Порівняльна ефективність 5 інгібіторів котранспортера 2 натрію глюкози та 7 агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 на серцево-ниркові наслідки у пацієнтів з діабетом 2 типу

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Сюе-Янь Дуань, BSa, Шу-Янь Лю, MSb, Дао-Ген Інь, MS

Анотація

фон:Було продемонстровано, що інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) та агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1 RAs) здатні покращувати серцево-судинний і нирковий прогноз у пацієнтів із типом 2діабет(T2D). Однак відносна ефективність різних інгібіторів SGLT2 і GLP-1 RA насерцево-нирковарезультати не встановлені.

Методи:Ми шукали в PubMed і Embase відповідні дослідження серцево-судинних і ниркових наслідків (CVOT). Кінцевими точками інтересу були серйозні серцево-судинні події (MACE), інсульт, інфаркт міокарда (ІМ), серцево-судинна смерть (ССЗ), смерть від усіх причин (ACD),ниркафункціяпрогресування (KFP) і госпіталізація з приводу серцевої недостатності (HHF). Мета-аналіз байєсівської мережі був проведений для отримання сумарного співвідношення ризиків (HR) і 95-відсоткового довірчого інтервалу (CI). Ми розрахували значення ймовірності поверхні під сукупною кривою ранжирування, щоб класифікувати активні та плацебо втручання.

Результати:Чотирнадцять COVT були включені в аналіз. Сотагліфлозин (HR {{0}}.76, 95% ДІ 0.61–0.94), підшкірне введення семаглутиду та альбіглутиду знижувало MACE порівняно з ліксисенатидом серед інших. Сотагліфлозин (HR {{10}}.59, 95% ДІ 0.40–0.89), канагліфлозин і емпагліфлозин знижували HHF порівняно з підшкірним семаглутидом серед інших. Дапагліфлозин і емпагліфлозин знижували KFP порівняно з ексенатидом серед інших. Емпагліфлозин і пероральний семаглутид знижували ССЗ порівняно з дапагліфлозином серед інших. Сотагліфлозин (HR 0.65, 95% ДІ 0.47–0.91) і альбіглутид знижували ІМ порівняно з ертугліфлозином серед інших. Сотагліфлозин (HR 0,56, 95-відсотковий ДІ 0,37–0,85) і підшкірний семаглутид знижували ризик інсульту порівняно з емпагліфлозином серед інших. Пероральний семаглутид і емпагліфлозин знижували ACD порівняно з підшкірним семаглутидом серед інших. Максимальна поверхня під значеннями кумулятивної рейтингової кривої слідувала за сотагліфлозином, підшкірним семаглутидом і альбіглутидом у зниженні MACE; сотагліфлозин, канагліфлозин і емпагліфлозин для зниження HHF; дапагліфлозин і емпагліфлозин для зниження KFP; емпагліфлозин і пероральний семаглутид для зниження ССЗ; сотагліфлозин і альбіглутид для зниження ІМ; сотагліфлозин і підшкірний семаглутид при зниженні інсульту; і пероральний семаглутид і емпагліфлозин для зниження ACD.

Висновки:Цей оновлений мережевий мета-аналіз відтворив результати першого мережевого мета-аналізу та, крім того, показав, що сотагліфлозин був одним із найефективніших препаратів для зниження ІМ, інсульту, MACE та HHF, тоді як ертугліфлозин — ні. Ці висновки підтвердять докази щодо використання специфічних інгібіторів SGLT2 і GLP-1 RA у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу для профілактики специфічнихсерцево-нирковакінцеві точки.

Скорочення:ACD=смерть від усіх причин, CI=довірчий інтервал, CVD=серцево-судинна смерть, CVOTs=серцево-судинні або ниркові результати дослідження, GLP-1 РА {{ 6}} агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1, HHF=госпіталізація з приводу серцевої недостатності, HR=коефіцієнт ризику, KFP =ниркафункціяпрогресування, MACE=серйозні несприятливі серцево-судинні події, ІМ=інфаркт міокарда, SGLT2=натрій-глюкозний котранспортер 2, SUCRA=поверхня під кривою кумулятивного рейтингу, T2D {{6 }} тип 2діабет.

