Контактна особа:jerry.he@wecistanche.com

Вероніка Молліка1 · Маттео Сантоні2 · Марк Р. Матрана3 · Умберто Бассо4 · Уго Де Джорджі5 · Алессандро Ріццо1 · Марко Маруццо4 · Андреа Маркетті1 · Маттео Роселліні1 · Сара Блеве5 · Діана Маслов3 · Каріне Тавагі3 · Ернест Філон3 · Зої Блейк6 · Франческо Массарі1

Прийнято: 26 листопада 2021 р

© Автор(и), згідно з ексклюзивною ліцензією Springer Nature Switzerland AG 2021

Цистанхея може покращити роботу нирок

Анотація

ФонІмуннаінгібітори контрольних точок (ICI) є стандартом лікування як лікування першої або другої лінії у пацієнтів знирковийклітинний рак (РКК). Інгібітори протонної помпи (ІПП) є одними з ліків, які найчастіше призначають у всьому світі, і, як відомо, вони впливають на кишкову мікробіоту, яка набуває інтересу через зв’язок її з результатами для пацієнтів, які отримують ІКІ.

Мета. Метою цього дослідження було оцінити вплив ІПП на результати лікування пацієнтів з РСС, які отримували імунотерапію. Пацієнти та методи Ми ретроспективно зібрали дані про пацієнтів із метастатичним РСС, які отримували комбінацію іпілімумабу та ніволумабу для лікування першої лінії (когорта 1) або монопрепарат ніволумаб для лікування другої чи третьої лінії (когорта 2) від п’яти міжнародних центри з експертизою в лікуванні РСС. Було зібрано дані про клініко-патологічні характеристики, використання ІПП та результати ІКІ. Кінцевими точками дослідження були частота об’єктивної відповіді (ORR), виживаність без прогресування (PFS) і загальна виживаність (OS).

Результати. Двісті вісімнадцять пацієнтів (71 відсоток чоловіків, середній вік 61 рік) були включені в аналіз, 62 у когорті 1 (включаючи 25 пацієнтів, які отримували ІПП) і 156 у когорті 2 (включаючи 88 пацієнтів, які отримували ІПП), і перебували під наглядом. в середньому 42 місяці. У когорті 1 не спостерігалося відмінностей у ЧОВ (48 відсотків проти 57 відсотків; р=0.203), ВБП (12,2 проти 8,5 місяців; р=0.928), або OS (не досягнуто [NR] проти 27,3 місяців; p=0,84). У когорті 2 не спостерігалося різниці в ORR (32 відсотки проти 28 відсотків; p=0.538), ВБП (6,7 проти 9.0 місяців; p=0.799), або OS (16.0 проти 26,0 місяців; p=0.324).

Висновки. У пацієнтів із РСС супутнє застосування ІПП не вплинуло на результати виживання на ІКІ, як у комбінованій терапії, так і в якості монотерапії.K

Ключові моменти

Ми досліджували вплив інгібіторів протонної помпи (ІПП) на клінічні результатинирковийпацієнтів із клітинною карциномою (РКК), які отримують імунотерапію.

Згідно з нашими результатами, ІЦН, здається, не впливаютьімуннийактивність інгібіторів контрольних точок у пацієнтів з РСС, що узгоджується з деякими раніше доступними даними.

1. Введення

нирковийЗахворюваність на клітинну карциному (РКК) зростає, за оцінками, у 2021 році в Сполучених Штатах (США) було зареєстровано близько 76 000 нових випадків [1, 2].ІмуннаІнгібітори контрольних точок (ICI) є новим стандартом лікування метастатичного раку раку як монотерапії, так і комбінованого лікування, і швидкозмінний ландшафт системної терапії раку раку спонукав клініцистів розглянути можливість розширення імунотерапії на ранніх стадіях. захворювання (наприклад, в ад'ювантній установці). Декілька імунних комбінацій, включаючи подвійну блокаду контрольних точок (ніволумаб плюс іпілімумаб) або ICI плюс інгібітори тирозинкінази (ІТК) (пембролізумаб плюс акситиніб, авелумаб плюс аксітиніб, ніволумаб плюс кабозантініб, пембролізумаб плюс ленватініб), виявились ефективними. асоціюється зі сприятливими результатами лікування першої лінії [3–7]. За результатами цих комбінованих підходів лікування першої лінії метастатичного РСС було революціонізовано, але порівняння між цими терапевтичними варіантами недоступні; Таким чином, процес прийняття рішення враховує кілька прогностичних і клінічних факторів [8–10]. У пізніших лініях терапії монотерапія ніволумабом перевершила еверолімус, ставши таким чином однією з основних стратегій лікування для пацієнтів, які отримували попереднє лікування [11].

