Циркадний ритм артеріального тиску при захворюваннях серцево-судинної системи та нирок

Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com

Анотація: Артеріальний тиск (АТ) відповідає циркадному ритму, він підвищується після пробудження вранці та знижується під час сну вночі. Повідомлялося, що порушення циркадного ритму АТ пов’язане з погіршенням серцево-судинних і ниркових наслідків, однак основні молекулярні механізми досі не з’ясовані. У цьому огляді ми коротко резюмували поточне розуміння циркадної регуляції АТ і надали терапевтичний огляд взаємозв’язку між циркадним ритмом АТ та здоров’ям і захворюваннями серцево-судинної системи та нирок.

Ключові слова: добовий ритм; кров’яний тиск; серцево-судинні; нирковий

Клацніть, щоб дізнатися про найкращу добавку цистанш

1. Введення Циркадного ритму АТ

Циркадний ритм відноситься до ендогенного біоритму з 24-годинним циклом, керованим внутрішнім і періодичним молекулярним годинником, який пристосовує поведінку та фізіологічну діяльність до зовнішніх змін середовища [1,2]. У ссавців головний водій ритму, розташований у супрахіазматичному ядрі (SCN) гіпоталамуса, ретельно контролює периферичні годинники в інших тканинах, щоб забезпечити синхронізацію всіх існуючих годинників [34]. Як показано на малюнку 1, молекулярний циркадний годинник у ссавців керується петлею зворотного зв’язку ауторегуляції взаємодії транскрипції-трансляції з підмножиною основних генів годинника, включаючи Bmall (ядерний транслокатор 1, подібний до арилового вуглеводневого рецептора мозку та м’язів), Clock (циркадіанні локомоторні вихідні цикли kaput), Per1/2/3 (period1/2/3) і Cry1/2 (crypt-tochrome1/2). Білки BMAL1 і CLOCK разом утворюють гетеродимер для зв’язування з елементами E-box у промоторних областях генів, контрольованих годинником (CCG), включаючи кілька важливих генів, пов’язаних зсерцево-судинноїіфункції нирок[5,6]. Коли накопичення білків PER і CRY повністю зайве в цитоплазмі, обидва вони транслокуються в ядро, що припиняє транскрипцію гетеродимерного активатора [7]. Крім того, активуються ядерні рецептори ROR (пов’язаний з RAR орфанний рецептор), а REV-ERB (підродина ядерних рецепторів 1, група D) пригнічує RORE (елемент ROR), щоб безпосередньо контролювати транскрипцію Bmall і Clock [8]. Крім того, інший ядерний рецептор PPARy, інтегрований у цю петлю, також є геном-мішенню BMAL1 шляхом прямого зв’язування з PPRE (елемент відповіді PPAR) у його промоторі [9]. Зокрема, усі динамічні, але скоординовані ізоформи PPAR демонстрували добову експресію в різні моменти часу в тканинах миші [10]. Підраховано, що майже 10-15 відсотків транскриптів генів у серці та нирках знаходяться під циркадним контролем транскрипції [11].

Нові дані свідчать про те, що більшість серцево-судинних і ниркових функціональних коливань еволюційно контролюються циркадними годинниками. АТ, який має вирішальне значення для здоров’я серцево-судинної системи та нирок, демонструє очевидний циркадний ритм із нічними падіннями та ранковими підйомами як у людей, так і у гризунів [12]. На циркадний характер АТ може впливати багато факторів.