Ключові слова:серцево-нирковарезультати, GLP-1 RA, мережевий мета-аналіз, інгібітори SGLT2, тип 2діабет

Cistanche tubulosa запобігає захворюванням нирок, натисніть тут, щоб отримати зразок

1. Введення

Дедалі більше інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) та агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1 RAs) продемонстрували здатність покращувати серцево-судинний і нирковий прогноз у пацієнтів із типом 2діабет(T2D). Однак відносна ефективність різних інгібіторів SGLT2 і GLP-1 RA щодо серцево-ниркових наслідків не встановлена. Нещодавно наша група оцінила відносну ефективність трьох інгібіторів SGLT2 (тобто канагліфлозину, дапагліфлозину та емпагліфлозину) і семи GLP-1 RA (тобто ліксісенатиду, дулаглутиду, ліраглутиду, альбіглутиду, ексенатиду, підшкірного семаглутиду та пероральний семаглутид) щодо кількох серцево-ниркових наслідків серед пацієнтів із СД2 шляхом проведення мережевого мета-аналізу[1], який включав 4 дослідження серцево-судинних або ниркових наслідків (CVOT) інгібіторів SGLT2[2–5] та 7 CVOT GLP-1 RA [6–12] На сьогодні доступні 3 нові CVOT [13–15], які відповідно оцінюють сотагліфлозин [14,15] та ертугліфлозин [13] у пацієнтів із СД2. Однак 2 інгібітори SGLT2 сотагліфлозин і ертугліфлозин не вдалося оцінити в нашому першому мережевому метааналізі [1]. Тому ми мали намір реалізувати оновлений мережевий мета-аналіз, включивши всі CVOT інгібіторів SGLT2 і GLP-1 RA, включаючи 3 нові [13–15], щоб оцінити відносні кардіоренальні ефекти п’яти інгібіторів SGLT2 і 7 GLP-1 Втручання з РА у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

2. Методи

Цей мережевий мета-аналіз повідомляється відповідно до заяви розширення PRISMA для мережевого мета-аналізу.[16] Контрольний список PRISMA для цієї статті наведено в таблиці S1 (Додатковий цифровий вміст, у якому показано контрольний список PRISMA).

2.1. Критерії включення та виключення

У базах даних PubMed і Embase проводився пошук відповідних рандомізованих досліджень із дати початку баз даних до 15 березня 2021 року. Відповідно до стратегій пошуку для 2 баз даних наведено в таблиці S2 (Додатковий цифровий вміст, у якому представлено всі стратегії пошуку. Дослідженнями, які підходили для включення в аналіз, були CVOT, у яких порівнювали будь-який інгібітор SGLT2 або GLP-1 RA з плацебо у дорослих людей із цукровим діабетом 2 типу. Сім критичних кінцевих точок, що представляли інтерес для цього дослідження, були серйозні побічні серцево-судинні події (MACE), летальні чи нефатальні інсульт, летальний або нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), серцево-судинна смерть (ССЗ), смерть від усіх причин (АКД),функції нирокпрогресування (KFP) і госпіталізація з приводу серцевої недостатності (HHF).

2.2. Вибір дослідження та оцінка ризику упередженості

Два автори окремо виконували відбір досліджень і вилучення даних. Попередньо визначені дані, які потрібно отримати з включених досліджень, включали назву дослідження та рік публікації, тип втручань і компараторів, а також результати дослідження. Згідно з Кокранівським інструментом ризику зміщення [17] включені дослідження оцінювалися на ризик зміщення з точки зору наступних 7 типів ризиків: ризик зміщення відбору (щодо генерації випадкової послідовності), ризик зміщення при виявленні (щодо сліпого результату). оцінка), ризик упередженості ефективності (стосовно засліплення учасників і персоналу), ризик упередженості відбору (щодо приховування розподілу), ризик упередження вибуття (щодо неповних даних про результати), ризик упередженості звітності (щодо вибіркового звітування) та ризик інше упередження. Будь-які розбіжності між двома авторами, що виникли при виборі дослідження, вилученні даних та оцінці ризику упередженості, вирішувалися шляхом обговорення або залучення третього автора.

