Окисно-відновний гомеостаз і дисфункція ЦНС при нейродегенеративних захворюваннях. Частина 1

Анотація:

Один абзац із максимум 200 слів: нейродегенеративні захворювання (НД), такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз, становлять глобальну проблему для старіючого населення через відсутність методів їх лікування.

Бічний аміотрофічний склероз (БАС) — це захворювання, яке вражає нервову систему та може спричинити такі проблеми, як м’язова слабкість, атрофія, проблеми з ковтанням і диханням. Хоча АЛС часто плутають із захворюваннями, які викликають втрату пам’яті та когнітивних здібностей, АЛС не впливає на роботу мозку.

Тим не менш, АЛС може мати певні психологічні наслідки для пацієнтів, включаючи ймовірність легких проблем із пам’яттю та когнітивними функціями, таких як труднощі зосередження та втома. Однак ці проблеми зазвичай обмежуються легкими симптомами і не впливають на повсякденне життя пацієнта чи більшість видів діяльності, в яких можна брати участь.

Наявність АЛС не означає, що будуть проблеми з пам'яттю. Навпаки, позитивне ставлення є конструктивним для одужання пацієнта та відновлення фізичних функцій. Тому, маючи справу з БАС, пацієнти повинні зберігати оптимістичний і бадьорий настрій і покращувати свої фізичні функції за допомогою активних фізичних вправ і відповідного реабілітаційного лікування.

Клацніть «Знай, як покращити роботу мозку».

Коротше кажучи, немає прямого зв’язку між БАС і пам’яттю, але пацієнти повинні підтримувати здоровий психічний стан і позитивне ставлення, що є важливим для фізичного відновлення та реабілітації. Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche може значно покращити пам’ять, оскільки він має антиоксидантну, протизапальну та антистарільну дію, що може допомогти зменшити окислення та запальні реакції в мозку, тим самим захищаючи здоров’я нервова система. Крім того, Cistanche також може сприяти росту та відновленню нервових клітин, тим самим покращуючи зв’язок і роботу нейронних мереж. Ці ефекти можуть допомогти покращити пам’ять, здатність до навчання та швидкість мислення, а також можуть запобігти виникненню когнітивної дисфункції та нейродегенеративних захворювань.

Незважаючи на різні клінічні симптоми, характерні для захворювання, НД має деякі фундаментальні загальні патологічні механізми, що включають окислювальний стрес і нейрозапалення.

Цей огляд зосереджений на основних причинах дисбалансу окислювально-відновного гомеостазу центральної нервової системи (ЦНС), що включає мітохондріальну дисфункцію та стрес ендоплазмокретикулюму (ER).

Вважається, що мітохондріальні порушення, що призводять до зниження функції мітохондрій і підвищеного виробництва активних форм кисню (АФК), є головним фактором патогенезу НД. Дисфункція ER була причетна до ND, у якому неправильне згортання білка викликає ER стрес. Наслідки ER-стресу варіюються від збільшення виробництва АФК до зміненого відтоку кальцію та прозапальної сигналізації в гліальних клітинах.

Обидва патологічні шляхи пов’язані з некроптозною загибеллю клітин, яка, як вважається, відіграє важливу роль у НД. Фармакологічне націлювання на ці патологічні шляхи може допомогти полегшити або уповільнити нейродегенерацію.

Ключові слова: мітохондрії; активні форми кисню (АФК); стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕР); розгорнута білкова відповідь (UPR); нейрозапалення; фероптоз; хвороба Альцгеймера; Хвороба Паркінсона; бічний аміотрофічний склероз.

1. Вступ

Визнано, що окисно-відновний гомеостаз відіграє важливу роль як у нормальній функції клітин, так і в захворюваннях центральної нервової системи людини (ЦНС).

Цей огляд має на меті охопити кілька основних внутрішньоклітинних шляхів, що впливають на окисно-відновний гомеостаз і мають відношення до сфери дегенеративних захворювань ЦНС. Тут ми розкриваємо кілька важливих зв’язків між шляхами виробництва мітохондріальних активних форм кисню (АФК) і фероптозом, а також окислювальним згортанням білка в ендоплазматичному ретикулумі (ЕР) і нейрозапаленням.