Наприклад, мелатонін, що виділяється з шишкоподібної залози вночі, може значно знижувати нічний АТ і покращувати сон у пацієнтів з есенціальною гіпертензією [13]. Ритмічність передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) виявилася в протифазі з ритмом АТ, який, як було доведено, є важливим регуляторним фактором 24-годинної картини АТ і впливає на серцево-судинну систему [14]. Циркадні ритми активності реніну плазми (PRA), активності ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) і концентрації Angl, альдостерону та тиреоїдних гормонів також сприяють підтримці 24-годинного ритму АТ [15-19]. На додаток до гормонів, компоненти кровоносних судин, такі як клітини гладких м’язів і ендотеліальні клітини, і багато вазоактивних речовин можуть змінювати добові коливання АТ. Як правило, оксид азоту (NO), що виділяється з ендотеліальних клітин, модулює тонус судин і, таким чином, АТ. Вироблення NO збільшується вранці, після чого відбувається ранкове підвищення АТ. Проте питання про те, чи добова варіація NO безпосередньо пов’язана з ритмічністю АТ, є дискусійною. Порушення добових коливань продукції NO було тісно пов’язане зі змінами АТ усерцево-судинне захворювання[20]. Крім того, ендотеліальна NO-синтаза (eNOS) є одним із трьох ферментів NO-синтази, які виробляють NO у кровоносних судинах і регулюють функцію судин. У дослідженнях на тваринах фосфорильований eNOS (p-eNOS) у кровоносних судинах молодих мишей демонстрував циркадний ритм. Основні гени годинника також можуть регулювати зчеплення eNOS і сприяти підтримці ритмічності ендотеліальної функції та АТ [21]. Подібним чином, хоча повідомлялося про 35-денний ритм і 8-годинну зміну кровообігу людини [22], секреція ендотеліну 1 (ET-1) у плазмі та екскреція із сечею також чітко підтверджено, що він є циркадним ритмічним і тісно пов’язаним із гомеостазом АТ [23-25]. Антагоністи рецепторів ET-1 виявилися ефективними для лікування есенціальної гіпертензії, однак значна затримка рідини

також повідомлялося про побічні ефекти набряку [26]. Окрім вищезазначеного, існує багато інших ендогенних факторів, які сприяють 24-годинним коливанням АТ через гуморальні, ендокринні, нейронні або інші координовані сигнали регуляції. Крім того, деякі захворювання можуть змінювати 24-годинний ритм АТ. Наприклад, пацієнти з обструктивним апное уві сні (OSA) мають більшу ймовірність мати АТ без спаду, що збільшить частоту серцево-судинних подій [27].

Щодо екзогенного аспекту, зростаючі дослідження показали, що режим сну може мати значний вплив на профіль денно-нічного АТ |28]. Наприклад, люди з порушенням сну або циркадним дисбалансом через позмінну роботу та соціальний часовий лаг часто страждають від гіпертонії [29], затримки фази АТ [30], аномального ритму секреції мелатоніну [31] або підвищеного високочутливого С-реактивного білка [32]. Крім того, хоча наші власні дослідження показали, що добові ритми АТ підлягають більш прямому контролю за годинником, ніж поведінка, принаймні в базальних умовах [33,34]. Однак останнє дослідження виявило, що час прийому їжі може включати добовий ритм АТ незалежно від Bmall і циклів світло-темрява [35]. Крім того, на ритм АТ можуть впливати температура, шум і багато інших факторів навколишнього середовища [36-38].

2. Гени канонічного годинника та регуляція АТ

Як згадувалося вище, циркадний ритм АТ керується складною системою молекулярного годинника. Зростає кількість доказів, отриманих на гризунах, що свідчить про те, що циркадні ритми АТ можуть бути помітно змінені генетичними маніпуляціями з основними генами годинника (табл. 1).

2.1.Bmal1

Кілька досліджень показали, що миші з делецією Bmall демонстрували змінений АТ і (або) порушення серцево-судинної та ниркової функцій [21,39,48,51,52,54-56]. Втрата добової варіації АТ, що супроводжується фенотипом гіпотензії, була підтверджена як у пренатальних, так і в постнатальних мишах з глобальним нокаутом Bmall [33,39]. Навпаки, хоча щури з нокаутом Bmall призводили до загального зниження артеріального тиску, ритми АТ залишалися незмінними [40]. Можливим поясненням можуть бути відмінності між видами. Специфічне виснаження

