Комплексний аналіз статевих відмінностей при прояві захворювання при ANCA-асоційованому гломерулонефриті
Mar 17, 2022
Васкуліт, пов’язаний із застосуванням антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл (ANCA), — це васкуліт дрібних судин, що вражає численні системи органів, у тому числінирка.Окрім розслідувань, зосереджених нанирковийРезультати, статеві відмінності, пов’язані з різними клінічними та гістопатологічними результатами при гломерулонефриті ANCA (ГН), не були систематично досліджені. Таким чином, ми тут мали на меті систематично проаналізувати статеві відмінності у пацієнтів з AAV та підтвердженим біопсією ANCA GN. Ми надаємо комплексний аналіз 53ниркабіопсії з ANCA GN, ретроспективно включені між 2015 і 2020 роками, і виявили специфічні статеві відмінності в ANCA GN щодо лабораторних параметрів і систематичної оцінкинирковийгістопатологія клубочкових і тубулоінтерстиціальних уражень, а також екстраренальні прояви AAV. Порівнюючи загальні параметри AAV, ми не спостерігали жодної кореляції між статтю та короткочасним клінічним перебігом AAV або тяжкістю захворювання. Прояви AAV у жінок виникали в старшому віці з більшим ураженням суглобів. Що стосується гістопатологічних знахідок, ми, знову ж таки, не спостерігали статевих відмінностей серед класифікації ANCA GN, але значну кореляцію між жінками та чіткими гістопатологічними результатами з меншою кількістю тубулоінтерстиціального запалення та васкуліту перитубулярних капілярів. Нарешті, тут ми виявили менше зв’язків між кластерами клінічних, лабораторних параметрів і гістопатологічних результатів у жінок порівняно з чоловіками. Ці висновки мають велике значення та покращують наше розуміння статевих відмінностей у патогенезі ANCA GN. Хоча майбутні дослідження щодо конкретних статевих відмінностей і висновків у цих кластерах мають вирішальне значення, наші спостереження додатково підтверджують те, що статеві відмінності є актуальними, впливають на різні параметри та впливають на клінічні, лабораторні параметри та гістопатологічні результати AAV, зокрема ANCA GN.
Ключові слова:статеві відмінності, аутоімунні захворювання, системний васкуліт, ANCA-асоційований васкуліт, нирки, нирки
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК
ВСТУП
Згідно з переглянутою номенклатурою васкулітів Консенсусної конференції Чапел-Хілла 2012 року, васкуліт, пов’язаний з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами (ANCA), є васкулітом дрібних судин, який найчастіше проявляється як мікроскопічний поліангіїт (MPA) або гранулематоз з поліангіїтом (GPA) ( 1, 2). Гострийураження нирок(ГПН), спричинений некротизуючим і півмісяцевим гломерулонефритом ANCA (ГН), є поширеним і важким ускладненням ААВ, оскільки він може спричинити прогресуюче хронічнехвороба печінки(ХХН), термінальна стадіяхвороба печінки(ЕСКД), або смерть (3, 4). Кілька досліджень досліджували детермінантинирковийрезультати в ANCA GN, включаючи вихідний рівеньфункції нирокта гістопатологічні ураження (5, 6). Протеїназа 3 (PR3) і мієлопероксидаза (MPO) є двома основними аутоантигенами у пацієнтів з AAV. Гени, що кодують ці аутоантигени, аномально експресуються в периферичних нейтрофілах пацієнтів з активним AAV (7). Механізмом нейтрофіли активуються патогенними ANCA, викликаючи вивільнення запальних цитокінів, активних форм кисню та літичних ферментів, що призводить до надмірного утворення позаклітинних пасток нейтрофілів (NET) (8–10). Патогенні ANCA, зокрема протеїназа 3 (PR3-ANCA) і мієлопероксидаза (MPO-ANCA), викликають шкідливу імунну відповідь, що призводить до слабкоімунного некротизуючого та серповидного ГН, поширеного прояву ураження клубочків при AAV (11 ). На відміну від багатьох інших аутоімунних захворювань, AAV має незначне переважання та вищу поширеність PR3-ANCA порівняно з MPO-ANCA у чоловіків (12–16). Що стосується результатів, чоловіки демонструють вищий ризик прогресування до ESKN, особливо в серпоподібному класі ANCA GN (16). Однак останні дані свідчать про те, що PR3-ANCA є більш поширеним, ніж MPO-ANCA у чоловіків, без будь-яких відмінностей результатів щодо статі, що потенційно пояснюється відомим широтним градієнтом специфічності ANCA (17, 18). Окрім розслідувань, зосереджених нанирковийрезультатів, статеві відмінності у зв’язку з різними клінічними та гістопатологічними результатами при ANCA GN не були систематично досліджені (18). Тому ми систематично аналізували статеві відмінності у пацієнтів із підтвердженим біопсією ANCA GN, наголошуючи на лабораторних параметрах, систематичній оцінцінирковийгістопатологія, включаючи гломерулярні та тубулоінтерстиціальні ураження, а також позаниркові прояви AAV.