Нарешті, ми обговорюємо актуальність цих шляхів у патогенезі кількох НД, зокрема хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, аміотрофічного латерального склерозу та хвороби Хантінгтона.

2. Окисно-відновний гомеостаз у мітохондріях і продукція АФК

Залежний від мітохондрій аеробний метаболізм має очевидну перевагу для виробництва субстратів, що несуть енергію, таких як (аденозин 50-трифосфат) АТФ, і підтримки температури тіла або метаболічного гомеостазу.

З іншого боку, мітохондрії також займають центральне місце у внутрішньоклітинному виробництві активних форм кисню (АФК) [1]. Генерація мітохондріальних АФК ініціюється після виходу електрона з транспортного ланцюга електрона (ETC) і реакції цього електрона безпосередньо з киснем, що призводить до одноелектронного відновлення та утворення супероксидного аніон-радикала O2− (рис. 1а).

Послідовне відновлення супероксиду призводить до утворення кисневих радикалів і пероксиду водню, який вільно дифундує і відносно стабільний. Фізіологічний механізм детоксикації супероксиду заснований на реакції дисмутації, яка дає перекис водню та молекули води. Ця реакція каталізується супероксиддисмутазою (SOD), включаючи цитозольну SOD1 і мітохондріальну матрицю SOD2.

Перекис водню, у свою чергу, відновлюється кількома ферментами, включаючи глутатіонпероксидази (GPX), пероксиредоксини та каталазу. Незважаючи на те, що в основному вона розташована в цитозолі, частина SOD1 переміщується в мітохондріальний міжмембранний простір (IMS). Роль SOD1 у цьому компартменті дискутується, оскільки IMS містить високу концентрацію цитохрому С, який діє як переносник електронів у ETC [2].

Окислена форма цитохрому С має помітну здатність окислювати супероксид, таким чином повертаючи вирваний електрон до ETC і запобігаючи подальшому утворенню АФК [3]. Навпаки, альтернативний шлях, який каталізується SOD1 в IMS, утворює перекис водню (H2O2), який може спричинити подальше окислення цитохрому С і наступне перекисне окислення фосфоліпідів мітохондріальної мембрани, включаючи кардіоліпін [4].

Накопичення гідропероксидів ліпідів може сприяти фероптозу, як обговорюється нижче. Певною мірою АФК завжди утворюються під час мітохондріального аеробного метаболізму для внутрішньоклітинної передачі сигналів [5–7]. Однак дисбаланс окисно-відновної активності може призвести до мітохондріальної дисфункції. Надмірне вироблення АФК сприяє окислювальному стресу та є важливою частиною процесів старіння та багатьох дегенеративних захворювань, включаючи НД [8].

Окислювальний стрес був широко пов’язаний з протеїнопатіями A та -синуклеїну при хворобі Альцгеймера (AD) та хворобі Паркінсона (PD), відповідно. Попередні дослідження показали, що A може індукувати мітохондріальну дисфункцію [9].

Пошкоджені та дисфункціональні мітохондрії екстенсивно видаляються за допомогою мітофагії, яка є центральним механізмом для підтримки гомеостазу органел у нервових клітинах [10]. Оскільки нейрони залежать від окисного фосфорилювання як основного джерела енергії, функція мітохондрій є надзвичайно важливою в дослідженнях, пов’язаних із НД.

2.1. Хвороба Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера (ХА) є найбільш поширеним НД з мультифакторним походженням. Хвороба особливо вражає кору головного мозку та гіпокамп. Характерними ознаками захворювання є агрегати бета-амілоїду (А) і тау-білків, які викликають відкладення амілоїдних бляшок і нейрофібрилярних клубків відповідно [11].

А походить від білка-попередника амілоїду (АРР), який може розщеплюватися в різних місцях неамілоїдогенним або амілоїдогенним шляхом, тоді як агрегація тау пов’язана з його гіперфосфорилюванням [12].