Bmall у мишей з гладком’язових клітин (SM22 -Cre), але не з кардіоміоцитів, суттєво пригнічував амплітуду та зміщував акрофазу коливань АТ [48]. Механічно BMAL1 регулює зміну активності Rho-кінази 2 (ROCK2) за часом доби шляхом прямого зв’язування з її промотором, а делеція Bmal1 значно зменшує активацію ROCK2, фосфорилювання міозину, а потім і добові зміни у відповідь на звуження судин [ 48]. Chang і його колеги показали, що втрата Bmall у периваскулярній жировій тканині знижує АТ у мишей під час фази спокою [49]. Крім того, миші з депресією Bmall в ендотеліальних клітинах (TEK-Cre) також мали значно нижчий середній артеріальний тиск, однак молекулярний механізм досі не з’ясований [50]. Що стосується ниркового Bmal1 у регуляції циркадного АТ, Фірсов та його колеги підтвердили помірне зниження систолічного АТ, але не діастолічного АТ, із збереженим циркадним ритмом у мишей без Bmall у всьому нефроні (Pax8-Cre)[51]. У той час як в іншій мишачій моделі, де Bmall був виснажений у ренінсекретуючих клітинах (Ren1-Cre), також спостерігалося зниження амплітуди АТ, яке супроводжувалося багатьма іншими порушеннями функції нирок, включаючи зміни в циркадному ритм екскреції натрію з сечею та підвищення швидкості клубочкової фільтрації та зниження рівня альдостерону в плазмі [52]. Крім того, Поллок та його колеги показали, що втрата Bmal1 у збірній протоці (AQP2-Cre) значно знижує АТ у чоловіків. , але не самок мишей порівняно з контрольними мишами [53]. Gumz та його колеги показали, що миші, у яких відсутній Bmal1 у товстій висхідній кінцівці, дистальному звивистому канальці та клітинах збиральних проток (Ksp-Cre), демонстрували явно нижчий базальний систолічний АТ порівняно з контрольними мишами [54]. У сукупності Bmal1, особливо експресія в серцево-судинній та нирковій системах, відіграє вирішальну роль у підтримці гомеостазу та ритму АТ.

2.2.Пер

Нещодавно серія досліджень на гризунах елегантно прояснила важливу роль Perl у регулюванні артеріального тиску та роботі з електролітами. Записи радіотелеметрії та вимірювання ELISA показали, що миші без Perl продемонстрували значно знижений АТ і підвищений рівень ниркової ET-1у самців мишей 129/SV [43]. Однак змінені рівні ET-1 не спостерігалися у самок мишей з нокаутом Per1 із фоном C57BL/6 [57]. Дієта з високим вмістом солі та ін’єкція мінералокортикоїду дезоксикортикостерону півалату (HS/DOCP) суттєво призвела до гіпертензії без падіння та ниркової недостатності обробки натрію (<10% difference="" between="" active="" and="" inactive="" phase)="" in="" male="" perl="" knockout="" mice[4,58].="" interestingly,="" the="" female="" per1="" knockout="" mice="" appeared="" to="" be="" protective="" against="" non-dipping="" hypertension="" in="" response="" to="" hs/docp="" treatment="" in="" a="" sex-dependent="" manner="" to="" some="" extent="" [57].="" moreover,="" in="" contrast="" to="" the="" c57bl/6="" background,="" male="" per1="" ko="" mice="" on="" a="" 129/sv="" background="" in="" combination="" with="" hs/docp="" challenge="" are="" extraordinarily="" protective="" against="" hypertension="" [59],="" implying="" that="" sex="" hormones="" might="" be="" fundamental="" to="" perl="" medicated="" circadian="" bp="" control.="" the="" complexity="" of="" per1="" in="" circadian="" bp="" control="" may="" need="" further="" investigation.="" in="" accordance="" with="" the="" altered="" bp="" pattern,="" the="" clock="" gene="" per1="" might="" regulate="" the="" transcription="" of="" the="" epithelial="" sodium="" channel(enac),="" sodium-glucose="" linked="" transporter-1(sglt-1),sodium-hydrogen="" exchanger-3(nhe3),="" endothelin-1(et-1),="" which="" are="" responsible="" for="" sodium="" transport="" in="" the="" kidney="" [43,60,61].="" as="" for="" another="" isoform="" of="" gene="" per,="" per2="" mutant="" mice="" showed="" a="" mild="" cardiovascular="" phenotype="" with="" an="" elevated="" 24="" h="" heart="" rate="" as="" well="" as="" decreased="" 24="" h="" diastolic="" bp="" during="" the="" active="" phase="" [46].="" however,="" the="" systolic="" bp="" and="" mean="" arterial="" bp="" displayed="" no="" significant="" difference="" between="" the="" mutant="" and="" control="" mice="" [46].="" in="" addition,="" per2="" mutant="" mice="" resulted="" in="" mild="" attenuation="" of="" 24="" h="" bp="" rhythm,="" heart="" rate,="" and="" locomotor="" activity="" with="" much="" shorter="" circadian="" periods="" than="" wild-type="" mice="" under="" constant-dark="" conditions="" [46].="" collectively,="" the="" clock="" component="" per="" acts="" as="" a="" crucial="" mediator="" in="" the="" circadian="" system="" to="" be="" involved="" in="" bp="">