2.3. Статистичний аналіз

Використовуючи дані рівня ризику (HRs) і 95-відсотковий довірчий інтервал (CI), отримані з включених досліджень, ми провели мета-аналіз мережі Байєса з моделлю фіксованих ефектів. Статистична неоднорідність у дослідженнях вимірювалася за допомогою статистики I2. У цей мережевий мета-аналіз ми включили лише плацебо-контрольовані випробування, і тому були лише непрямі докази між різними активними втручаннями. Таким чином, не було необхідності виконувати тест на невідповідність між прямими та непрямими доказами. Значення ймовірності поверхні під кумулятивною кривою ранжирування (SUCRA) були розраховані для ранжування активних втручань і втручань із плацебо з точки зору різних серцево-ниркових кінцевих точок, і для представлення цих значень SUCRA було намальовано радарний графік. Ми реалізували мережевий метааналіз у програмному забезпеченні R (версія 3.6.{{10}}) і JAGS (версія 4.3.0), тоді як ми створили радарний графік у програмному забезпеченні Stata/SE (версія 15.1). .

2.4. Етичне твердження

Дані, проаналізовані в цьому дослідженні, були взяті з раніше опублікованих досліджень, тому етичне схвалення не було необхідним.

3. Результати

Після відбору дослідження (Рисунок S1, Додатковий цифровий вміст, http://links.lww.com/MD/G312, на якому показано процес відбору дослідження), ми включили 14 плацебо-контрольованих CVOT [2–15] у кількісний синтез. Включені дослідження складалися з 7 інгібіторів SGLT2 [2–5,13–15] і 7 досліджень GLP-1 RA, [6–12], усі з яких мали низький ризик помилок (рис. S2, додаткова цифрова Вміст, http://links.lww.com/MD/G313, який представляє результат оцінки ризику упередженості). Загалом п’ять інгібіторів SGLT2 (тобто сотагліфлозин, ертугліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин та емпагліфлозин) і 7 втручань GLP-1 RA (тобто ліксисенатид, дулаглутид, ліраглутид, альбіглутид, ексенатид, підшкірний семаглутид і пероральний семаглутид ) були оцінені в цьому мережевому метааналізі.

3.1. Мета-аналіз мережі

Сотагліфлозин (HR {{0}}.76, 95% ДІ 0.61–0.94), підшкірний семаглутид (HR {{10}}). 73, 95% ДІ 0.55–0.96) та альбіглутид (HR 0.77, 95% ДІ 0.63–0 .93) знизив ризик MACE порівняно з ліксисенатидом серед інших. Детальні результати щодо MACE наведено в таблиці 1. Сотагліфлозин (HR 0.59, 95% ДІ 0.40– 0.89), канагліфлозин (HR 0.58, 95% ДІ 0.38–0.87) і емпагліфлозин (HR 0.59, 95% ДІ 0.37 –{{50}}.92) знизили ризик HHF порівняно з підшкірним семаглутидом серед інших. Детальні результати щодо HHF наведено в таблиці 2. Дапагліфлозин (HR 0.60, 95% ДІ {{6{0}}.47–0 .78) і емпагліфлозин (HR 0.61, 95% ДІ {{70}}.43–0.87) знизили ризик KFP порівняно з ексенатидом серед інших. Детальні результати щодо KFP наведено в таблиці 3. Емпагліфлозин (HR 0.63, 95% ДІ {{80}}.47–0.84) і пероральний семаглутид ( HR 0.5{{90}}, 95% ДІ 0.26–0.94) знизили ризик серцево-судинних захворювань порівняно з дапагліфлозином серед інших. Детальні результати щодо серцево-судинних захворювань наведено в таблиці 4. Сотагліфлозин (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }}.65, 95% ДІ 0.47–0,91) і альбіглутид (HR 0,72, 95% ДІ 0,55–0,95) знизили ризик ІМ порівняно з ертугліфлозином серед інших. Детальні результати щодо ІМ наведені в таблиці 5. Сотагліфлозин (HR 0,56, 95% ДІ 0,37–0,85) і підшкірний семаглутид (HR 0,55, 95% ДІ 0,32–0,94) знижували ризик інсульту порівняно з емпагліфлозином серед інших. Детальні результати щодо інсульту наведено в таблиці 6. Пероральний семаглутид (HR 0,49, 95% ДІ 0,27–0,89) і емпагліфлозин (HR 0,65, 95% ДІ 0,43–0,96) знижували ризик ACD порівняно з підшкірним семаглутидом. Детальні результати щодо ACD наведені в таблиці 7.

