислота), можуть сприяти патологічному дисбалансу в диференціації клітин Th17/Treg [83,84]. Мікробіота кишечника також відіграє вирішальну роль у регулюванні вироблення секреторного імуноглобуліну А (IgA), який насамперед спрямований проти кишкових комменсалів і бактеріальних антигенів [85, 86]. Секреторний IgA може вироблятися або Т-клітинно-залежним, або Т-клітинно-незалежним шляхами; Залежне від Т-клітин виробництво IgA є більш важливим у формуванні гомеостазу кишкової мікробіоти [87]. На ранньому етапі життя плазматичні клітини IgA мають реактивність до комменсальної мікробіоти, що сприяє збалансованому мікробіому [88]. Додаткові докази підкреслюють антигенний імпринтинг, який є важливим для відповіді антитіл у подальшому житті [88,89]. Це включає секрецію IgA в грудне молоко, де передача IgA від матері є необхідною для розвитку імунітету у потомства [90]. Коли IgA дефіцитний, як показано на мишах, коменсали кишечника можуть легко перетинати власну пластинку, що призводить до ентеральної бактеріальної транслокації [91].

Переваги доповнення cistanche - підвищення імунітету

5. Взаємозв’язок між мікробними метаболітами та імунною регуляцією

5.1. Коротколанцюгові жирні кислоти

Мікробіота кишечника має величезну метаболічну здатність перетворювати компоненти, отримані з організму хазяїна, і харчові компоненти (ліпіди, вуглеводи та білки) у різні метаболіти, які можуть бути або сприятливими, або небезпечними для хазяїна. Бактеріальні метаболіти, такі як коротколанцюгові жирні кислоти (ЖКК), вторинні жовчні кислоти, молочна кислота та бактеріоцини, мають антимікробну дію, яка захищає від патогенних бактерій [92,93]. SCFAs утворюються шляхом ферментації неперетравлюваних вуглеводів деякими коменсалами, включаючи Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis і Anaerostipes butyraticus [94]. SCFAs підтримують кишковий гомеостаз у нормальній товстій кишці, беручи участь у відновленні кишківника шляхом клітинної проліферації та диференціювання (рис. 1A). Ацетат, який в основному виробляється Bifidobacteria spp., підтримує функцію кишково-кишкового епітелію та регулює запалення кишечника шляхом активації рецептора G-білка (GPR) 43 [95]. Через передачу сигналу GPR43 ацетат сприяє виробленню IgA, що реагує на мікробіом [96]. Це пов’язано з тим, що ацетат є одним із основних кишкових мікробних метаболітів для збільшення виробництва IgA в товстій кишці та покриття IgA на бактеріях, включаючи Enterobacterales [97]. Ацетатна індукція IgA є важливою для підтримки гомеостазу кишкової мікробіоти. У патофізіологічних умовах ацетат і пропіонат, окремо або в комбінації, можуть ефективно зменшити запалення шляхом зниження Th1/Th17 і підвищення рівня Treg [98]. Подібним чином додавання ацетату маткам із прееклампсією може відновити вироблення Treg-клітин тимуса плода [99], а годування ацетатом мишей без ожиріння з діабетом може зменшити аутореактивні Т-клітини [100]. Також було виявлено, що ацетат сприяє диференціюванню Т-клітин як у ефекторні, так і в клітини Treg, що мінімізує інфекцію Citrobacter [101]. Бутират діє переважно на кишковий гомеостаз як важливе джерело енергії для колоноцитів [95] і сприяє вивільненню муцину для підтримки гомеостазу кишкового бар’єру (рис. 1A) [102]. На додаток до муцину, бутират може стимулювати епітеліальний бар’єр через IL-10R-залежну репресію клаудину-2 [103]. Регулюючи імунні відповіді, бутират може сприяти диференціації моноцитів і макрофагів шляхом інгібування гістондеацетилази 3 (HDAC3) [104] і збільшення експресії IFN- і гранзиму B у CD8+ Т-клітинах [105]. Більше того, бутират може індукувати секрецію IL-22 з Т-клітин шляхом сприяння експресії арил-вуглеводневого рецептора (AhR) і гіпоксії-індукованого фактора 1 [106]. Подібно до ацетату, бутират може модулювати імунні відповіді шляхом активації GPR43 та індукції диференціювання клітин Foxp3+ CD4+ Treg [100,107]. Бутират також може сприяти індукованому виробленню Treg шляхом прискорення окислення жирних кислот [108] і інгібування HDAC [109,110]. Для порівняння, інгібуючі ефекти HDAC бутирату та пропіонату у високих дозах зменшували рекомбінацію ДНК перемикання класів у В-клітинах, що призводило до погіршення кишкових і системних Т-залежних і Т-незалежних відповідей антитіл [111]. Це могло б пояснити результати іншого звіту щодо зворотної кореляції між високими рівнями IgA та низькими рівнями SCFA, які були пов’язані з кращою імунною толерантністю [112]. Слід зазначити, що на відміну від бутирату, пропіонат зменшує продукцію IL-17 та IL-22 кишковими δ Т-клітинами [113]. Загалом, основні механізми, за допомогою яких SCFAs підтримують імунний гомеостаз у кишечнику, включають інгібування HDAC, сигналізацію GPR, інгібування секреції прозапальних цитокінів та сприяння виробленню IgA (рис. 1A).