2.3. Годинник і плач

Повідомлялося, що миші-мутанти Clock на фоні Jcl/ICR демонстрували послаблення добового ритму АТ і частоти серцевих скорочень [42]. У той час як у мишей, нокаутованих за Clock, артеріальний АТ був нормально ритмічним і значно нижчим зі зниженням приблизно на 10 мм рт.ст. порівняно з контрольними мишами, що супроводжувалося легким нецукровим діабетом і порушенням ритму виділення натрію [41]. Стосовно іншого основного компонента годинника Cry, Doi et al. виявили, що одночасна нестача Cryl і Cry2 у мишей може призвести до чутливої ​​до солі гіпертензії через аномально хронічне надмірне вироблення мінералокортикоїду альдостерону порушеною наднирковою залозою [47]. Мікрочіп ДНК також показав, що надмірна експресія специфічного ферменту Hsd3b6 може сприяти високому мінералокортикоїдному синтезу альдостерону у Cry-нульових мишей, маючи на увазі, що залежна від годинника екскреція натрію може відігравати важливу роль у циркадному гомеостазі АТ [47]. Однак причинно-наслідковий зв’язок між зміненою екскрецією натрію та регуляцією АТ потребує подальшого вивчення.

Варто зазначити, що на додаток до моделей маніпуляції з основним геном годинника, трансгенний гіпертензивний щур TGR(mREN2)27, який містить додатковий ген реніну миші та демонструє зворотний циркадний профіль АТ, також широко використовувався для досліджень циркадного ритму АТ [62-64].

3. Порушення циркадного ритму АТ і серцево-судинні захворювання

Ритм АТ є одним із найпоширеніших циркадних ритмів у серцево-судинній системі [65]. Вважається, що порушення ритму АТ є основною причиною багатьох несприятливих серцево-судинних подій. Було виявлено, що кожні 5-відсоткове зниження нічного АТ може збільшити ризик смерті від серцево-судинних захворювань приблизно на 20 відсотків [66].

Інфаркт міокарда (ІМ) — гостре захворювання серця, яке може ускладнюватися аритмією, шоком або серцевою недостатністю і є небезпечним для життя. Між ритмом АТ і ІМ існує нерозривний зв'язок. Аномальний циркадний паттерн АТ або хронічна гіпертензія можуть призвести до змін у серцевій гемодинаміці та збільшити частоту ІМ [67]. Декілька клінічних досліджень довели, що захворюваність Ml є ритмічною, і значно підвищений рівень захворюваності зазвичай спостерігався між 06:00 ранку та 12:00 вечора, що певним чином узгоджується з ранковим підвищенням АТ. Що стосується систолічного АТ, то нижче (<100 mm="" hg)="" in="" the="" post-ml="" period="" increases="" the="" risk="" of="" cardiovascular="" events,="" while="" patients="" with="" elevated="" systolic="" bp="" (="">140 мм рт. ст.) мають вищий ризик інсульту та комбінованих серцево-судинних подій [68]. Порівняно з систолічним АТ у спокої, систолічний АТ після фізичного навантаження може забезпечити вищу прогностичну цінність для гострого ІМ [69]. Що стосується діастолічного АТ, пацієнти з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) із нижчим діастолічним АТ (<70 mmhg)="" have="" increased="" postoperative="" risks,="" including="" all-cause="" death,="" cardiovascular="" death,="" and="" cardiovascular="" hospitalization.="" moreover,="" wide="" pulse="" pressure="" was="" also="" considered="" a="" predictor="" of="" mi="" [70].="" furthermore,="" several="" core="" clock="" genes="" are="" considered="" important="" components="" in="" regulating="" the="" rhythmic="" pathogenesis="" of="" ml.="" there="" is="" an="" association="" between="" ml="" and="" clock="" and="" arnel(also="" known="" as="" b="" mall)gene="" polymorphisms[71],="" and="" the="" genetic="" variants="" of="" arntl,="" clock,="" and="" per2="" genes="" are="" proved="" to="" be="" related="" to="" circadian="" phenotype(i.e.,="" chronotype="" or="" daytime="" sleepiness)="" in="" patients="" with="">