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ НИРКОВУ/НИРКОВУ НЕДОСТАТНІСТЬ
МЕТОДИ
Дослідження населенняВсього 53ниркабіопсії з ANCA GN в Університетському медичному центрі Геттінгена були ретроспективно включені між 2015 і 2020 роками, когорта пацієнтів була описана раніше (19–25). Хоча для використання рутинних клінічних даних не було потрібно офіційного дозволу, місцевий комітет з етики надав позитивний етичний висновок (протокол № 22/2/14 та 28/09/17). Було оцінено Бірмінгемський рейтинг активності васкуліту (BVAS), версія 3 (26). Медичні записи використовувалися для отримання даних про вік, стать, тривалість початку захворювання до госпіталізації, діагноз (MPA або GPA) і результати лабораторних досліджень, включаючи переважаючі серологічні аутоантигени ANCA (усі пацієнти були позитивними щодо MPO-ANCA або PR{{13} }ANCA). Розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) розраховували за допомогою ChronicХвороба печінкиЕпідеміологічна співпраця (CKD-EPI) рівняння (27). Спрощену оцінку гострої фізіологічної оцінки (SAPS) II розраховували відповідно до опублікованих рекомендацій (28). Потреба в підтримуючій терапії у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) була визначена під час госпіталізації; усі пацієнти потребували реанімації протягом більше 24 годин.нирковийзамісну терапію (ЗПТ) проводили з перервами в усіх випадках. Показаннями до ЗПТ були серйозні електролітні та кислотно-лужні порушення, об’ємне перевантаження або енцефалопатія. Супутні захворювання оцінювали згідно з медичною документацією, жоден із пацієнтів не мав цукрового діабету 1 типу та документально підтвердженої інформації про сімейну історію ЦД.