Рисунок 1. Можливі механізми позитивного впливу коротколанцюгових жирних кислот і жовчних кислот на імунну систему при ВЗК. (A) Коротколанцюгові жирні кислоти (SCFA) є ферментованими побічними продуктами харчових волокон.

6. Вплив мікробіомних порушень навколишнього середовища на імунну систему

6.1. Порушення мікробіома, викликані антибіотиками

Антибіотики значно покращили здатність людства боротися з інфекціями. Однак вплив антибіотиків на мікробіом не розглядався донедавна. Неонатальна кишкова мікробіота та імунна система можуть бути чутливі до материнського програмування, коли мікробіота матері піддається лікуванню антибіотиками; як наслідок, нащадки мають підвищений ризик розвитку розладів, включаючи запальні захворювання кишечника та аутоімунні захворювання, а також підвищену чутливість, наприклад астму [128–134]. Так само пряме лікування антибіотиками немовлят, особливо недоношених, змінює їхній мікробний склад і підвищує сприйнятливість до різних інфекцій, таких як некротичний ентероколіт (НЕК) [135–137]. Примітно, що перенесення фекальної мікробіоти від пацієнтів з NEC до вільних від бактерій мишей продемонструвало значне зниження рівнів бутирату та Treg [138]. Тимчасова дія антибіотиків на немовлят також може спричинити залежне від мікробіоти пригнічення ILC типу 3, що призводить до сепсису з пізнім початком [139]. Антибіотики можуть мати кілька прямих і опосередкованих негативних впливів на здоров’я дорослої людини, наприклад, розвиток резистентності до антибіотиків окремих мікробних видів і втрата корисних таксонів [140]. Наприклад, комбіноване введення меропенему, гентаміцину та ванкоміцину збільшило чисельність патобіонтів, таких як Enterobacteriaceae, і зменшило кількість комменсалів, що продукують бутират, таких як Bifidobacterium [141]. Подібні спостереження спостерігалися, коли пероральні антибіотики знижували пробіотичні бактерії в мікробіоті [142]. Також повідомлялося, що ципрофлоксацин швидко зменшував насиченість і різноманітність кишкової мікробіоти, що супроводжувалося змінами в Bacteroidetes, Lachnospiraceae і Ruminococcaceae [143]. Вплив антибіотиків впливає на імунні відповіді господаря, і це пов’язано зі змінами мікробіоти. Наприклад, дослідження на мишах продемонструвало, що спричинені антибіотиками зміни мікробіоти зміщують баланс Th1/Th2 у бік домінантного імунітету Th2-, що зменшує кількість лімфоцитів [144]. Подібні дані були виявлені у новонароджених макак після раннього впливу антибіотиків, що зробило тварин більш сприйнятливими до бактеріальної пневмонії, одночасно зі старінням нейтрофілів, гіперзапаленням і дисфункцією макрофагів [145]. Хоча зміни в популяціях мікроорганізмів після лікування антибіотиками сильно відрізняються [141,146], постійним є короткострокова (а в деяких випадках і довгострокова) втрата певних ключових таксонів і бактерій, що продукують SCFA [141,147]. Як підкреслено в розділі 5.1, SCFA стимулюють CD4+ T-клітини та ILC для вироблення протизапального IL-22 за допомогою кількох механізмів [80], включаючи інгібування HDAC і стимуляцію GPR41/43 [106]. SCFA також підтримують функцію епітеліального бар’єру [148]. Послідовні звіти демонструють, що вплив антибіотиків знижує рівень SCFA [149–151]. Загалом збільшення використання антибіотиків як у немовлят, так і у дорослих свідчить про те, що ці ускладнення, ймовірно, розвиватимуться гостріше або більш домінуючим у майбутньому. Обережне використання антибіотиків і продовження досліджень структури та функції кишкової мікробіоти є передумовами для вирішення цих проблем.