Мікробіота кишечника складається з широкого спектру бактерій і мікроорганізмів, які фізіологічно мешкають у шлунково-кишковому тракті та регулюють кілька функцій, включаючи метаболізм ліків, а також активність і токсичність протипухлинних сполук [12]. Доклінічні та клінічні дані свідчать про те, що активність ICI може бути змінена шлунково-кишковою мікробіотою. Насправді кілька ретроспективних і кілька проспективних досліджень продемонстрували, що лікування антибіотиками може вплинути на ефективність ICI шляхом зміни нормального бактеріального мікрооточення і, як наслідок,імуннийсистемна діяльність [13–15].

Інгібітори протонної помпи (ІПП), які в основному використовуються при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, включаючи шлунково-стравохідний рефлюкс або виразку шлунка, діють шляхом зміни кислотності шлунка через інгібування воднево-калієвих насосів з подальшим пригніченням вироблення кислоти [16]. Ця дисрегуляція рН шлунка призводить до модифікації кишкової мікробіоти зі зменшенням альфа-різноманіття. Зокрема, було зазначено, що використання ІПП може призвести до збільшення поширеності Lactobacillales (особливо Streptococcaceae), актинобактерій (зокрема Actinomycetales) і Clostridiales (особливо Ruminococcaceae) [17, 18]. Цей змінений склад мікробіоти може призвести не лише до підвищеного ризику інфікування Clostridium difcile, але й до модифікованої відповіді на ICI через змінуімуннийвідповідь системи. Крім того, кількісна метагеноміка зразків стільця пацієнтів показала, що деякі види бактерій є більш імуногенними, викликаючи вищийімуннийвідповіді, такі як Bifidobacterium, Akkermansia та Bacteroides [13, 19, 20]. Зокрема, наявність Akkermansia muciniphila корелювала зі сприятливими наслідками у пацієнтів з недрібноклітинною карциномою легенів або РСС [13]. Ми провели ретроспективне дослідження, щоб проаналізувати вплив ІПП на результати виживання пацієнтів з метастатичним РСС, які отримували рівеньлумаб плюс іпілімумаб у першій лінії лікування або монотерапію ніволумабом у другій або третій лінії терапії.

2 Пацієнти та методи

2.1 Досліджувана популяція

Ми ретроспективно проаналізували дані пацієнтів віком понад 18 років із гістологічно підтвердженим діагнозом РСС та гістологічно чи радіологічно підтвердженим метастатичним захворюванням, які отримували комбінацію рівнялумабу першої лінії та іпілімумабу або рівнялумабу як другу чи третю лінію. лінійна терапія. У цьому міжнародному реальному дослідженні були зібрані дані з п’яти установ з Італії та США, які займаються лікуванням поширених РСС (Болонья — Італія; Мачерата —

Італія; Новий Орлеан—США; Падуя—Італія; Meldola—Італія).

Збір даних включав дані з 1 січня 2010 року по 21 липня 2021 року. Ми ретроспективно витягли дані з паперових і електронних діаграм. Для кожного закладу ми створили базу даних і зібрали дані пацієнтів щодо гістології, статусу нефректомії, початкового статусу роботи Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG), критеріїв Міжнародного консорціуму баз даних метастатичних РСС (IMDC), місць метастазів та супутнього ІПП використовувати. Пацієнти без достатніх даних щодо оцінки пухлини або відповіді на терапію були виключені з нашого аналізу.

Популяцію дослідження було поділено на дві когорти: когорта 1 включала пацієнтів, які отримували комбінацію ніволумабу та іпілімумабу як терапію першої лінії, а когорта 2 складалася з пацієнтів, які отримували монотерапію нівулумабом як терапію другої або третьої лінії.