Гістопатологія нирокДванирковийпатологоанатоми (SH і PS) незалежно оцінилиниркабіопсії та були закриті для аналізу даних. Коженниркабіопсію регулярно фарбували на періодичну кислоту Шиффа, трихром Массона, фарбування сріблом, IgA, IgG та IgM для підтвердження аутоімунного ANCA GN, а також оцінювали ступінь інтерстиціального фіброзу/тубулярної атрофії (IFTA). Крім того, кожен клубочок оцінювався на наявність некрозу, півмісяців і глобального склерозу. На основі цих балів гістопатологічна підгрупа згідно з Berden et al. на вогнищеві, півмісяцеві, змішані або склеротичні класи (5). ANCAнирковийоцінка ризику (ARRS), згідно Brix et al. на низький, середній або високий ризик, було розраховано (6).ниркабіопсії також оцінювали аналогічно бальній системі Банфа для патології алотрансплантата, як описано раніше (29). Коротко кажучи, ураження за шкалою Банфа включали інтерстиціальне запалення (i), тубуліт (t), артеріїт (v), гломеруліт (g), інтерстиціальний фіброз (ci), атрофію канальців (ct), гіаліноз артеріол (ah), перитубулярний капілярит (ptc) ), загальне запалення (ti), запалення в зонах IFTA (i-IFTA) і тубуліт в областях IFTA (t-IFTA) (29). Систематичну гістологічну оцінку уражень гострого пошкодження канальців (ГТТ) оцінювали, як описано раніше (30, 31). Коротше кажучи, спрощення епітелію та дилатація канальців, неізометрична вакуолізація клітин, клітини, еритроцити (еритроцити) та гіалінові зліпки отримали оцінку від 0 до 4 у відсотках від загальної ураженої кортикальної зони біопсії ( рахунок 0:<1%, 1:="" ≥1-10%,="" 2:="" ≥10-25%,="" 3:="" ≥25-="" 50%,="" 4:="">50 відсотків). Крім того, інфільтрати нейтрофілів, еозинофілів, плазматичних клітин і одноядерних клітин (макрофагів і Т-лімфоцитів) кількісно визначали як частку від загальної площі.
Плазмообмін і терапія індукції ремісіїГлюкокортикоїди (ГК) вводили або як внутрішньовенну пульсову терапію, або перорально з поступовою схемою. На моментниркабіопсії, усі пацієнти отримували ГК, після чого було розпочато подальшу терапію індукції ремісії на основі гістопатологічного підтвердження ANCA GN. Під час індукційного періоду на розсуд лікуючого лікаря проводили плазмообмін (PEX). Ритуксимаб (RTX) вводили чотирма внутрішньовенними дозами по 375 мг/м2 щотижня; RTX не вводили протягом 48 годин до лікування PEX.
Циклофосфамід (CYC) вводили у вигляді трьох внутрішньовенних доз до 15 мг/кг кожні два тижні та кожні три тижні після цього з урахуванням віку тафункції нирок. Комбіновану терапію застосовували у вигляді чотирьох внутрішньовенних доз по 375 мг/м2 RTX щотижня та двох внутрішньовенних доз по 15 мг/кг CYC кожні два тижні. На розсуд лікуючого лікаря терапія індукції ремісії залежала від попередніх схем та індивідуальних факторів пацієнта. РТХ надавали перевагу молодшим пацієнтам, головною причиною такого вибору була токсичність (32). Профілактику для запобігання інфекції Pneumocystis jiroveci проводили відповідно до місцевої практики.
Статистичні методиЗмінні перевіряли на нормальний розподіл за допомогою тесту Шапіро Вілка. Статистичні порівняння не були офіційно закріплені або попередньо визначені. Безперервні змінні з ненормальним розподілом показані як медіана та інтерквартильний діапазон (IQR), категоріальні змінні представлені як частота та відсоток. Для порівняння груп використовувався U-тест Манна-Уїтні для визначення відмінностей у медіанах. Непараметричні порівняння між групами проводили за допомогою критерію Хі-квадрат Пірсона. Кореляція Спірмена була проведена для оцінки кореляції між клінічними, лабораторними та гістопатологічними параметрами, і показані теплові карти, що відображають середні значення r Спірмена, зірочки вказують на значні кореляції. Аналіз даних проводили за допомогою GraphPad Prism (версія 8.4.3 для macOS, програмне забезпечення GraphPad, Сан-Дієго, Каліфорнія, США). Множинний регресійний аналіз проводили за допомогою IBM SPSS Statistics (версія 27 для macOS, IBM Corporation, Армонк, Нью-Йорк, США). Ми зберегли коваріати, значною мірою пов’язані з вимірюваннями компонентів комплементу, у моделі багатофакторної регресії, обмеживши коваріати моделі, щоб уникнути перевищення моделі. Значення ймовірності (p).<0.05 was="" considered="" statistically="">