6.2. Трансплантація фекальної мікробіоти

Трансплантація фекальної мікробіоти (FMT) — це процедура, під час якої фекалії переносять від однієї особи до іншої. Мета полягає в тому, щоб відновити еубіоз шляхом введення корисних комменсалів для усунення дисбактеріозу кишкової мікробіоти та відновлення імунної функції. FMT зарекомендувала себе як широко використовуваний метод лікування рецидивуючої інфекції C. difficile [152]. Останні дані свідчать про те, що ФМТ також може бути ефективним у лікуванні цукрового діабету І типу та ЗЗК [153–156]. Дослідження, що тривають, вивчають потенціал FMT у багатьох інших розладах із встановленим зв’язком із дисбактеріозом кишкової мікробіоти, включаючи кардіометаболічний синдром, аутоімунні захворювання, апное сну, депресію та шизофренію [157–161]. Було запропоновано кілька механізмів щодо переваг FMT. Одним із прикладів є грамнегативна анаеробна бактерія Bacteroides fragilis (B. fragilis). B. fragilis містить надзвичайну частину геномної ДНК, яка була використана для отримання капсульних полісахаридів, які, як відомо, є центральними факторами вірулентності. Серед восьми локусів капсульних полісахаридів B. fragilis є два капсульних полісахариди, які мають мотив цвітеріонного заряду [162]. Недавнє дослідження продемонструвало, що B. fragilis та його метаболіт полісахарид А (один із цвіттеріонних полімерів) мають здатність відновлювати дисфункціональний баланс Th1/Th2 у вільних мишей за допомогою TLR2-опосередкованої активації NF-κB [163 ]. Подвійний зарядовий структурний мотив полісахариду надає цю здатність [164,165]. Інший механістичний приклад FMT включає відновлення балансу популяцій Th17 і Treg, як це спостерігається у пацієнтів з колітом [166]. Крім того, відновлення рівня SCFA є ще одним механізмом переваги FMT, як показано у випадку відновлення після інсульту [167]. Як можна було очікувати, ентеральні антибіотики широкого спектру дії можуть звести нанівець позитивні ефекти FMT, як це спостерігається у недоношених поросят із NEC [168]. Хоча було згадано кілька корисних ефектів FMT, важливо визнати, що FMT може призвести до можливого перенесення патогенних мікробів, присутніх у фекаліях донора, до пацієнта після трансплантації, що може спричинити сепсис та інші захворювання [8,169].

6.3. Зміни мікробіома, викликані дієтою, пробіотиками та пребіотиками

Мікробіом кишечника має широкий спектр метаболічних активностей, включаючи метаболізм ліпідів, вуглеводів і білків. Багато останніх досліджень зосереджені саме на зв’язку між мікробіомом і дієтою. Дієтичні харчові добавки, такі як емульгатори, повсюдно присутні в харчових продуктах із високим ступенем обробки, посилюють запалення організму, змінюючи мікробіом кишечника [170]. З іншого боку, дієти в середземноморському стилі підвищують рівень бактерій, що продукують SCFA, і мінімізують запалення [171]. Крім того, веганські дієти з низьким вмістом жиру покращують чутливість до інсуліну та структуру тіла у дорослих із ожирінням, змінюючи поширеність Bacteroides та інших кишкових мікробів [172]. Інші дієти, такі як дієта з високим вмістом білка, мають обмежений вплив на склад мікробіоти [173]. Нижче ми детально висвітлюємо інші харчові джерела, які можуть мати негативний або позитивний вплив на імунну вісь кишкової мікробіоти.