Дослідження, що тривали десятиліттями, показали помітні мітохондріальні аномалії в мозку пацієнтів з AD [13]. Отже, вважається, що мітохондріальна дисфункція є ранньою та помітною ознакою AD, яка узгоджується з порушенням енергетичного метаболізму, що спостерігається ще до початку захворювання [14].

Ці висновки ґрунтуються на ПЕТ-зображенні з фтор-2-дезоксиглюкозою, яке вказує на пригнічену утилізацію глюкози в гіпокампі та корі головного мозку пацієнтів з AD у порівнянні з особами без деменції [15,16].

У відповідності з цим, порушення мітохондріальної біоенергетики та підвищений окислювальний стрес були продемонстровані при AD [17]. Вважається, що механізми мітохондріальної дисфункції при AD пов’язані з порушенням мітофагії/мітохондріального біогенезу, порушенням взаємодії ER-мітохондрій, аномальним злиттям мітохондрій і дефіцитом поділу та аксонального транспорту.

Накопичення набряклих мітохондрій із спотвореними хребтами було ідентифіковано як у випадках БА у людей, так і в моделях БА на трансгенних тваринах [18,19]. З іншого боку, рецептор-гамма-коактиватор, що активується проліфератором пероксисом-1 альфа(PGC{{5) }} ), основний регулятор мітохондріального біогенезу, має знижену експресію у пацієнтів з БА та трансгенних мишачих моделей БА [20].

На підтримку порушень мембрани, асоційованої з мітохондріями, нещодавнє дослідження продемонструвало, що C99, С-кінцевий фрагмент, отриманий з АРР шляхом розщеплення -секретазою, присутній у мембранах ER, пов’язаних з мітохондріями (MAM).

Важливо, що рівень C99 підвищується при AD, що призводить до зниження мітохондріального дихання [21]. In vitro надмірна експресія дикого типу або мутантного АРР викликала мітохондріальну фрагментацію в клітинах нейробластоми та первинних нейронах [22].

Фрагментація, що спостерігалася, була чутливою до інгібування бета-секретази 1 (BACE1), що свідчить про роль A в надмірному діленні мітохондрій.

Крім того, інгібування мітохондріальної фрагментації за допомогою інгібітора мітохондріального поділу 1 зменшувало позаклітинне відкладення амілоїду, співвідношення A 1-42/A 1-40, і запобігало розвитку когнітивного дефіциту в моделі гризунів для AD [23].

Рисунок 1. Основні джерела утворення внутрішньоклітинних активних форм кисню (АФК) та їх конвергенція до фероптозу через утворення H2O2. (a) У мітохондріях вироблений ETC супероксид перетворюється на перекис водню за допомогою SOD2 і SOD1.

Цитохром С, розташований у мітохондріальному IMS, може відігравати подвійну роль, поглинаючи супероксид або взаємодіючи з пероксидом і сприяючи перекисному окисленню кардіоліпіну.

Діяльність мітохондрій шляхом підтримки біосинтезу ліпідів може посилити ферроптоз. (b) Надмірне повторне згортання білка в ER збільшує активність PDI/Ero1a, що призводить до підвищення виробництва H2O2, відтоку кальцію, активації НАДФН-оксидази та загального стресу ER, пов’язаного із запаленням. (c) Перевантаження двовалентним залізом, підвищені рівні H2O2 і дефіцит GPX4 викликають накопичення пероксидів ліпідів і ініціацію загибелі фероптотичних клітин.

ACSL4 і LPCAT3 каталізують включення PUFA в мембрани, тим самим сенсибілізуючи їх до фероптозу. (d) У пероксисомах ROS в основному утворюються шляхом бета-окислення жирних кислот, яке каталізується ACOX.