За умов серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду підвищена варіабельність систолічного та діастолічного АТ пов’язана зі збільшенням побічних явищ [73]. Одночасно аномальний систолічний і діастолічний АТ можуть спричинити коливання серцевих показників. У міру підвищення систолічного АТ товщина стінки лівого шлуночка та індекс маси лівого шлуночка також збільшуються разом із вищим діастолічним АТ; тоді як функціональний індекс діастолічної функції лівого шлуночка обернено пропорційний підвищенню діастолічного АТ, але нерелевантний систолічному АТ [74]. Загалом існує U-подібний зв’язок між систолічним АТ і серцевою недостатністю, тобто нижчий або вищий систолічний АТ призведе до більш високого ризику смерті та госпіталізації з приводу серцевої недостатності [75]. Таке ж явище спостерігається при діастолічному АТ [76]. Тому при діагностиці ІМ та супутніх серцево-судинних подій необхідно комплексно враховувати фенотип і ритміку АТ.

Враховуючи значну кореляцію між гострими серцево-судинними подіями та ритмами АТ, необхідно вдосконалити терапевтичні стратегії відповідно до особливостей змін циркадного ритму. Крім оптимізації часу введення препарату, було повідомлено, що час серцево-судинної операції також може впливати на відновлення тканин і результат серцево-судинних захворювань. Наприклад, хоча останні дослідження продемонстрували, що зміна часу доби під час операції по заміні аортального клапана не мала істотного впливу на клінічні результати та не мала клінічно значущого біоритму для толерантності до ішемії-реперфузії міокарда [7-79]. Монтень та ін. повідомили, що частота серйозних несприятливих серцевих подій у групі операцій після обіду була значно нижчою, ніж у групі ранку [80]. Більш цікаво те, що у пацієнтів, які перенесли несерцеві операції, Lavallaz et al. виявили, що частота ГІМ під час спостереження натомість збільшується під час операцій у другій половині дня [81]. Тим не менш, краще розуміння зв’язку між циркадним годинником і серцево-судинними захворюваннями може допомогти розробити більш цілеспрямовані та персоналізовані стратегії лікування пацієнтів.

4. Порушення циркадного ритму АТ і ураження нирок

Хронічна хвороба нирокдовгий час був тісно пов’язаний із порушеннями сну та гіпертензією і, таким чином, поступово став глобальною проблемою охорони здоров’я з великим економічним тягарем [82,83]. Накопичення клінічних доказів у людей показало, що притуплена варіація АТ за 24-годинними записами АТ була пов’язана з підвищеним ризиком пошкодження кінцевих органів і прогресуючої втрати функції нирок [84,855]. Очікувано, постійність циркадних коливань АТ була зруйнована на стадіях хронічної хвороби нирок 3-5[8]. Крім того, серед пацієнтів із хронічною хворобою нирок циркадний профіль АТ тісно пов’язаний із рівнем фізичної активності та тяжкістю ураження органів-мішеней [87]. Крім того, клінічні дослідження показали, що циркадний профіль АТ пов’язаний зі смертністю серед літніх ветеранів із хронічною хворобою нирок [88]. Тим часом нічне падіння АТ майже зменшується у пацієнтів з гломерулопатією, що призводить до збільшення швидкості екскреції натрію та білка з сечею під час фази неактивності [89].

На сьогоднішній день не встановлено чіткого механізму між хронічною хворобою нирок і порушенням циркадного ритму АТ. Дослідження на моделях гризунів показали, що після лікування аденіном протягом 2-4 тижнів для індукування хронічної хвороби нирок у мишей або щурів Sprague-Dawley у тварин буде значно підвищений артеріальний АТ і порушена денно-нічна варіація [90]. Крім того, SCN мишей PER2:LUC з хронічною хворобою нирок, спричиненою аденіном, демонструвала послаблені амплітудні ритми в їхньому центральному циркадному годиннику, виміряному за допомогою біолюмінесценції. Тим часом ниркові експланти мишей із хронічною хворобою нирок виявляли змінені ритми PER2:LUC зі значно довшими періодами порівняно з контрольними мишами [91]. З іншого боку, після лікування аденіном миші-мутанти Clock показали значно вищий АТ і гіршу функцію нирок, ніж контрольні миші, що означає, що порушення циркадного АТ підвищує сприйнятливість до хронічної хвороби нирок [91]. Проте наше власне недавнє дослідження виявило, що постнатальна делеція Bmall у мишей захищає від фіброзу нирок через пригнічення транскрипції Gli2, що забезпечує помітну роль основного гена годинника Bmall у тубулоінтерстиціальному фіброзі [92]. Тим не менш, потрібно докласти більше зусиль з іншої точки зору, щоб далі з’ясувати взаємозв’язок між порушенням циркадного АТ і хронічними захворюваннями нирок.