cistanche tubulosa - покращує імунну систему

6.3.1. Дієта з високим вмістом солі

Дієта з високим вмістом солі (HSD) пов’язана з метаболічними розладами, такими як гіпертонія та ожиріння. Споживання солі більше 20% добової норми вважається високим споживанням солі. Сіль, особливо натрій, відіграє вирішальну роль у підтримці гомеостазу. Вміст натрію в крові регулює об'єм крові; більша кількість солі збільшує об’єм крові, а отже, підвищує артеріальний тиск [174]. Окрім прямого впливу на гемодинаміку, велике споживання солі також може змінити кишкову мікробіоту, що, у свою чергу, посилює метаболічні порушення. Повідомлялося про вплив HSD на мікробний склад кишечника на кількох мишачих моделях різних захворювань [175–178]. Дослідження Hu et al. показали, що хронічне високе споживання солі призводить до кишкового дисбактеріозу; зокрема, відсоток Actinobacteria, Firmicutes і Bacteroidetes був помітно змінений, а HSD викликав негерметичність кишечника, пошкодження нирок і підвищення систолічного артеріального тиску [178]. Інше недавнє дослідження показало, що введення HSD мишам протягом 3 тижнів викликало значне збільшення співвідношення Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) і Proteobacteria [179], обидва з яких є класичними маркерами дисбактеріозу кишкової мікробіоти та пов’язані з метаболічними порушеннями. Подібним чином інше дослідження показало, що HSD збільшив співвідношення F/B і кількість Lachnospiraceae і Ruminococcus, але зменшив кількість Lactobacillus [177]. Доповідь Miranda et al. далі продемонстровано, що HSD знижує Lactobacillus spp. і виробництво бутирату в мишачій моделі коліту [175]. Крім змін мікробіоти, сіль може впливати на імунні реакції. Основний компонент солі, тобто хлорид натрію (NaCl), індукує патогенні клітини Th17 (Т-хелперні клітини, що продукують IL-17-) у культурі Т-клітин CD4+ людини та миші in vitro [180] . Подібним чином HSD посилював TNF- та IL-17A залежно від ар38- мононуклеарних клітин власної пластинки людини [181] і стимулював кишкові Th17-відповіді, але пригнічував функцію клітин Treg [182], усіх що посилювало тяжкість коліту у мишей. Крім того, підвищене споживання солі з їжею активізує клітини Th17 і прозапальні цитокіни GM-CSF, TNF- та IL-2, що робить HSD екологічним фактором ризику для розвитку аутоімунних захворювань [183]. Загалом, велике споживання солі вважається шкідливим, оскільки воно спричиняє негативний вплив на кишкову мікробіоту та сприяє виробленню прозапальних медіаторів.

6.3.2. Дієтичні поліфеноли

Дієтичні поліфеноли також все більше визнаються за їхній вплив на мікробіоту кишечника. Ці мікроелементи, включаючи, але не обмежуючись ними, флавоноїди, антоціани, катехіни та таніни, можна знайти в різноманітних продуктах харчування та напоях, таких як овочі, фрукти, кава та чай. Хоча лише частина поліфенолів всмоктується в кишечнику [184], більша неабсорбована частина залишається в кишечнику та підтримує ріст окремих груп бактерій [185]. Наприклад, епігалокатехін-3-галат (EGCG; основний катехін у зеленому чаї) сприяє росту корисних Bacteroides і Bifidobacterium і пригнічує розквіт патогенних Fusobacterium, Bilophila та Enterobacteriaceae [186]. Відзначено, що такі ефекти модуляції мікробіоти EGCG захищають мишей від коліту [187], ожиріння, спричиненого дієтою з високим вмістом жиру [188–190], радіаційно-індукованого мукозиту [191] та інфекції Clostridium difficile (CDI) [192]. . Хоча вплив EGCG на мікробіоту ще недостатньо зрозумілий, деякі дослідження припускають, що це може бути пов’язано з бактерицидною дією EGCG, тобто (i) утворенням H2O2, що пошкоджує стінку бактеріальної клітини [193,194], (ii) інгібуванням бактеріальної жирної кислоти. і біосинтез фолієвої кислоти [195,196], і (iii) індукція окислювального стресу та утворення реактивних окислювальних видів (АФК) у сприйнятливих бактерій [197]. Позитивний вплив поліфенолів, окрім EGCG, на кишкову мікробіоту також було відзначено, і на нього можна посилатися в огляді Plamada та Vodnar [198]. У сукупності досягнення в цій галузі досліджень допомагають представити чай та інші продукти, багаті поліфенолами, як нову групу пребіотиків.

