Хронічний адренергічний стрес і генерація мієлоїдних супресорних клітин: наслідки для імунотерапії раку у собак
Jul 10, 2023
Анотація
Недавні дослідження підкреслили ключову роль, яку відіграють симпатична нервова система (SNS) і адренергічний стрес у опосередкуванні імунної супресії, пов’язаної з хронічним запаленням при раку та інших захворюваннях. Зв’язок між хронічною активацією СНС, адренергічним стресом та імуносупресією частково пов’язаний зі здатністю катехоламінів стимулювати вивільнення кісткового мозку та диференціювання мієлоїдних супресорних клітин (MDSC). Дослідження на моделях гризунів виявили важливу роль передачі сигналів β-адренорецепторів у придушенні імунітету проти раку у мишей, які піддаються хронічним стресам, включаючи термічний стрес.
Важливо, що терапевтична блокада бета-адренергічних реакцій такими препаратами, як пропранолол, може частково повернути назад генерацію та диференціювання MDSC і частково відновити імунітет до пухлини. Клінічні випробування як на людях, так і на собаках, хворих на рак, показали, що блокада пропранололу може покращити відповідь на променеву терапію, вакцини проти раку та інгібітори імунних контрольних точок. Таким чином, реакція на стрес SNS стала важливою новою мішенню для полегшення пригнічення імунітету при раку та інших хронічних запальних станах.
Симпатична нервова система є важливою частиною тіла, яка контролює багато вегетативних функцій, таких як частота серцевих скорочень, число Пукагера та дихання. У той же час симпатична нервова система також тісно пов'язана з імунітетом. Хоча фізіологічно це дві окремі системи, вони дуже взаємозалежні.
Коли ми стикаємося з надзвичайними ситуаціями, такими як страх, стрес і небезпека, симпатична нервова система пробуджується і виділяє адреналін і норадреналін. Ці нейротрансмітери прискорюють серцебиття та підвищують рівень цукру в крові у відповідь на потреби організму. У цей час імунна функція буде певною мірою пригнічена, щоб забезпечити переважний розподіл енергії та ресурсів симпатичної нервової системи.
Однак за нормальних умов симпатична нервова система не завжди активна. Коли він переходить у стан спокою та відновлення, він виділяє трансформуючі фактори росту та ревматоїдні фактори, які стимулюють імунну систему.
Крім того, симпатична нервова система також може регулювати кількість, тип і функцію імунних клітин через дію нейромедіаторів і рецепторів. Наприклад, норадреналін може пригнічувати імунну відповідь Т-клітин через взаємодію між 2-адренорецептором і актином, тоді як 2-адренорецептор може стимулювати відповідь антитіл і активність природних клітин-кілерів, а також посилювати імунітет людини.
Загалом, симпатична нервова система та імунітет тісно пов’язані. Помірний стан симпатичного збудження може регулювати імунну функцію та надавати певну допомогу для самозахисту організму. Тому ми повинні намагатися уникати надмірних стресів і хвилювань і підтримувати позитивний настрій, щоб підтримувати здоровий імунний стан організму. З цієї точки зору нам необхідно підвищувати свій імунітет. Цистанхе може значно підвищити наш імунітет, оскільки полісахариди в цистанхе можуть регулювати імунну відповідь імунної системи людини, покращувати здатність імунних клітин до стресу та підвищувати імунітет. Бактерицидна дія на клітини.
Натисніть добавку Cistanche deserticola
КЛЮЧОВІ СЛОВА
цитокіни, імунні клітини, макрофаги, норадреналін, термічний стрес.
1|АДРЕНЕРГІЧНИЙ СТРЕС ТА ІМУННЕПІДГНІМЛЕННЯ ПРИ РАКУ
Хронічні запальні стани, пов’язані з раком, активують як симпатичну нервову систему (SNS), так і вісь гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози (HPA). Попередні дослідження, які пов’язували хронічний стрес із пригніченням імунітету, зосереджувались насамперед на вивільненні HPA та кортизолу, оскільки підвищені концентрації кортизолу в цілому пригнічують.
Проте зараз зростає усвідомлення того, що СНС і адренергічний стрес також відіграють важливу роль у пригніченні імунітету, пов’язаному із запаленням при раку.1–7 Основними медіаторами імуносупресії, пов’язаної з СНС, є катехоламіни, насамперед норадреналін (НОР) і адреналін, діючи через бета-адренергічні рецептори (-AR).4,8–11 Ці рецептори широко експресуються в нормальних клітинах, включаючи багато імунних клітин. На мієлоїдні клітини та їх функції особливо впливає передача сигналів NOR через -AR та індукція їх імуносупресивних станів після тривалої передачі сигналів -AR, таким чином опосередковано пригнічуючи адаптивні до пухлини імунні відповіді, особливо Т-клітин. Таким чином, цей огляд буде зосереджений на ролі SNS та адренергічного стресу в опосередкуванні імунної супресії при раку та хронічному запаленні, а також на стратегіях фармакологічного націлювання на цей шлях.
