Консолідація репрезентацій клітинної пам'яті в поверхневому неокортексі

РЕЗЮМЕ

Консолідація пам’яті на системному рівні, ключова концепція в дослідженні пам’яті, передбачає перетворення спогадів, формування яких залежить від гіпокампу, в ефективні незалежні від гіпокампу форми, імовірно закодовані кортикокортикальними зв’язками. Тим не менш, мало що зрозуміло про природу консолідованих нейронних кодів на рівні клітинного ансамблю.

Пам’ять на системному рівні стосується уподобань або моделей поведінки, які людина розвиває на ранньому етапі життя та поглиблюється з часом. Пам'ять на системному рівні впливає на мислення, дії та рішення людини. Це підсвідома поведінка.

Навпаки, пам’ять означає здатність людини запам’ятовувати та зберігати інформацію. Хороша пам'ять допомагає нам навчатися навичкам, вирішувати проблеми та досягати успіху. Однак, щоб мати чудову пам’ять, нам потрібна підтримка пам’яті системного рівня.

Пам’ять на системному рівні покращує нашу пам’ять, оскільки забезпечує основу для отримання нових знань. Щоразу, коли ми дізнаємося щось нове, ми зазвичай пов’язуємо це з тим, що навчилися раніше. Цей зв’язок утворює надійну структуру знань, яка допомагає нам краще розуміти та запам’ятовувати нову інформацію.

Крім того, пам’ять системного рівня може впливати на наше мислення. Якщо ми розвинемо позитивне ставлення до вирішення проблем, ми будемо мислити чіткіше та швидше, завдяки чому буде легше зберігати інформацію та вирішувати проблеми. Навпаки, якщо ми розвиваємо негативне, пасивне ставлення, наше мислення стане повільним і нечітким, що заважає нашій пам’яті та здібностям до навчання.

Тому ми повинні прагнути розвивати хорошу пам’ять системного рівня, яка допоможе покращити нашу пам’ять і рівень успіху. Ми можемо розвинути хороші звички, рухаючись у позитивному напрямку та впроваджуючи їх у наше повсякденне життя, таким чином формуючи позитивне та активне ставлення до вирішення проблем. Таким чином ми можемо краще використовувати пам’ять системного рівня для покращення пам’яті та здібностей до навчання. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність м’ясного фаршу пов’язана з різними активними інгредієнтами, які він містить, включаючи кислоти, полісахариди, флавоноїди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними способами.

Клацніть дізнатися про 10 способів покращити пам’ять

Мишам потрібен неушкоджений гіпокамп для «віртуального» просторового навчання та розвитку неокортикальних уявлень про відповідний досвід. Ми виявили, що в той час як нове віртуальне середовище не вивчається і не репрезентується в поверхневій корі головного мозку після серйозного пошкодження гіпокампу, доопераційні вивчені спогади та їхні відповідні розріджені та широко поширені представлення нейронних ансамблів у кортикальних шарах II–III зберігаються, sine qua non консолідації пам'яті. Ці відкриття відкривають нове вікно для майбутнього вивчення клітинних механізмів консолідації пам’яті.

ВСТУП

Пошкодження утворення гіпокампу серйозно погіршує придбання нової, «епізодичної» пам’яті.1,2 Це явище може бути пов’язане з положенням гіпокампу на вершині ієрархії зон неокортикальної асоціації та з тим фактом, що кількість нейронів кори значно перевищує кількість зв’язків, які може підтримувати даний нейрон (Schwindel & McNaughton, 2011, для огляду).3 Така розрідженість зв’язків означає, що формування довільних асоціацій у реальному часі (особливо далекобійних) буде складним, оскільки необхідні синапси між будь-якими двома довільними активними неокортикальними клітинами, швидше за все, не існують раніше.

Неокортекс може подолати цю проблему шляхом швидкого формування опосередкованих асоціацій між його поточними активними нейронами, опосередкованих загальним, низхідним шаблоном від гіпокампу. Згідно з цією точкою зору, кожен унікальний досвід породжує відповідний унікальний розріджений патерн у гіпокампі, який служить контекстом або «індексом»4–6 для набору поточних активних нейронів кори. Ці шаблони є унікальними для розташування та природи кожного досвіду (наприклад, Leutgeb et al.7). Асоціативна пластичність у проекціях зворотного зв’язку від гіпокампу («індекс») до відповідних активних кортикальних клітин («атрибути» ') уможливить подальше отримання атрибутів пам'яті.