РЕЗУЛЬТАТИОпис демографічних і клінічних характеристикВсього 53нирковийбіопсії з ANCA GN. Вихідні характеристики когорти наведено в таблиці 1. У цій когорті 23/53 (43,4 відсотка) були жінки, середній (IQR) вік на момент встановлення діагнозу становив 65 (54.5-74.5) років, і всі пацієнти були європеоїдної раси. Медіана (IQR) початку захворювання до госпіталізації становила 18 (7–46) днів, іниркабіопсія була виконана протягом 6 (3-9,5) днів після госпіталізації для підтвердженнянирковийзалучення AAV. На підставі клінічних характеристик у 26/53 (49,1 відсотка) пацієнтів було діагностовано МПА, а у решти — ГП. Загальна кількість 8/53 (15,1 відсотка) пацієнтів мали васкуліт в анамнезі. Медіана (IQR) BVAS становила 18 (15-20.5). Медіана (IQR) SAPS II при надходженні становила 24 (19–32), і 24/53 (45,3 відсотка) пацієнтів потребували підтримуючої терапії у відділенні інтенсивної терапії. Було 44/53 пацієнтів (83 відсотки) з деякими екстраренальними проявами AAV (31 з легенями, 9 з синусами, 12 з суглобами, 4 з вухами, 3 з очима, 6 з периферичними нервами та 9 з ураженням шкіри), і 7/53 (13,2 відсотка) мали альвеолярний крововилив. Згідно з лабораторними результатами, 26/53 (49,1 відсотка) були позитивними щодо MPO-ANCA і 27/53 (50,1 відсотка) позитивними щодо PR3-ANCA. Найгірша медіана (IQR) eGFR на початку захворювання становила 19 (9.7-50.2) мл/хв/1,73 м2, а 16/53 (30,2%) потребували ЗПТ протягом 30 днів після госпіталізації. Гістопатологічна підгрупа виявила 17/53 (43,3 відсотка) серповидного, 25/53 (49,1 відсотка) вогнищевого, 3/53 (5,7 відсотка) склеротичного та 7/53 (13,2 відсотка) змішаного класу ANCA GN (5). ARRS був високим у 8/53 (15,1 відсотка), проміжним у 23/53 (43,4 відсотка), а клас низького ризику ANCA GN у 22/53 (41,5 відсотка) випадків (рис. 1) (6).
Статеві відмінності між клінічними характеристиками та лабораторними показниками при прояві захворювання при AAVСпочатку ми проаналізували статеві відмінності між клінічними характеристиками та лабораторними параметрами AAV. Ми не спостерігали жодної кореляції між статтю та підтипом ANCA, короткочасним клінічним перебігом AAV (початок захворювання, госпіталізація або часниркабіопсія) або тяжкості (SAPS II, потреба в підтримуючій терапії у відділенні інтенсивної терапії або ЗПТ протягом 30 днів після госпіталізації). Цікаво, що жінки були значно старшими під час біопсії, незважаючи на те, що початок захворювання до госпіталізації був рівномірно розподілений (таблиця 2 і малюнок 2A), що свідчить про те, що прояв AAV у жінок відбувся в більш старшому віці. У той час як системна активність захворювання, оцінена BVAS, не відрізнялася, жінки мали значно більше ураження суглобів і периферичних нервів серед позаниркових проявів AAV (таблиця 2 і малюнок 2A). Множинний регресійний аналіз підтвердив, що визначені параметри, вік і ураження суглобів, були незалежно віднесені до жінок (табл. 3). Навпаки, ми не спостерігали жодних статево-специфічних асоціацій серед системних і сечових лабораторних параметрів, включаючи переважаючі аутоантитіла ANCA (таблиця 2 і малюнок 2B). Підсумовуючи, ми не спостерігали статевих відмінностей серед загальних параметрів AAV, але прояви AAV у жінок виникали в старшому віці з більшим залученням суглобів.