Ініціація SNS-адренергічної стресової відповіді починається, коли мигдалеподібне тіло активується під впливом стресорів від хронічного запалення, особливо прозапальних цитокінів, таких як TNF- та IL-6.12–14 Мигдалеподібне тіло передає сигнали до локуса coeruleus, який, у свою чергу, активує симпатичні нейрони в спинному мозку, які в кінцевому рахунку іннервують мозкову речовину надниркових залоз і в деяких випадках безпосередньо пухлинні клітини (рис. 1). Активація цього шляху викликає викид катехоламінів (головним чином норадреналіну (NOR) і адреналіну) з мозкової речовини надниркових залоз у кров. Ці циркулюючі катехоламіни та катехоламіни, які також вивільняються в нервових закінченнях, зв’язуються з двома адренергічними рецепторами, 1-AR і 2-AR2, які є основними сигнальними молекулами для імуносупресивних ефектів адренергічної активації.11,13
2|АДРЕНЕРГІЧНИЙ СТРЕС І ЗВ'ЯЗОК З РАКОМ
Розуміння зв’язку між активацією SNS та адренергічним стресом та імунітетом до раку стало результатом випадкових спостережень, зроблених під час досліджень раку на гризунах.15–20 Репаскі та інші спостерігали, що пухлини у мишей росли повільніше, коли мишей утримували при бажаній високій температурі навколишнього середовища (термонейтральна; 30). C), а не при кімнатній температурі, звичайній для людини (наприклад, 22 C), яка є термічним стресом для мишей.17,21–25 Таким чином, типові умови утримання мишей піддають мишей хронічному гіпотермічному стресу, який, у свою чергу, активує SNS і вивільнення катехоламіну, що викликає пригнічення імунітету пухлини, що призводить до прискореного росту пухлини та метастазування. Таким чином, ці основоположні спостереження надали перші експериментальні докази зв’язку між стресом СНС та пригніченням імунітету пухлини.
Подальші дослідження надали подальше розуміння зв’язку між катехоламінами та пригніченням імунітету. Нещодавно було повідомлено, що передача сигналів через бета-адренергічні рецептори (зокрема 2-AR) на мієлоїдних клітинах призводить до мобілізації MDSC з кісткового мозку в кровотік.4,8 Тривалий вплив підвищених концентрацій катехоламінів також сприяв подальшій диференціації MDSC на більш імуносупресивні поліморфноядерні (PMN)-MDSC і моноцитарні (M)-MDSC і макрофаги в пухлинних тканинах і вторинних лімфоїдних органах, включаючи селезінку.4,8,27 Генетична абляція {{10} Рецептор }AR частково відновив пухлинний імунітет у мишей, тим самим підтвердивши ключову роль цього рецептора в імунній регуляції. Важливо, що фармакологічна блокада 1-AR і 2-AR неселективним бета-блокатором пропранололом також відновила імунітет до пухлини, ефект, який був узагальнений на багатьох мишачих моделях.8,27–30
Дослідження також визначили STAT3 як ключовий сигнальний шлях у мієлоїдних клітинах, що активується передачею сигналу -AR у відповідь на стрес SNS.4,8,27,28 Активація шляху STAT3 запускає кілька наступних ефекторних шляхів, які призводять до придбання додаткових імуносупресивних функціонує MDSC і макрофагами, пов’язаними з пухлиною.31 Ці посилені імуносупресивні шляхи включають VEGF, IL-4 і IL-5, CCR4 і FoxP3.8 Лікування пропранололом блокує -AR-опосередковану активацію STAT3 і тим самим перешкоджає MDSC і макрофагам набути повністю імуносупресивного фенотипу.31 Також важливо зазначити, що ефекти фармакологічної блокади -AR є оборотними, так що вплив препарату має бути тривалим для створення та підтримки повного ефекту відновлення імунної функції в тварин, хворих на рак.