Як терапію першої лінії, ниволумаб (3 мг на кілограм маси тіла) плюс іпілімумаб (1 мг/кг) вводили внутрішньовенно кожні 3 тижні по чотири дози, потім ніволумаб (3 мг/кг) кожні 2 тижні. Пацієнтам, які отримували імунотерапію другої або третьої лінії, застосовували ніволумаб у вигляді жиру в дозі 240 мг кожні 2 тижні або 480 мг щомісяця. Перерви в лікуванні проводилися згідно з рекомендаціями Національної комплексної онкологічної мережі (NCCN) відповідно до типу та тяжкості побічних ефектів. Лікування продовжувалося до тих пір, поки не було доказів клінічного або радіологічного прогресування пухлини на комп’ютерній томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ), неприйнятної токсичності або смерті. Подальше спостереження проводилося шляхом періодичних фізичних і лабораторних тестів кожні 4–6 тижнів. Візуалізацію проводили відповідно до стандартних місцевих процедур кожні 8–12 тижнів.

Інформацію щодо терапії ІПП як супутнього препарату було отримано з медичної документації та зібрано під час кожного клінічного візиту. Введення ІПП було розпочато до або одночасно з початком ІКІ; пацієнти, які почали приймати ІПП під час курсу імунотерапії, були виключені з дослідження. У разі відсутності або неповної інформації пацієнтів виключали з дослідження.

Дослідження було схвалено місцевими ревізійними комісіями закладів і проводилося відповідно до принципів Гельсінської декларації (6-й перегляд, 2008).

2.2 Кінцеві точки дослідження

Рентгенологічне зображення пухлини проводили на основі критеріїв RECIST 1.1 [21]. Були зібрані та проаналізовані дані щодо відповіді пухлини (повна або часткова відповідь, стабільне або прогресуюче захворювання). Виживаність без прогресування (ВБП) визначалася як час від початку лікування до прогресування або смерті з будь-якої причини. Пацієнти без прогресування пухлини або смерті або втрати для подальшого спостереження на момент аналізу були цензуровані на дату останнього спостереження. Загальне виживання (ЗВ) визначалося як час від початку терапії до смерті з будь-якої причини.

2.3 Статистичний аналіз

Метод Каплана-Майєра з 95-відсотковим довірчим інтервалом (ДІ) Ротмана використовувався для оцінки ВБП і ЗВ, тоді як порівняння проводилися за допомогою логарифмічного рангового тесту. Однофакторний аналіз проводився за моделями пропорційних ризиків Кокса. Тест хі-квадрат використовувався для порівняння категоричних кінцевих точок, а рівні значущості були встановлені на рівні 0.05, при цьому всі значення p були двосторонніми. MedCalc версії 19.6.4

(Програмне забезпечення MedCalc, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) використовувався для статистичного аналізу.

3 Результати

3.1 Досліджувана популяція

У наш аналіз було включено двісті вісімнадцять пацієнтів. Середній вік становив 61 рік (діапазон 29−83); 154 пацієнти (71 відсоток) були чоловіками. Гістологія пухлини була переважно світлоклітинною (177, 81 відсоток); Гістологія пухлини у 41 пацієнта з несвітлоклітинним РСС була папілярним типом I та II (16 пацієнтів), світлоклітинним РКР із саркоматоїдною диференціацією (11 пацієнтів), хромофобним (6 пацієнтів), транслокацією XP11.3 (1 хворий), та некласифікований (7 пацієнтів). Кількість метастатичних ділянок становила два або більше у 147 пацієнтів (62 відсотки). Найпоширенішими місцями метастазування були легені (62 відсотки), лімфатичні вузли (47 відсотків) і кістки (30 відсотків). Згідно з критеріями IMDC, 22 пацієнти (10 відсотків) мали сприятливий ризик, 146 (67 відсотків) — проміжний ризик, а 50 (23 відсотки) мали риси низького ризику. Характеристики пацієнтів зведені в таблицю 1.