5. Хронотерапія антигіпертензивними препаратами

Змінені денно-нічні коливання АТ були пов’язані з високою захворюваністю та смертністю від серцево-судинних захворювань і збільшенням прогресування ураження нирок. Варто відзначити, що неспадна гіпертензія часто спостерігається в клінічних результатах хронічної хвороби нирок і пов’язана з підвищеним ризиком серцево-судинних подій [93]. У той час як надмірна циркадна варіація АТ також пов’язана з підвищеним ризиком нефропатії [94,95] Таким чином, застосування антигіпертензивних препаратів, включаючи інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) та інші стають фундаментальними для профілактики та лікування багатьох серцево-судинних і ниркових захворювань. Раціональний та ефективний час введення цих антигіпертензивних препаратів також досліджувався та повідомлявся у багатьох клінічних випробуваннях і дослідженнях на тваринах.

5.1.ACEI

Клінічні дослідження продемонстрували, що введення перед сном ліпофільного інгібітора АПФ тривалої дії трандолаприлу було безпечнішим і ефективнішим засобом ранкового контролю АТ у пацієнтів з гіпертензією порівняно з групою ранкової дози [96]. Комбінований препарат каптоприлу та гідрохлортіазиду був дещо ефективнішим у нічному зниженні АТ при прийомі ввечері у 13 пацієнтів чоловічої статі з помірною гіпертензією протягом 3 тижнів [97]. Крім того, прийом спіраприлу перед сном був більш ефективним, ніж ранковий, щодо зниження АТ уві сні, що могло бути пов’язано з нічною активацією РААС [98]. Крім того, вечірнє лікування еналаприлом призвело б до подальшого зниження нічного АТ з наступним повільним підвищенням протягом дня в рандомізованому перехресному дизайні [99]. Крім того, введення лізиноприлу о 10.{10}} вечора. виявилося набагато кориснішим [100]. Стосовно квінаприлу вечірнє введення призводило до більш переважного антигіпертензивного ефекту, тоді як ранковий графік показував менше зниження нічного АТ [101]. Однак є й протилежні приклади в односліпому перехресному дослідженні 10 суб’єктів з гіпертензією, у якому повідомлялося, що ранковий прийом беназеприлу мав більш тривалий антигіпертензивний ефект, ніж вечірній [102]. Крім того, хоча гемодинаміка здавалася кращою після вечірнього прийому раміприлу, гіпотензивний ефект раміприлу та середини квітня виявився приблизно подібним між ранковим і вечірнім прийомом у перехресному дослідженні за участю пацієнтів з гіпертензією [103,104].

5.2.ARB

БРА стають все більш популярними для лікування гіпертонії, є високоефективними та добре переносяться. Застосування валсартану перед сном, на відміну від прийому після пробудження, призвело до дуже значущого середнього підвищення на 6 відсотків різниці денно-нічного АТ у бік більш різкої моделі, що відповідало 73-відсотковому відносному зменшенню кількості пацієнтів з не- спадна гіпертензія [105,106]. Крім того, було виявлено, що комбіновану терапію амлодипіном і валсартаном бажано проводити перед сном для більшості контрольованих пацієнтів з потенційним додатковим зниженням частоти серцево-судинних подій [107]. Однак у суб’єктів, які потребували комбінованого лікування для досягнення належного ефекту зниження АТ, одночасне застосування амлодипіну та валсартану ефективно знижувало АТ протягом усіх 24 годин незалежно від часу введення дози порівняно з будь-якою іншою оцінюваною терапією [107]. Дослідження також продемонстрували, що прийом телмісартану перед сном покращує зниження АТ відносно часу сну та регуляцію АТ у нічний час порівняно з дозуванням після пробудження [108]. Олмесартан, ще один блокатор рецепторів ангіотензину ⅡI типу 1, також продемонстрував здатність утримувати нічне зниження АТ, можливо, шляхом посилення денної екскреції натрію для полегшення серцево-ниркового навантаження шляхом нормалізації циркадного ритму АТ [109-111]. Однак, хоча дані показують, що прийом олмесартану перед сном був значно ефективнішим у зниженні нічного АТ, ніж ранковий [112], у деяких дослідженнях також повідомлялося про суперечливі спостереження [113].