3|СУПРЕСОРНІ КЛІТИНИ МІЄЛОЇДНОГО ПОХОДУ ТА ЇХНЯ РОЛЬ У РАКУ
Супресорні клітини мієлоїдного походження складаються переважно з популяцій мієлоїдних клітин, які нагадують незрілі нейтрофіли та моноцити, що вивільняються з кісткового мозку у відповідь на хронічне запалення, включаючи запалення, пов’язане з раком і хронічними інфекціями.32–36 Розширені популяції MDSC можна виявити в кровообігу та вторинних лімфоїдних органів і пухлинних тканин у гризунів, собак і людей з різними видами раку (рис. 2).33–35,37–40 Кількість MDSC також хронічно підвищена при хронічних інфекціях та інших джерелах хронічного запалення.33–35, 41,42
Утворення та вивільнення MDSC з кісткового мозку частково запускається певними мієлоїдними факторами росту, включаючи GM-CSF, G-CSF, IL-3 та IL-6.33,35 У фізіологічних умовах, MDSC виконує важливу регуляторну роль для придушення надмірного запалення та сприяння загоєнню тканин.36,43 Коли MDSC мобілізуються та рекрутуються у відповідь на пошкодження тканини або інфекцію, вони відіграють важливу роль у вирішенні хронічного запалення.33,35,36 У випадку постійного запалення, пов’язаного з раком, накопичення все більшої кількості високоімуносупресивних MDSC заважає функціонуванню антигенпрезентуючих клітин, таких як дендритні клітини, і прямо чи опосередковано порушує функцію Т-клітин, В-клітин і NK-клітин.33–35
Супресорні клітини мієлоїдного походження важко повністю визначити за допомогою проточної цитометрії, оскільки жоден маркер не може бути використаний для однозначної ідентифікації MDSC. У людей ідентифіковано дві популяції MDSC: CD11b плюс CD14CD66b плюс популяція клітин, визначених як PMN-MDSCs, і друга популяція CD11b плюс CD14 плюс HLA-DRloCD15 клітин, визначених як M-MDSCs.35,37,42 Маркери Загальноприйняті MDSC у мишей включають CD11b плюс Ly6G плюс Ly6Clo для PMN-MDSC і CD11b плюс Ly6GLy6C плюс для MMDSC.34,37 Менше відомо про собачі MDSC, але кілька звітів показують, що імуносупресивні популяції MDSC можна ідентифікувати як CD11b плюс MHC-клітини. які можуть бути далі підкласифіковані, з PMN-MDSC, класифікованим як CADO48A плюс CD14-, і M-MDSC як CADO48A-CD14 плюс. 38–40
Функціональне пригнічення імунітету є ключовою ознакою, яка використовується для визначення MDSC. Найбільш широко використовуваний функціональний аналіз використовує спільне культивування очищених MDSC з мітоген-активованими Т-клітинами, де пригнічення Т-клітин (проліферація, вивільнення цитокінів) є основним показником.44 Цей аналіз вимірює як ефекти прямого контакту між клітинами MDSC, а також імуносупресивні ефекти секретованих ними цитокінів. Ці аналізи важливі для функціонального визначення MDSC, але їх технічно складно виконувати послідовно, і вони часто вимагають використання відсортованих клітин для більш точних вимірювань.
Мієлоїдні супресорні клітини використовують численні механізми для придушення імунної відповіді. Один із механізмів включає вивільнення імуносупресивних цитокінів, таких як TGF- та IL-10, які безпосередньо пригнічують функцію Т-клітин.34,35,39,45 Ці цитокіни також сприяють утворенню та виживанню регуляторних Т-клітин (Tregs), які також є дуже імуносупресивними.27,37,46,47 Крім того, MDSCs часто надмірно експресують ліганд 1 запрограмованої клітинної смерті (PD-L1), який потужно пригнічує Т-клітини та NK-клітини, що експресують споріднений рецептор PD{{15 }}.34,35,37,48 У деяких видів, включаючи собак, MDSC надмірно експресують фермент аргіназу 1 (ARG-1), що призводить до локального виснаження L-аргініну в тканинах, викликаючи пригнічення Т-клітин функція та смерть.35,39,48,49 Експресія активних форм кисню (АФК) MDSC також може призвести до прямого знищення Т-клітин.34,35,48 Нарешті, MDSC також пригнічує імунітет пухлини шляхом перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) в аденозин за допомогою ферментів ектонуклеотидази CD39 і CD73. На відміну від аденозинтрифосфату, який є імунологічно активною молекулою, яка стимулює протипухлинний імунітет, аденозин є імуносупресивною молекулою, яка пригнічує опосередкований Т-клітинами протипухлинний імунітет. Таким чином, MDSC використовує численні ненадлишкові шляхи для придушення імунної відповіді при раку та хронічних інфекціях.