6.3.3. Пробіотики, пребіотики та харчові волокна

Існує велика кількість досліджень щодо використання пробіотиків і пребіотиків і вивчення їх впливу на склад мікробіома. Пробіотики, до складу яких часто входять такі організми, як Lactobacillus, Bifidobacteria та дріжджі, підтримують цілісність кишкового епітеліального бар’єру шляхом зниження рівня ЛПС, захисту щільних з’єднань і зниження рівня прозапальних цитокінів [199,200]. Для конкретного прикладу, додавання пробіотиків Lactobacillus johnsonii до маток стабілізувало мікробіоту кишечника матері та потомства та захистило дитинчат від ретровірусної інфекції завдяки меншій кількості імунних відповідей Th2 [201]. Слід зазначити, що нещодавно було показано, що Пейєрові плями посилюють і передають сигнали пробіотиків (наприклад, L. reuteri) до CCR6-, що експресує В-клітини, подібні до зародкового центру, сприяючи їх диференціації та аутокринному TGF -1 активація; це призвело до індукції PD-1-, що експресує Th1-залежний IgA, полегшення дисбактеріозу кишкової мікробіоти та захисту від запалення кишечника [202]. Пребіотики, включаючи харчові волокна, такі як інулін, фруктоолігосахариди та галактоолігосахариди, вибірково збільшують популяції кількох пробіотиків, насамперед Lactobacillus та Bifidobacteria. Збільшення споживання харчових волокон, особливо фруктанів і галактоолігосахаридів, підвищило кількість Bifidobacterium і Lactobacillus spp. без зміни -різноманітності [203]. Дослідження показало, що коли мишей, яких годували харчовою їжею, перевели на рослинну дієту, спостерігалося значне збільшення Bacteroides і Alloprevotella та зменшення Porphyromonadaceae і Erysipelotrichaceae [204]. Подібним чином люди, які харчуються рослинною їжею, як правило, мають більшу популяцію Prevotella, що корелює з меншою сприйнятливістю до кишкових розладів, таких як IBD [2,205,206]. Як про-, так і пребіотики підвищують рівень SCFA, сприяючи імунітету господаря різними способами, включаючи інгібування прозапальних шляхів NF-κB та індукцію клітин Treg [107, 207]. Загальні переваги про- та пребіотиків пояснюють їхній успіх у послабленні певних метаболічних, алергічних та аутоімунних захворювань, пов’язаних із дисбактеріозом кишкової мікробіоти [200, 208–211]. Однак важливо визнати, що пробіотики діють лише при активному застосуванні та не мають доведеної довгострокової користі. Це пов’язано з обмеженими знаннями про те, як довго пробіотична профілактика може стабілізувати кишкову мікробіоту у недоношених дітей, які мають більший ризик розвитку запальних захворювань [212]. Хоча рідко, пробіотичні мікроби самі можуть спричинити бактеріальні інфекції та ендотоксемію (Lactobacillus spp.), або негативні побічні ефекти можуть виникнути через можливе зараження (Mucormycetes) [8]. Подібні думки та занепокоєння також слід застосовувати до пребіотиків.

7. Порушення регуляції взаємодії мікробіом–імунітет при різних захворюваннях

7.1. Дисбактеріоз кишкової мікробіоти та порушення імунної регуляції

Епітеліальні клітини кишечника та слизова служать фізичними бар’єрами проти інфекції та ендотоксемії. Метаболіти кишкової мікробіоти, такі як SCFA і вторинні жовчні кислоти, також регулюють проникність кишечника за допомогою імуномодуляції. Слід зазначити, що інший метаболіт кишкової мікробіоти інозин, що виробляється Bifidobacterium і A. muciniphila, посилює диференціацію Th1 і ефекторну функцію наївних Т-клітин [213]. Імунні відповіді, опосередковані кишковою мікробіотою, необхідні для запобігання кишкової проникності. Існує гіпотеза, що дисбактеріоз кишкової мікробіоти підвищує кишкову проникність через «діряву кишку», що дозволяє умовно-патогенним мікроорганізмам та їх мікробним продуктам/токсинам проникати в кров і зрештою викликати запальну реакцію [214–216]. Цю ідею підтверджує низка відомих метаболітів, таких як фенольні та сірковмісні сполуки, які можуть завдати шкоди кишковому епітелію [217], порушити щільні міжклітинні з’єднання [218] і сприяти бактеріальній транслокації [219]. Ці наслідки, які також включають дисфункцію імунних клітин і нездатність усунути вторгнення патогенів, призводять до запальних захворювань [220,221]. У цьому розділі огляду буде обговорюватися мікробіота-імунна вісь при поширених внутрішньо- та позакишкових захворюваннях (рис. 2 і табл. 1).

Малюнок 2. Дисбактеріоз кишкової мікробіоти призводить до кількох патофізіологічних станів. Дисбактеріоз кишкової мікрофлори може бути викликаний дієтою, антибіотиками та генетичними факторами. Дисбактеріоз кишкової мікробіоти може спричиняти та підтримувати такі ракові захворювання, як колоректальний рак і гепатоцелюлярна карцинома, а також запальні захворювання, аутоімунні захворювання та кардіометаболічні розлади. Порушення імунної регуляції, викликане дисбактеріозом кишкової мікробіоти, є ще одним етіологічним фактором захворювання серед багатьох інших перелічених, включаючи вік, стать і ліки.

Таблиця 1. Підсумок кишкової мікробіоти–імунної осі при різних захворюваннях.