3.2. Рейтинги відповідно до цінностей SUCRA

Як показано на малюнку 1, максимальні значення SUCRA слідували за сотагліфлозином, підшкірним семаглутидом і альбіглутидом у зниженні MACE; після сотагліфлозину, канагліфлозину та емпагліфлозину для зниження HHF; після дапагліфлозину та емпагліфлозину для зниження KFP; після емпагліфлозину та перорального семаглутиду для зниження ССЗ; після сотагліфлозину та альбіглутиду для зниження ІМ; слідували сотагліфлозин і підшкірний семаглутид для зниження інсульту, а потім пероральний семаглутид і емпагліфлозин для зниження ACD.

4. Обговорення

Цей оновлений мережевий мета-аналіз показав, що різні представники двох нових класів гіпоглікемічних засобів (тобто інгібітори SGLT2 та GLP-1 RA) мають різні переваги щодо специфічних серцево-ниркових наслідків у пацієнтів із СД2. Якщо бути більш конкретним, то сотагліфлозин, підшкірний семаглутид і альбіглутид мали найбільший ефект у зниженні MACE; сотагліфлозин, канагліфлозин і емпагліфлозин мали найбільший ефект у зниженні HHF; дапагліфлозин і емпагліфлозин мали найбільший ефект щодо зниження KFP; емпагліфлозин і пероральний семаглутид мали найбільший ефект щодо зниження ССЗ; сотагліфлозин і альбіглутид мали найбільший ефект у зниженні ІМ; сотагліфлозин і підшкірний семаглутид мали найбільший ефект у зниженні інсульту, а пероральний семаглутид і емпагліфлозин мали найбільший ефект у зниженні ACD.

Порівняно з нашим першим мережевим мета-аналізом [1], який не зміг оцінити сотагліфлозин та ертугліфлозин, цей оновлений мережевий мета-аналіз додатково виявив той факт, що сотагліфлозин був одним із найефективніших препаратів для зниження ІМ, інсульту, MACE та HHF, тоді як ертугліфлозин не був одним із найефективніших препаратів для зниження будь-якої серцево-ниркової кінцевої точки. Попередній мережевий мета-аналіз[18] оцінював відносну ефективність різних GLP-1 RA щодо кардіоренальних кінцевих точок, але не зміг оцінити різні інгібітори SGLT2, тоді як інший мережевий мета-аналіз[19] оцінював відносну ефективність різних SGLT2 інгібітори на кардіоренальні кінцеві точки, але не вдалося оцінити різні GLP-1 RA. Крім того, в іншому мережевому мета-аналізі[20] оцінювалася відносна ефективність кількох різних GLP-1 RA та інгібіторів SGLT2 щодо єдиної кінцевої точки MACE, але не враховувалися серцева недостатність, ниркова недостатність та індивідуальна кінцева точка смерті. Таким чином, поточний мережевий мета-аналіз забезпечив найповніший аналіз щодо відносної ефективності різних інгібіторів SGLT2 і GLP-1 RA щодо різних серцево-ниркових кінцевих точок у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу.

Найбільшою перевагою цього мережевого мета-аналізу є те, що всі включені дослідження мали низький ризик упередженості. Навпаки, цей мережевий мета-аналіз має 2 головні недоліки, а саме: По-перше, усі включені дослідження були плацебо-контрольованими, і тому всі мережеві мета-аналізи, проведені в цьому дослідженні, базувалися на непрямих порівняннях. Таким чином, для підтвердження оцінок порівняльної ефективності, отриманих у цьому мережевому мета-аналізі, терміново необхідні дослідження з активним контролем, які порівнюють різні інгібітори SGLT2 і GLP-1 RA. По-друге, нам не вдалося з’ясувати можливі механізми для різних SGLT2 з різною ефективністю щодо різних серцево-ниркових наслідків. Це потребує подальших досліджень.

На завершення цей оновлений мережевий мета-аналіз відтворив результати першого мережевого мета-аналізу та, крім того, показав, що сотагліфозин був одним із найефективніших препаратів для зниження ІМ, інсульту, MACE та HHF, тоді як ертугліфлозин таким не був. Ці висновки нададуть відповідні докази щодо використання специфічних інгібіторів SGLT2 і GLP-1 RA у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу для профілактики специфічних кардіоренальних кінцевих точок.

Авторські внески

Концептуалізація: Сюе-Янь Дуань.

Куратор даних: Сюе-Янь Дуань, Шу-Янь Лю, Дао-Ген Інь.

Формальний аналіз: Шу-Янь Лю.

Перевірка: Дао-Ген Інь.