Когорта 1 включала 62 пацієнтів, які отримували комбінацію ніволумаб плюс іпілімумаб як терапію першої лінії, тоді як когорта 2 включала 156 пацієнтів, які отримували ніволумаб у вигляді монотерапії у другій (71 відсоток) або третій лінії (29 відсотків). Загалом 113 пацієнтів (52 відсотки) отримували супутні ІПП; з них 25 (22 відсотки) входили до когорти 1 і 88 (78 відсотків) до когорти 2. Не було виявлено суттєвих відмінностей щодо клініко-патологічних особливостей між пацієнтами, які отримували супутні ІПП в обох когортах (табл. 1).

3.2 Реакція на терапію

Сто три пацієнти (46 відсотків) були мертві на момент одержання даних. У когорті 1 19 пацієнтів (30 відсотків) отримували безперервне лікування на момент обрізання даних, тоді як 22 (35 відсотків) і 5 пацієнтів (8 відсотків) отримували терапію другої або третьої лінії відповідно (таблиця 1). ). Ми спостерігали 33 часткові відповіді (53 відсотки), 12 стабільних захворювань (19 відсотків) і 17 прогресуючих захворювань (28 відсотків) як найкращу відповідь пухлини, з ORR 53 відсотки та рівнем контролю захворювання (DCR) 72 відсотки. Часткова відповідь на комбінацію нівулумабу та іпілімумабу спостерігалася у 12 із 25 пацієнтів, які отримували супутні ІПП (48 відсотків), і у 21 із 37 пацієнтів, які не отримували ІПП (57 відсотків), хоча це не було статистично значущою різницею (p { {27}}.203).

У когорті 2 42 пацієнти (30 відсотків) продовжували лікування на момент обрізання даних; 43 пацієнти (28 відсотків), які отримували ніволумаб як терапію другої лінії, отримували послідовну терапію третьої лінії (таблиця 1). Загалом ми зареєстрували 47 часткових відповідей (30 відсотків), 37 (34 відсотки) з них у другому рядку та 10 (22 відсотки) у третьому рядку. Стабільне захворювання спостерігалося у 48 пацієнтів (31 відсоток), 31 (32 відсотки) з ниволумабом у якості терапії другої лінії та 17 (37 відсотків) як терапія третьої лінії. Прогресуюча хвороба була найкращою відповіддю пухлини у 50 пацієнтів, 31 (34 відсотки) у другій і 19 (41 відсоток) у третій лінії лікування. Часткова відповідь була зареєстрована у 28 із 88 пацієнтів, які одночасно отримували ІПП (32 відсотки), і у 19 із 68 пацієнтів, які не отримували ІПП (28 відсотків); ця різниця не була статистично значущою (p=0.538).

3.3 Аналіз виживання

Середній час спостереження після встановлення діагнозу РСС становив 42,1 місяця (діапазон 35.0−159,1). Медіана ЗВ від початку лікування ниволумаб плюс іпілімумаб становила 27,3 місяця (95% ДІ 17,8-28,1). Не було виявлено суттєвих відмінностей між пацієнтами з або без супутніх ІПП (не досягнуто [NR], 95% ДІ NR−NR проти 27,3 місяців, 95% ДІ 17,3−28,1; p=0.842, рис. 1). При однофакторному аналізі лише критерії IMDC були предикторами OS, тоді як

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, ІПП, інгібітори протонної помпи, РССнирковийклітинний рак

застосування супутніх ІПП не корелювало з результатом пацієнтів (p=0.842, табл. 2).

У когорті 1 середній ВБП від початку застосування ніволумабу плюс іпілімумабу становив 10,4 місяця (95% ДІ 5,9–21,5). Що стосується ЗВ, не спостерігалося істотних відмінностей між пацієнтами з супутніми ІПП або без них (12,2 місяця, 95% ДІ 2,3-16,3 проти 8,5 місяців, 95% ДІ 5,8-21,5; p=0.928, рис. 1) . При однофакторному аналізі не виявлено факторів, які б суттєво корелювали з ВБП (табл. 2).

Рис. 1. Загальна виживаність і виживаність без прогресування пацієнтів з мРКК, які отримували лікування ниволумабом першого ряду плюс іпілімумаб (когорта 1) на основі припущення про супутні ІПП. метастатичний мРККнирковийклітинна карцинома, ІПП, інгібітори протонної помпи

У когорті 2 медіана ЗВ становила 20,8 місяців (95% ДІ 12,6–26,8). Крім того, він становив 16.0 місяців (95% ДІ 9,4–23,5) у пацієнтів, які отримували супутні ІПП, і 26.0 місяців (95% ДІ 14,5–47,0) у пацієнтів, які не отримували ІПП (p { {22}}.324, рис. 2). При однофакторному аналізі лише кореляція між критеріями IMDC та OS наближалася до значущості (p=0.068, табл. 3).