Таким чином, принаймні спочатку, пам'ять стає закодованою як зв'язок між гіпокампом і корою, а не між корковими клітинами безпосередньо. Деякі спогади та засвоєна поведінка ніколи не втрачають своєї залежності від інтактного гіпокампу; однак деякі з них з часом стають стійкими до пошкодження гіпокампа,8 що свідчить про те, що відповідні кортико-кортикальні зв’язки, достатні для заміни гіпокампо-кортикальних, розвиваються з часом і стають домінуючими.

Цей процес також може супроводжувати вилучення структури з пам’яті в «семантичне» знання кори головного мозку, 9–15 яке, як правило, зберігається після гіпокампалоса. Незважаючи на те, що проводилося багато досліджень щодо поведінкової динаміки та динаміки експресії генів цього процесу консолідації пам’яті, було мало досліджень на рівні клітинного кодування природи та розташування таких незалежних від гіпокампу репрезентацій пам’яті в корі головного мозку.

Недавні дослідження показали, що під час обходу послідовності місць (реальних або віртуальних) нейрони кори, особливо в поверхневій корі, розвивають розріджені послідовності нейронної активності, пов’язані з положенням, 16–19 так само, як і в гіпокампі.

У інтактних мишей позиційно-корельовані клітини з’являються в корі головного мозку протягом кількох сеансів у новому віртуальному «середовищі», що складається з ременя бігової доріжки з прикріпленими «просторовими» сигналами20, але погано розвиваються у мишей з дорсальним ураженням гіпокампу. 16,17 Тут ми показуємо, що поверхневі кіркові представлення доопераційно вивченого віртуального середовища зберігаються після ураження гіпокампу, як і відповідна просторова пам’ять, тоді як ті самі миші не вивчають післяопераційне нове середовище і не представляють його як позиційно корельовані клітини в поверхневій корі.

РЕЗУЛЬТАТИ

Двофотонна візуалізація Ca2+ використовувалася для реєстрації нейронної активності мишей під час бігу з нерухомою головою на біговій доріжці, що містить кілька візуально-тактильних сигналів (рис. 1; методи STAR), до та після двосторонніх уражень дорсального гіпокампу. Тварин тестували на одному і тому ж «знайомому» поясі до і після гіпокампальних втручань (або фіктивних операцій). «Нові» ремені з різними наборами ременів використовувалися в до- та післяопераційний (ураження/фіктивний) періоди після (повторного) знайомства з «знайомим» ременем. Ми відстежували активність нейронів у трьох неокортикальних областях: ретроспленіальній корі (RSC), вторинній моторній корі та первинній соматосенсорній корі.

Ураження гіпокампу викликає антероградну, але не ретроградну амнезію для місць винагороди у віртуальному просторовому середовищі

Кожен пояс мав певне віртуальне місце, куди доставлялася водна винагорода (Малюнок 1C). Перед операцією обидві групи демонстрували однакову поведінку як у знайомому, так і в новому середовищі. Рисунок S2. Післяопераційні швидкості бігу у знайомих і нових поясах також були подібними між групами фіктивних і ураження. Після операції групи фіктивних і ураження зробили порівнянну кількість спроб лизати нагородний порт протягом усього експерименту (Малюнок 2- ліворуч); однак розподіл лайків у новому середовищі значно відрізнявся між групами.

Для фіктивної групи переважна частка лайків була зосереджена на місці винагороди як у звичному, так і в новому середовищі. Така ж поведінка була продемонстрована групою ураження у знайомому середовищі; однак у новому середовищі уражені миші облизувалися переважно за межами зони винагороди. (Рисунок 2-посередині, справа). Таким чином, доопераційна пам'ять була збережена, але навчання в новому середовищі було серйозно порушено. Це визначальна особливість концепції консолідації пам'яті.

Кортикальні нейрони зберігають кодування знайомого просторового середовища після ураження гіпокампа, але кодування нового середовища не може сформуватися

Ми використали відносно вільні критерії (див. Методи STAR), щоб класифікувати клітинки як «просторово вибіркові» та визначити «поля розміщення» клітинок. Загалом не було відмінностей між групами (поразка проти фіктивного) або між середовищем (F, N) в будь-якій із трьох областей кори в частці клітин, які перевищили поріг селективності, який загалом становив близько 40% за цими ліберальними критеріями (Малюнок S3A). Однак для нового середовища клітини, що відповідають критеріям селективності, були загалом набагато менш просторово селективними та спільно сформували менш однорідне кодування популяції поясу в групі ураження (рис. 3A та 3B). Ця різниця була пов’язана зі збільшенням частки клітин групи ураження з декількома полями місць замість одного (рис. S3B).