Статеві відмінності між гістопатологічними результатами на початку захворювання та вибором терапії індукції ремісії в ANCA GNДалі ми проаналізували статеві відмінності серед гістопатологічних результатів у малоімунних ANCA GN (рис. 3A). Кількість нормальних клубочків, клубочкового некрозу, півмісяців або склерозу не відрізнялася залежно від статі, що також відображено оцінкою ANCA GN (таблиця 4 і малюнок 3B) (5, 6). Цікаво, що у жінок було значно менше інтерстиціального запалення (i) і перитубулярного капіляриту (ptc) серед тубулоінтерстиціальних уражень відповідно до системи оцінки Банфа (рис. 3C) (29). Навпаки, ми не спостерігали зв’язку між статтю та ураженнями ATI або запальними інфільтратами (таблиця 4 і малюнок 3C) (30, 31). Крім того, вибір PEX та терапії індукції ремісії не відрізнявся залежно від статі (табл. 5). Таким чином, ми не спостерігали статевих відмінностей серед загальних балів ANCA GN або вибору терапії індукції ремісії. Цікаво, що існувала значна кореляція з чіткими гістопатологічними результатами, включаючи меншу кількість інтерстиціального запалення та проявів васкуліту в перитубулярних капілярах у жінок.
Статево-специфічний кластерний аналіз зв’язку між клінічними, лабораторними параметрами та гістологічними результатами при проявах захворювання в ANCA GNНарешті, ми мали на меті визначити статево-специфічні асоціації між клінічними, лабораторними та гістопатологічними параметрами ANCA GN шляхом окремого аналізу жінок і чоловіків. Загалом, ми виявили значний зв’язок між 208/3844 (5,4 відсотка) параметрами, включеними у жінок (Малюнок 4), порівняно з 302/3844 (7,9 відсотка) параметрами у чоловіків (Малюнок 5). Зменшення асоціації у жінок пояснювалося меншою кореляцією між кластерами клінічних, лабораторних параметрів, ураженням клубочків і шкалою ANCA GN порівняно з усіма іншими включеними параметрами (табл. 6). Примітно, що спостерігався менш стійкий зв’язок кластера між серологічними та клінічними параметрами та оцінкою уражень клубочків у ANCA GN (рис. 4, 5). Крім того, була низька кореляція між кластером гломерулярної оцінки та тубулоінтерстиціальними ураженнями при ANCA GN (рис. 4, 5). Таким чином, ми виявили менший, специфічний для жінок зв’язок між кластерами клінічних і серологічних параметрів і гістопатологічними результатами в ANCA GN.
ДИСКУСІЯТут ми надаємо комплексний аналіз і визначили специфічні статеві відмінності в ANCA GN щодо серологічних параметрів, систематичної оцінкинирковийгістопатологія, включаючи гломерулярні та тубулоінтерстиціальні ураження, а також позаниркові прояви AAV. Порівнюючи загальні параметри AAV, ми не спостерігали жодної кореляції між статтю та короткочасним клінічним перебігом або тяжкістю AAV. У нашій когорті прояви AAV у жінок виникали в старшому віці, як повідомлялося раніше (33, 34). Крім того, ми спостерігали більше залучення суглобів і периферичних нервів у жінок. Що стосується гістопатологічних знахідок, ми, знову ж таки, не спостерігали статевих відмінностей серед загальної оцінки ANCA GN, але значну кореляцію з різними гістопатологічними результатами, включаючи меншу кількість тубулоінтерстиціального запалення у жінок.