Медіана ВБП становила 7,1 місяця (95% ДІ 4,6–61,1) і була значно довшою у пацієнтів із світлоклітинною гістологією (8,9 місяця, 95% ДІ 6,1–61,1 проти 4,6 місяця, 95% ДІ 2,8–45,5; p {{ 22}}.004, рис. S1 в електронному додатковому матеріалі). Подібно до когорти 1, не було виявлено суттєвих відмінностей між пацієнтами з супутнім використанням ІПП або без нього (6,7 місяця, 95 відсотків ДІ 4,6–61,5 проти 9,0 місяців, 95 відсотків ДІ 3,7–45,5; p=0.799, рис. 2). При однофакторному аналізі гістологія ПКР була значно пов’язана з ВБП (p=0,004), тоді як супутні ІПП та інші аналізовані фактори не корелювали (табл. 3).

4 Обговорення

Ми оцінили вплив застосування ІПП на лікування ІПП у пацієнтів з метастатичним РСС і показали, що у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування ІПП або монотерапію, не було різниці щодо ЗВ, ВБП та ЧОВ між пацієнтами з супутнім застосуванням ІПП або без нього. .

ІПП широко використовуються в клінічній практиці при шлунково-кишкових розладах, а також при симптомах, що виникають під час протипухлинної терапії, включаючи диспепсію, спричинену медикаментами або пухлиною. Показано, що гіпохлоргідрія, спричинена ІПП, змінює мікробіоту кишечника шляхом зменшення її альфа-різноманіття, що, у свою чергу, було пов’язано зі зниженням користі від ICI при багатьох типах раку [17]. У повсякденній клінічній практиці використання антибіотиків протягом 30 днів від початку лікування асоціювалося з гіршими результатами у пацієнтів з різними типами пухлин і отримували ICI, що підтверджує негативну прогностичну роль препаратів, що змінюють мікробіоту, у цій групі - тінг [14]. Дійсно, роль ІПП на активність ICI у пацієнтів

Рис. 2. Загальна виживаність і виживаність без прогресування пацієнтів з мРКК, які отримували монотерапію ніволумабом як терапію другої або третьої лінії (когорта 2) на основі припущення про супутні ІПП. метастатичний мРККнирковийклітинна карцинома, ІПП, інгібітори протонної помпи

w

з різними солідними пухлинами було широко досліджено в ретроспективних серіях, хоча результати були неоднозначними [22–27]. Примітно, що аналіз даних окремих учасників у дослідженнях IMvigor 210 [28] та IMvigor 211 [29] монопрепарату атезолізумабу за участю 1360 пацієнтів з уротеліальною карциномою показав, що застосування ІПП було пов’язане з погіршенням ЗВ у

у пацієнтів, які отримували атезолізумаб, але не у тих, хто отримував хіміотерапію, що свідчить про негативний вплив ІПП на результати лікування пацієнтів з уротеліальною карциномою, які отримували ICI [30].

Ефект ІПП раніше досліджувався у пацієнтів з метастатичним РСС, які отримували ІТК, що було стандартом лікування протягом багатьох років. Також у цій популяції ІПП не впливають на відповідь на лікування, навіть незважаючи на те, що ІТК є пероральними препаратами, для яких рН шлунка відіграє вирішальну роль у процесі всмоктування [31]. Подібно до того, що спостерігалося у пацієнтів з уротеліальною карциномою [30], зміни складу мікробіоти кишечника, спричинені ІТК та антибіотиками, негативно вплинули на результати ІКІ у пацієнтів з РСС у ретроспективній серії [32]. Тим не менш, Kulkarni et al. досліджували роль антибіотиків та ІПП у результатах 148 та 55 пацієнтів з недрібноклітинним раком легені та РСС, відповідно, які отримували лікування ICI [25]. Хоча було виявлено, що використання антибіотиків впливає на ВБП, використання ІПП не вплинуло на результати. Крім того, недавній мета-аналіз, проведений Лі та його колегами щодо впливу ІПП на результати ІКІ, який включав п’ять досліджень із загалом 1167 онкологічних пацієнтів, продемонстрував відсутність впливу використання ІПП на загальну життєдіяльність або ВБП [33]. Дослідження, зібрані для аналізу, включали пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів, меланомою, ПКР та іншими пухлинами, які показали контрастні результати [33–38]. Незважаючи на включення пацієнтів з різними типами пухлин і лише невелику підгрупу пацієнтів з РСС, ці результати узгоджуються з результатами цього дослідження та підтверджують наші висновки щодо більшої популяції.