Появу кодування кортикального положення шару II–III було визначено кількісно з використанням показників вмісту просторової інформації на основі кожного нейрона21 для всіх клітин, які переходять поріг просторової селективності. Очікувалося деяке забуття в 30-денну перерву між останнім сеансом перед пошкодженням/фіктивним сеансом і першими післяопераційними сеансами. Дійсно, відбулося залежне від часу погіршення (забуття) вмісту просторової інформації у знайомому середовищі ; однак знайома пам’ять відновилася під час сеансів як у мишей із ураженням, так і в мишей із фіктивними мишами, без різниці між групами (Малюнок 3C зверху). Підставні миші показали нормальне придбання кортикального представлення нового середовища (Пояс 3); однак група уражень показала дуже мало просторової інформації в новому середовищі в RSC (Малюнок 3C внизу). У всіх кортикальних областях вміст просторової інформації нейронів був подібним між фіктивним і ураженням для знайомого середовища, тоді як ця кількість була значно зменшена в групі ураження для нового середовища (рис. 3D і 3E).

Ми кількісно визначили надійність просторового кодування на рівні популяції, обчисливши помилку покрокового декодування за допомогою байєсівського декодера (методи STAR). Під час післяопераційної фази розподіл декодованого положення як функції розташування тварини вказує на те, що декодер із групи уражень у новому середовищі дає менш точну оцінку положення (Малюнок 4A). Було суттєве збільшення (у 2 рази) помилки декодування в новому середовищі в усіх трьох кортикальних областях, у групі ураження, але не в групі фіктивного, і жодної у знайомому середовищі в жодній групі (Малюнок 4B).

ДИСКУСІЯ

Загалом, у той час як ураження гіпокампу серйозно погіршили появу позиційно-корельованих клітин, що представляють нове віртуальне середовище, і аналогічно погіршили просторове навчання в цьому новому контексті, представлення передопераційного знайомого середовища та пам’ять про розташування винагороди в цьому середовищі були збережені . Просторова селективна активність стрільби постраждалих мишей у новому середовищі була спрямована на стрільбу поблизу помітних сигналів. Неселективні або слабко вибіркові відповіді на основні сигнали були звичайними для уражених мишей у нових середовищах, що призвело до появи кількох полів «місць», які, можливо, сприяли вищій помилці просторового декодування.

Самі ураження пошкодили 50% або більше дорсального гіпокампу, але залишили вентральний гіпокамп в основному недоторканим (Малюнок 1E). Таким чином, ми не можемо зробити висновок, що збережена пам’ять була повністю незалежною від відтоку гіпокампу22, хоча багато досліджень показують, що саме дорсальний гіпокамп є переважно необхідним для просторового навчання23,24 і вихід якого зосереджений на ретроспленіальній корі.25–28 Обидві групи продемонстрували зниження. у просторовому налаштуванні на знайоме середовище протягом 30-денного інтервалу між останнім випробуванням до ураження/удаваним випробуванням і першим випробуванням після ураження/удаваним. Невідомо, чи сталося це через просто плин часу чи хірургічну процедуру (наприклад, анестезію); однак ця динаміка вказує на те, що деякі сліди попереднього кодування були збережені, тоді як нове кодування було порушено. Одне з можливих пояснень зниження просторової настройки протягом 30 днів полягає в тому, що неушкоджений гіпокамп забезпечує утворення нових синаптичних зв’язків у корі головного мозку, які з часом можуть втратити ефективність, але фізично зберігатися, щоб їх можна було знову посилити після повторного впливу знайоме середовище.

Інше пояснення полягає в тому, що кодування зберігається в більш глибоких шарах кори, які були недоступні для візуалізації в цих дослідженнях. Загальновідомо, що повторне перебування у знайомому середовищі не є обов’язковим для того, щоб відбувалися процеси консолідації пам’яті; вони також можуть відбуватися під час «офлайнових» періодів, таких як повільний сон.4 Однак відновлення консолідованих процесів може вимагати повторного впливу за відсутності гіпокампу.