Скорочення: ІМС-міжмембранний простір; ETC-ланцюг транспортування електронів; SOD1-Cu, Zn супероксиддисмутаза; SOD2-Mn супероксиддисмутаза; PDI-протеїн дисульфід ізомерази; ERO1a-оксидоредуктаза1 ендоплазматичного ретикулуму альфа; NOX-NADPH оксидаза; GPX4-Глутатіонпероксидаза 4; PERK-протеїнкіназа РНК-подібна кіназа ендоплазматичного ретикулуму; АТФ6-активуючий фактор транскрипції 6; IRE1-інозитол-потребний фермент 1; NFkB-ядерний фактор каппа-підсилювач легкого ланцюга активованих В-клітин; TRAF2-Фактор 2, пов’язаний з TNF-рецепторами; N-кінцева кіназа JNK-c-Jun. ACSL4-представник довголанцюгової родини ацил-КоА-синтетази 4; LPCAT3-лізофосфатидилхолінацилтрансфераза 3; ПНЖК-поліненасичені жирні кислоти; АСОХ-Ацил-КоА-оксидаза.

Крім того, мітохондріальний розподіл змінюється в головному мозку AD через порушення аксонального транспорту. Мітохондрії мають меншу присутність у нейронних відростках у вразливих пірамідних нейронах AD порівняно зі здоровими контрольними [24].
Аномальний розподіл мітохондрій, мабуть, пов’язаний з АФК, оскільки підвищення рівнів ацетилювання антиоксидантного ферменту Prx1 шляхом інгібування деацетилази HDAC6 відновлює порушення мітохондріального аксонального транспорту, зниження рівня АФК і дисбаланс Ca2+ у моделях AD [25].

2.2. Хвороба Паркінсона

Хвороба Паркінсона (ХП) є другим за частотою нейродегенеративним розладом із багатофакторним фоном. На гістопатологічному рівні він характеризується наявністю внутрішньоклітинних уражень, які називаються тільцями Леві, та посиленою загибеллю клітин дофамінергічних нейронів [26]. Подібно до AD, PD може виникати через генетичні причини (сімейні чи спадкові) або виникати спорадично [27].

PD належить до синуклеїнопатій і характеризується порушенням протеостазу альфа-синуклеїну (-Syn), який є результатом утворення олігомерів і фібрил -Syn. Дослідження in vitro -Syn у клітинній лінії нейронів гіпоталамуса GT1-7 показали, що його надмірна експресія викликали утворення структур, подібних до включень, і мітохондріальний дефіцит, що супроводжувався підвищенням рівня АФК [28].

Останні дослідження продемонстрували транслокацію -Syn до мітохондріального матриксу та порушення ETC-комплексу I, що спричиняє пригнічення синтезу АТФ і підвищення виробництва АФК [29].

Крім того, олігомери -Syn знижують аксональний транспорт мітохондрій в індукованих нейронах, отриманих із плюрипотентних стовбурових клітин (iPSC) [30]. Крім того, було виявлено порушення мітофагії в нейронах хворих на БП, що було пов’язано з аномальним накопиченням білка Miro [31].

Нещодавно асоціація -Syn з мітохондріями призвела до зниження рівнів мітохондріального SIRT3, і було продемонстровано зниження мітохондріального біогенезу. Ця зміна супроводжувалася порушенням мітохондріальної динаміки та значним зниженням швидкості споживання кисню, що свідчить про респіраторний дефіцит мітохондрій [32].

2.3. Бічний аміотрофічний склероз

Бічний аміотрофічний склероз (БАС) є найпоширенішим прогресуючим захворюванням мотонейронів у дорослих, яке характеризується вибірковою загибеллю верхніх та/або нижніх мотонейронів. Хвороба призводить до паралічу довільних м'язів і, зрештою, до смерті. Механізми, що викликають нейрональну дегенерацію при БАС, широко вивчені, включаючи порушення протеостазу мотонейронів [33].

У той час як близько 90% випадків БАС є спорадичними, решта 10% є сімейними. У сімейному БАС мутації в гені SOD1 представляють приблизно. 20% домінантно успадкованих сімейних мутацій, які спричиняють неправильне згортання та агрегацію білка.

Іншою переважною сімейною причиною БАС, а також лобно-скроневої деменції є інтронна експансія гексануклеотидного повтору G4C2 у промоторній області відкритої рамки зчитування 9 хромосоми 72-C9orf72 [34].