Головними сильними сторонами нашого дослідження є великий розмір вибірки, що складається лише з пацієнтів з РСС, а також рівень знань щодо злоякісних новоутворень РСС через залучені онкологічні центри.

Обмеження нашого дослідження зумовлені головним чином його ретроспективним характером. По-перше, ми не проводили централізований огляд радіологічних зображень і гістології; крім того, не було зібрано даних про супутнє застосування ліків, крім ІПП, які могли б вплинути на ефективність імунотерапії (наприклад, антибіотиків). Популяція когорти 1 була обмеженою, включаючи лише 62 пацієнти через відносно нещодавнє впровадження в клінічну практику комбінації ніволумаб плюс іпілімумаб. Нарешті, не було попередньої оцінки розміру вибірки, яка була б необхідною для оцінки гіпотези про те, що використання ІПП може змінити ефективність ICI у пацієнтів з РСС. Виходячи з цих передумов, відсутність значного ефекту може просто вказувати на те, що розмір вибірки та статистична потужність були недостатніми.

Крім того, ще одним фактором, про який слід пам’ятати та який слід досліджувати в майбутніх спеціальних дослідженнях, є вплив зміни кишкової мікробіоти внаслідок використання ІПП на активність ICI, враховуючи попередні докази того, що склад мікробіоти є фактором, який впливає на відповідь до імунотерапії. У зв’язку з цим метагеномні аналізи можуть ще більше розширити знання про модифікації бактеріального складу внаслідок використання ІПП та їх кореляцію з клінічними результатами пацієнтів, які отримували імунотерапію.

5 Висновок

Хоча проспективна перевірка наших результатів була б бажаною, наше дослідження показує, що ІПП, схоже, не впливають на активність ICI у пацієнтів з РСС, що узгоджується з деякими раніше доступними даними. Враховуючи широке використання цих препаратів для лікування та профілактики токсичності та захворювань шлунково-кишкового тракту, ці висновки можуть бути корисними в повсякденній клінічній практиці для клініцистів, які лікують пацієнтів з ПКР з ІКІ.

Додаткова інформація Онлайн-версія містить додаткові матеріали, доступні за адресою https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Декларації

Фінансування Під час підготовки цього рукопису зовнішнє фінансування не використовувалося.

Конфлікт інтересів Вероніка Молліка, Маттео Сантоні, Марк Р. Матрана, Умберто Бассо, Уго Де Джорджі, Алессандро Ріццо, Марко Мару-

zzo, Андреа Маркетті, Маттео Роселліні, Сара Блеве, Діана Маслов,

Каріне Тавагі, Ернест Філон, Зої Блейк і Франческо Массарі заявляють, що не мають конфлікту інтересів, який міг би мати відношення до змісту цього рукопису.

Етичне схвалення та згода на участь Не потрібні. Інформована згода не була потрібна через ретроспективний характер дослідження.

Наявність даних і матеріалів Дані доступні за обґрунтованим запитом.

Доступність коду Не застосовується.

Авторські внески Концепція та дизайн: VM, MS та FM. Кол-

збір і збірка даних: VM, MS і FM. Забезпечення навчання

матеріал або пацієнти: всі автори. Аналіз та інтерпретація даних: MS та FM виконали аналіз даних, усі автори інтерпретували дані.

Написання рукопису: VM, MS, FM. Рецензія на чернетку рукопису: усі автори. Остаточне затвердження рукопису: усі автори. Відповідає за

всі аспекти роботи: всі авт.