5.3. Інші ліки від гіпертензії

Повідомлялося про кілька проспективних досліджень, які з’ясовували захисний ефект низьких доз аспірину у пацієнтів, які страждають на гіпертензію, який приймали лише перед сном, крім вторинної профілактики серцево-судинних захворювань [114-118]. Подібним чином ми підсумували паралельний залежний від часу гіпотензивний ефект на мишей з гіпертензією, які отримували низькі дози аспірину [119], що може забезпечити ефективний підхід до вирішення питання контролю АТ у пацієнтів з гіпертензією протягом дня. Крім того, ніфедипін також позначається як антигіпертензивний засіб. Зниження АТ після лікування ніфедипіном було значно вищим при прийомі ніфедипіну перед сном, ніж при ранковому прийомі, а також ефективно зменшувало частоту набряків і загальну кількість побічних ефектів порівняно з прийомом ніфедипіну після пробудження [120-122].

У сукупності, хоча все більше доказів демонструє, що прийом перед сном сучасних антигіпертензивних препаратів буде більш ефективним у зниженні АТ, однак існує також багато невідповідностей. Дійсно, в останньому дослідженні Hygia Chronother-apy Trial, яке вивчало вплив лікування зниження АТ перед сном або після пробудження на серцево-судинний ризик у великій когорті з 19 804 пацієнтів, хоча автори стверджували, що звичайний прийом перед сном більшої кількості ніж один препарат для зниження АТ може призвести до покращення контролю АТ та зменшення частоти несприятливих серцево-судинних подій [123], це дослідження включало лише пацієнтів з однієї популяції, зниження АТ було відносно невеликим, і, здавалося, належним чином рандомізоване контрольоване дослідження не проводилося цей великий суд [124]. Крім того, у дослідженні пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, пов’язаними з гіпертензією, Rahman et al. також не вдалося помітити жодної різниці між часом сну та ранковим антигіпертензивним лікуванням щодо контролю АТ [125]. Ці невідповідності можуть відображати відмінності у когорті чи виборі препаратів або варіації в методології моніторингу АТ. Однак, можливо, слід звернути увагу на обмеження рекомендацій щодо єдиного оптимального часу для всієї популяції, не беручи до уваги хронодіагностику та вплив антигіпертензивних препаратів на циркадіанну амплітуду та фазу АТ. Деякі, але не всі антигіпертензивні препарати впливають на циркадіанну амплітуду АТ [126]. Тим не менш, необхідні подальші поглиблені дослідження хронотерапії антигіпертензивними препаратами. Були задокументовані переваги персоналізованої хронотерапії, які враховують хронодіагностику [127].

6. Висновки та перспективи

Зростає кількість доказів, які вказують на те, що підтримка циркадного ритму АТ тісно пов’язана з серцево-судинним і нирковим гомеостазом, багато антигіпертензивних препаратів показали чітку циркадіанну ефективність, залежну від часу, і хронотерапевтична оцінка лікування гіпертензії та пов’язаних серцево-судинних і ниркових захворювань повинна бути проведена. враховано для багатьох досліджень. Проте подальші дослідження в цій галузі все ще повинні приділяти увагу точній фармакодинаміці та фармакокінетиці залежного від часу введення за допомогою нових сполук, які модулюють систему циркадного часу для чудової профілактики виникнення та прогресування гіпертензії та пов’язаних із нею серцево-судинних і хронічних захворювань нирок, що забезпечить цінний і економічно вигідний підхід для контролю АТ і потенційні переваги хронотерапії, а також додатковий систематичний захист.

Більше того, молекулярний зв’язок між циркадною регуляцією АТ і серцево-судинними та нирковими функціями все ще менш відомий. Аналіз RNA-seq показав, що серце та нирки є двома з п’яти найкращих кандидатів разом ізпечінка, легень і бурого жиру після очевидного циркадного регулювання. Однак складність клітинних компонентів і молекулярної мережі в серці та нирках значною мірою сприяє дослідженню механізму. Подальше дослідження тканинного або клітинно-специфічного виснаження циркадних генів у серці та нирках може забезпечити краще розуміння зв’язку між ритмом АТ та серцево-судинною та нирковою функцією та відкрити шлях для запобігання розвитку серцево-судинних та ниркових захворювань.