Незважаючи на те, що підвищений ризик БАС через розширення C9orf72 добре задокументований, точні механізми, за допомогою яких він викликає нейродегенерацію, до кінця не встановлені [35,36]. Однак останні дослідження вказують на порушення функції мітохондрій і біоенергетичний дефіцит як на ключові патологічні фактори C9orf72-зв’язаного БАС [37,38].

Дослідження сімейних форм БАС на тваринах надали переконливі докази мітохондріальної дисфункції при дегенерації моторних нейронів [39–41]. Примітно, що також є докази подібної мітохондріальної дисфункції у спорадичних випадках ALS.

Аналіз зразків аутопсії пацієнтів виявив підвищену щільність мітохондрій у моторних нейронах, а також значно знижену активність комплексу ETC IV у сірій речовині обох шийного та поперекового відділів спинного мозку [42].

Крім того, профілювання експресії генів у моторних нейронах, отриманих із індукованих плюрипотентних стовбурових клітин людини (iPSC) спорадичних пацієнтів з БАС, показало тісний зв’язок між мітохондріальними функціями та нейродегенерацією [43,44]. Подальші дослідження моторних нейронів спорадичного АЛС, отриманих із iPSC, продемонстрували, що мітохондріальна дисфункція при спорадичному бічному аміотрофічному склерозі регулюється розвитком [45].

2.4. Хвороба Хантінгтона

Хвороба Хантінгтона (ХХ) – це аутосомно-домінантний НД із середнім віком початку 40 років, що характеризується розширенням поліглутамінових повторів у білку, який називається хантингтін (хіт). Це призводить до посилення токсичних властивостей функції білка в нейронах смугастого тіла та кори головного мозку, викликаючи моторний і когнітивний дефіцит [46]. Більше 40 повторів є схильними до захворювання, тоді як менше 26 переносяться [47].

Існує величезна кількість досліджень на моделях HD і зразках пацієнтів, які вказують на окислювально-відновний дисбаланс, як це видно з підвищених рівнів маркерів окислення білків і перекисного окислення ліпідів [48]. Було продемонстровано, що мутантний гентінгтин (mhtt) впливає на функцію білків і факторів транскрипції, пов’язаних з мітохондріальним гомеостазом.

Це може призвести до пригнічення експресії PGC-1, коактиватора транскрипції, який, як відомо, регулює мітохондріальне дихання та біогенез [49]. Інші докази свідчать про порушення функціонування ETC, що проявляється у підвищенні рівня лактату та зниженні активності комплексу II, III та IV у мозку пацієнтів з ГВ [50,51].

3. Зв'язок між стресом швидкої допомоги та нейрозапаленням

Внутрішньоклітинне накопичення білка є ознакою багатьох НД, включаючи AD, PD, ALS і HD [52]. Хоча точна роль цих білкових агрегатів у патології нейродегенерації обговорюється, одним із результатів їх дії в мозку є стрес ендоплазматичного ретикулуму (ER).

У фізіологічних умовах ER відповідає за синтез білка, посттрансляційну обробку, згортання новосинтезованих білків і, нарешті, доставку біологічно активних білків до відповідних цільових сайтів.

Різні шкідливі подразники, наприклад, посилене окислення, старіння нейронів або мутації, можуть призвести до виходу за межі активності ER і порушення нормального фізіологічного стану ER, що зрештою призводить до стресу ER.

Відновлення нормального фізіологічного балансу вимагає активації сигнального шляху розгорнутої білкової відповіді (UPR). Якщо UPR не вдається відновити цілісність клітини, активуються каскади, що сигналізують про смерть клітини, і клітина піддається апоптозу [53].

Крім того, вважається, що передача сигналів ERstress і UPR сприяє патогенезу НД [54]. Вони можуть впливати на запалення за допомогою різних механізмів, таких як виробництво ROS, вивільнення кальцію з ER, активація ключового регулятора фактора транскрипції запальної відповіді ядерного фактора-κB (NF-κB) і мітоген-активованої протеїнкінази ( MAPK), відомий як JNK (JUN N-термінальна кіназа), та індукція відповіді гострої фази [55] (рис. 1b).