Загалом, отримані результати показують, що неушкоджений гіпокамп дозволяє поверхневій корі розвивати розріджені, вибіркові уявлення про досвід перебування в певних місцях у певному поведінковому та сенсорному контексті, і що ці нові нейронні коди зберігаються після пошкодження гіпокампу, достатнього для запобігання новому навчанню в нейронний і поведінковий рівні за аналогічних умов. Ці відкриття створюють нову основу для вивчення клітинних і молекулярних основ довгострокової, незалежної від гіпокампу пам’яті.

Обмеження дослідження

Враховуючи обмежений розмір вибірки, лише одну ділянку кори з трьох цікавих областей можна було оцінити з достатньою статистичною потужністю під час фаз експозиції/повторної експозиції експериментів протягом послідовних днів запису. Ми обрали ретроспленіальну кору головного мозку з огляду на той факт, що вона отримує прямі проекції від дорсального гіпокампу.25–28 Ми помітили, що після ураження гіпокампу нейрональна репрезентація знайомого середовища в ретроспленіальній корі поступово відновлюється при повторних повторних експозиціях. Однак це не виключає того факту, що інші зони кори можуть відновлюватися швидше. Крім того, обмін між розподіленими регіонами може сприяти цьому відновленню, яке неможливо визначити, якщо одночасно не оцінювати два або більше регіонів. Таким чином, залишається визначити, як сліди просторової пам’яті зберігаються та «повторно потенціюються» в різних областях кори після втрати гіпокампу.

ПОДЯКА

Ми дякуємо доктору М. Мохаджерані за нагляд/адміністрування мікроскопа та тваринницьких установ, Дженніфер Тарновскі за матеріально-технічну підтримку, Валері Лапойнт і Каріма Алі за технічну підтримку, а також WestGrid і Compute Canada за ІТ-підтримку. BLM визнає фінансування в рамках грантової програми NIH Research Project (R01) [№. NS121764], Агентство перспективних оборонних досліджень (DARPA) [№. HR0011-18-2-0021], Рада природничих та інженерних досліджень Канади (NSERC) [№. 1631465] та Канадським інститутом досліджень охорони здоров’я (CIHR) [№. PJT 156040]. HC підтримується Канадською стипендією для випускників докторантури (NSERC CGS-D).

АВТОРСЬКИЙ ВНЕСОК

IME та BLM розробили концепцію експерименту. IME та ARN провели експерименти та зібрали дані. IME, HC і BLM проаналізували та інтерпретували дані. IME, HC і BLM написали рукопис, який усі автори допомогли переглянути.

ДЕКЛАРАЦІЯ ПРО ІНТЕРЕСИ

Автори заявляють, що не мають конкуруючих інтересів.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Сковілл В.Б., Мілнер Б. (1957). Втрата нещодавньої пам'яті після двобічного ураження гіпокампу. Дж. Нейрол. Neurosurg.Psychiatry 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Йонелінас, А. П., Кролл, НЕА, Квамме, Дж. Р., Лаццара, М. М., Сове, М. Дж., Відаман, К. Ф., і Найт, Р. Т. (2002). Вплив великого пошкодження скроневої частки або легкої гіпоксії на пам'ять і знайомство. Nat.Neurosci. 5, 1236–1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Швіндель, CD, і Макнотон, BL (2011). Гіпокампально-кортикальні взаємодії та динаміка реактивації слідів пам'яті. Прог. Brain Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. Макнотон, Б. Л. (2010). Кортикальні ієрархії, сон і вилучення знань із пам’яті. Артиф. Intell. 174, 205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Тейлер, Т.Дж., і Дісенна, П. (1986). Теорія індексації пам'яті гіпокампу. Неврологія. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Тейлер, Т.Дж., і Руді, Дж.В. (2007). Теорія індексування гіпокампу та епізодична пам'ять: оновлення індексу. Гіпокамп 17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Лойтгеб, С., Лойтгеб, Дж. К., Барнс, Каліфорнія, Мозер, Е. І., Макнотон, Б. Л., і Мозер, М.-Б. (2005). Незалежні коди для просторової та епізодичної пам'яті в гіпокампально-нейронних ансамблях. Наука 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ, і Lehmann, H. (2011). Альтернативні концепції консолідації пам’яті та ролі гіпокампу на системному рівні у гризунів. Опін. нейробіол. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Франкленд, П. В., Бонтемпі, Б. (2005). Організація недавніх і віддалених спогадів. Нац. Rev. Neurosci. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Марр, Д. (1970). Теорія кори головного мозку. Proc. R. Soc. Лонд. B біол. Sci. 176,161-234.

For more information:1950477648nn@gmail.com