Згідно з попередніми спостереженнями, пацієнти чоловічої статі з ANCA GN мали значно вищий ризик прогресування до ESKN, ніж жінки в норвезькій когорті пацієнтів з ANCA GN (16). Найбільш вирішальна статева різниця була зареєстрована в півмісяцевому класі ANCA GN, що представляє активні гломерулярні ураження та підтверджує концепцію, згідно з якою спостережувані відмінності результатів викликані статево-специфічними запальними відмінностями та відповідями на імуносупресивну терапію. Навпаки, не спостерігалося суттєвої статевої різниці в результатах ANCA GN при поєднанні ESKN і смерті як складного результату в ірландських і британських пацієнтів з ANCA GN (18). Ці спостереження потенційно можна віднести до відомого широтного градієнта специфічності ANCA (17, 18). Наше спостереження за статево-специфічними відмінностями в тубулоінтерстиціальному запаленні є актуальним, оскільки раніше тубулоінтерстиціальне запалення асоціювалося з активними гломерулярними ураженнями (35). Крім того, інтерстиціальне запалення є більш вираженим при MPO-ANCA, ніж при PR3- ANCA GN, що додатково підтверджує гіпотезу про те, що інтерстиціальні ураження відрізняються між підтипами ANCA GN (20, 35). У поточному дослідженні ми не спостерігали відмінностей за статтю щодо підтипу ANCA. Тим не менш, спостерігалося менше інтерстиціального запалення у жінок, що додатково підтверджує те, що секс може впливати на прояви та результати AAV. Хоча доступні лише обмежені дані, раніше було показано, що окремі запальні ураження впливають на довгострокову перспективунирковийрезультати в ANCA GN (36).
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ БІЛЬ У НИРКАХ/НИРКАХ
Крім того, ми спостерігали менше проявів васкуліту в перитубулярних капілярах у жінок з ANCA GN. Поширеність проявів інтерстиціального васкуліту була описана у значної підгрупи пацієнтів з ANCA GN у діапазоні від 10 до 35 відсотків (35, 37–41). Загалом, гістопатологічна підгрупа ANCA GN на чотири класи (вогнищеві, серповидні, змішані та склеротичні), як визначено Berden et al. у 2010 р. було запропоновано прогнозувати довгостроковінирковийвиживаність (5). Однак, на відміну від класифікації Бердена, Brix et al. у 2018 році запропонував оцінку ниркового ризику ANCA (ARRS) шляхом включення вихідної швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) до гістопатологічних результатів (відсоток нормальних клубочків, тубулярна атрофія/інтерстиціальний фіброз) для прогнозування ESKN у пацієнтів з AAV (6). Нещодавно було показано, що інтерстиціальний васкуліт покращує прогноз довгострокового результату при ANCA GN в обох системах оцінки (42). Ці спостереження підкреслюють патогенну роль інтерстиціального васкуліту в ANCA GN, і наші висновки про більш незначні прояви васкуліту в перитубулярних капілярах у жінок ще більше покращують наше розуміння статевих відмінностей при AAV.
Нарешті, ми виявили менш виражений зв’язок між кластерами клінічних і лабораторних параметрів і гістопатологічними результатами ANCA GN у жінок. У нашій когорті спостерігався менш надійний зв’язок кластера серологічних досліджень із клінічними параметрами та оцінкою ураження клубочків у ANCA GN. Крім того, була низька кореляція між кластером гломерулярної оцінки та тубулоінтерстиціальними ураженнями при ANCA GN. Хоча майбутні дослідження щодо специфічних статевих відмінностей у цих кластерах є вирішальними, ці спостереження додатково підтверджують те, що статеві відмінності впливають на різні параметри. Крім того, вони припускають взаємодію між клінічними, лабораторними параметрами та гістопатологічними результатами при AAV, зокрема при ANCA GN.Основними обмеженнями нашого дослідження є його ретроспективний дизайн, невелика кількість пацієнтів і відсутність довгострокових даних подальшого спостереження.нирковийрезультати. Крім того, тут ми мали на меті отримати дані, що стосуються статі, шляхом кластеризації асоціативних даних щодо клінічних, лабораторних параметрів і гістопатологічних знахідок у ANCA GN, що вимагає подальшого дослідження щодо конкретних параметрів. Тим не менш, ми тут надаємо комплексний аналіз і визначили специфічні статеві відмінності в ANCA GN щодо лабораторних параметрів, систематичної оцінкинирковийгістопатологія, включаючи гломерулярні та тубулоінтерстиціальні ураження, а також позаниркові прояви AAV.