Паралельно індукований ER стресом сигнальний шлях PERK до фактора ініціації трансляції 2 (eIF2) пригнічує синтез білка та сприяє NF-κB-залежній транскрипції через збільшення співвідношення NF-κB до IκB (інгібітор ядерного фактора каппа B) [56] . Крім того, при ER-стресі взаємодія IRE1 з TNF-рецептор-асоційованим фактором 2 (TRAF2) може призвести до активації NF-kB [57,58].

Загалом механізми ER-стресу, що сприяє нейрозапаленню та патогенезу певних НД, до кінця не вивчені. Нещодавно Спренкліт та ін. [59].

Залежно від типу захворювання та конкретної досліджуваної сигнальної молекули, маніпуляції з UPR на різних моделях захворювання дали суперечливі та протилежні результати [60]. Нещодавнє дослідження in vivo продемонструвало, що індукований паракватом ER стрес спричинив зменшення кількості нейронних стовбурових клітин і посилення нейрозапалення як у субгранулярній, так і в субвентрикулярній зонах [61].

Крім описаної вище аберрантної запальної сигналізації, стійкий ER-стрес порушує захисну функцію UPR у ND, що призводить до індукції шляхів активації апоптозу та нейрозапальної активації глії. Зростаюча кількість доказів вказує на потенційні перехресні перешкоди між UPR в імунних клітинах і нейрозапаленням [62].

3.1. Хвороба Альцгеймера

Через агрегацію білка, яка спостерігається під час прогресування захворювання, не дивно, що кілька ознак ER стресу були продемонстровані як на тваринних моделях, так і в посмертних зразках AD [63]. Будучи хворобою з багатофакторною природою, AD демонструє супутню синаптичну втрату з ER стресом і нейрозапаленням, які асоціюються та корелюють із тяжкістю прогресування патології [64].

Дослідження з використанням iPSCin, що розшифровує роль ER-стресу та UPR в AD, здається, є розрізненими, можливо, через незрілу або ранню фазу розвитку, яку зазвичай представляють моделі, отримані з iPSC. Однак Kondo et al. продемонстрували ER та окислювальний стрес у нейронах, отриманих із iPSC, як у сімейних, так і у спорадичних пацієнтів [65].

Крім того, Oksanen et al. продемонстрували, що прозапальний фенотип астроцитів, отриманих із iPSC-мутантів пресеніліну-1, пов’язаний із підвищеним витоком кальцію з ER, що є відомою ознакою ERstress [66]. Цікаво, що нещодавні дослідження виявили, що ЕР-стрес також може стимулювати вроджений імунний захист для захисту мозку [59,67].

Незважаючи на значну роботу з вивчення ролі запалення при AD, чіткої відповіді на питання про те, як ER-стрес пов’язаний із запаленням при AD, ще не було досягнуто [68–70].

3.2. Хвороба Паркінсона

Величезна кількість дослідницьких даних продемонструвала зв’язок між стресом швидкої допомоги та UPR при патології ХП. Коста та ін. [71] узагальнили поточні дані посмертного аналізу та фармакологічних і генетичних досліджень in vivo та in vitro.

Однак важливо пам’ятати, що докази є певною мірою суперечливими. Хоча інгібування протеїн-дисульфід-ізомерази (PDI) зазвичай розглядається як корисний молекулярний ER-стрес, воно може суперечливо пригнічувати надмірне згортання білка та ER-стрес і індукувати очищення агрегованого -Syn шляхом аутофагії як альтернативного шляху деградації.

Ці знахідки свідчать про нову модель, що пояснює внесок дисфункції ER у нейродегенерацію, спричинену MPP(+), найпоширенішою токсиновою моделлю БП, висвітлюючи інгібітори PDI як потенційний засіб лікування захворювань, пов’язаних із неправильним згортанням білка [72].

Паралельно, ER-стрес, індукований у мікроглії та спричинений їх нейрозапальним фенотипом, був причетний до зменшення нейронних стовбурових клітин у тваринній моделі впливу параквату [61].

For more information:1950477648nn@gmail.com