Написання – оригінальний проект: Сюе-Янь Дуань.

Написання – огляд і редагування: Шу-Янь Лю, Дао-Ген Інь.

Список літератури

[1] Вей XB, Вей W, Ding LL та ін. Порівняння ефектів 10 GLP-1 RA та інгібіторів SGLT2 на серцево-судинні захворювання, смертність таниркарезультати при діабеті 2 типу: мережевий мета-аналіз великих рандомізованих досліджень. Prim Care Diabetes 2021; 15: 208–11.

[2] Zinman B, Wanner C, Lachin JM та ін. Емпагліфлозин, серцево-судинні результати та смертність при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2015; 373: 2117–28.

[3] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP та ін. Дапагліфлозин і серцево-судинні результати при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2019;380:347–57.

[4] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW та ін. Канагліфлозин і серцево-судинні та ниркові події при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2017;377:644–57.

[5] Perkovic V, Jardine MJ, Neal B та ін. Канагліфлозин і ниркові результати при діабеті 2 типу та нефропатії. N Engl J Med 2019;380:2295–306.

[6] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K та ін. Ліраглутид і серцево-судинні наслідки при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.

[7] Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ та ін. Вплив ексенатиду один раз на тиждень на серцево-судинні результати при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2017;377:1228–39.

[8] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR та ін. Дулаглутид і серцево-судинні результати при діабеті 2 типу (REWIND): подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Lancet 2019;394:121–30.

[9] Марсо С.П., Бейн С.К., Консолі А та ін. Семаглутид і серцево-судинні результати у пацієнтів з діабетом 2 типу. N Engl J Med 2016;375:1834–44.

[10] Ернандес А. Ф., Грін Дж. Б., Джанмохамед С. та ін. Альбіглутид і серцево-судинні результати у пацієнтів з діабетом 2 типу та серцево-судинними захворюваннями (Harmony Outcomes): подвійне сліпе, рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження. Ланцет 2018;392:1519–29.

[11] Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M та ін. Пероральний семаглутид і серцево-судинні результати у пацієнтів з діабетом 2 типу. N Engl J Med 2019;381:841–51.

[12] Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R та ін. Ліксисенатид у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гострим коронарним синдромом. N Engl J Med 2015;373:2247–57.

[13] Кеннон CP, Pratley R, Dagogo-Jack S та ін. Серцево-судинні наслідки ертугліфлозину при діабеті 2 типу. N Engl J Med 2020; 383: 1425–35.

[14] Бхатт Д.Л., Шарек М., Пітт Б. та ін. Сотагліфлозин у хворих на цукровий діабет тахронічні захворювання нирок. N Engl J Med 2021; 384: 129–39.

[15] Бхатт Д.Л., Сарек М., Стег П.Г. та ін. Сотагліфлозин у пацієнтів з цукровим діабетом і нещодавно загостреною серцевою недостатністю. N Engl J Med 2021; 384: 117–28.

[16] Хаттон Б., Саланті Г., Колдуелл Д. М. та ін. Заява про розширення PRISMA для звітування про систематичні огляди, що включають мережевий метааналіз втручань у сфері охорони здоров’я: контрольний список і пояснення. Ann Intern Med 2015; 162: 777–84.

[17] Хіггінс JP, Altman DG, Gøtzsche PC та ін. Інструмент Cochrane Collaboration для оцінки ризику упередженості в рандомізованих дослідженнях. BMJ 2011; 343: d5928.

[18] Альварес О.М., Альмохаммед О.А., Алхезі О.С. та ін. Непряме порівняння агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду -1 щодо серцево-судинної безпеки та смертності у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу: мережевий мета-аналіз. Cardiovasc Diabetol 2020; 19:96.

[19] Тегер Т., Атар Д., Ейджволл С. та ін. Порівняльна ефективність інгібіторів котранспортера натрію-глюкози-2 (SGLT2i) для серцево-судинних наслідків при діабеті 2 типу: систематичний огляд і мережевий мета-аналіз рандомізованих контрольованих досліджень. Heart Fail Rev 2020.

[20] Qiu M, Ding LL, Wei XB та ін. Порівняльна ефективність агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 та інгібіторів котранспортера натрію-глюкози 2 для профілактики серйозних несприятливих серцево-судинних подій при діабеті 2 типу: мережевий мета-аналіз. J Cardiovasc Pharmacol 2021; 77: 34–7.