4|КЛІНІЧНЕ ЗАСТОСУВАННЯ Β-БЛОКАДИ ДЛЯ ІМУНОТЕРАПІЇ РАКУ
Враховуючи переконливі докази досліджень на гризунах про те, що адренергічний стрес і вивільнення катехоламінів відіграють ключову роль у придушенні імунітету пухлини, існує багато можливостей для терапевтичного впливу на цей шлях. Дослідження на гризунах продемонстрували, що неселективний бета-блокатор пропранолол, широко використовуваний серцевий і серцево-судинний препарат із хорошим запасом безпеки, може перервати шлях SNS-adrenergic-MDSC і полегшити пригнічення імунної системи пухлини.4,8,9,50 Для Наприклад, в одному дослідженні лікування пропранололом скасувало рекрутування MDSC в пухлинні та лімфоїдні тканини, уповільнювало ріст підшкірних пухлин і блокувало метастази пухлини.8 Крім того, введення пропранололу разом із протипухлинними вакцинами посилювало імунітет від вакцини та накопичення Т-клітин у пухлині тканин.51–54 Подібні ефекти посилення імунітету спостерігалися, коли пропранолол застосовували разом з імунотерапією ICI (інгібітор імунної контрольної точки).4,26–28,55 Важливо, що дослідження також продемонстрували, що фармакологічна активація шляху SNS за допомогою бета- -агоністи, такі як ізопротеренол, стимулюють ріст пухлини, пов'язаний з більшою мобілізацією MDSC з кісткового мозку і накопиченням в пухлинних тканинах. Таким чином, ці висновки надають додаткові механічні докази зв’язку між адренергічною стресовою реакцією та пригніченням імунітету при раку.8
Кілька великих ретроспективних досліджень підкреслили потенційні переваги прийому бета-блокаторів для виживання від раку, хоча слід зазначити, що не всі дослідження не виявили захисного ефекту.56–58 Крім того, дані на тваринних моделях і результати клінічних випробувань використання пропранолол як ад’ювантну імунотерапію в поєднанні з променевою терапією були нещодавно опубліковані, що викликало новий інтерес до пропранололу як імунотерапевтичного засобу.59–63 Загальним імунним корелятом біомаркерів у цих дослідженнях було зменшення кількості циркулюючих MDSC, а також зниження імуносупресивна функція. Також повідомлялося про імунопідсилювальну активність β-блокади при застосуванні в поєднанні з пухлинними вакцинами та з ICI. Наприклад, у численних дослідженнях на гризунах було показано, що підвищення температури навколишнього середовища до термонейтральної температури гризунів (наприклад, 30 C) збільшує ефективність імунотерапії ICI.16–18,20–22,25,26,64 Таким чином, існує значна докази того, що β-адренергічна блокада може бути важливим засобом стимуляції пухлинного імунітету при різних видах раку. Однак також важливо зазначити, що не всі бета-блокатори можуть бути однаково ефективними в імунотерапії раку, оскільки більш селективні антагоністи (наприклад, 2-антагоністи AR) можуть бути не такими ефективними, як змішані 1-AR і 2-антагоністи AR, такі як пропранолол.
Розробляються нові інструменти та підходи, включаючи цільову імунотерапію для собак, хворих на рак, і зараз собаки широко визнані як важлива спонтанна модель великих тварин для дослідження нових підходів до лікування раку у людей.65–68 Значення собак як імунної моделі раку частково походить від їхньої «освіченої» імунної системи, сформованої попередніми вакцинами, інфекціями та віком, подібно до імунної системи людини. Крім того, біологічна поведінка пухлини у собак більше нагадує реакції на рак людини, особливо щодо метастатичних процесів пухлини.68 Наприклад, модель собачого раку використовувалася для випробувань імунотерапії раку кісток і раку мозку.69–74
Незважаючи на те, що більшість досліджень, присвячених дослідженню MDSC, продовжують проводитися на людях і мишах, нещодавня робота підкреслила можливості для проведення подальших досліджень на собаках. Наприклад, концентрація MDSC позитивно корелює з тягарем раку молочної залози у собак, що свідчить про можливу можливість використовувати рівні MDSC як біомаркер для ідентифікації пацієнтів із прогресуючим рівнем захворювання та метастазами.75 Циркулююча кількість MDSC також була збільшена у собак з меланомою. 39 У звіті Goulart та ін. всебічно описано популяції MDSC у собак,76 включаючи використання секвенування РНК як популяцій PMN-MDSC, так і M-MDSC для подальшого визначення їхніх імунологічних властивостей.40 Крім стимуляції метастазування раку, MDSC також були виявлені. бере участь у сприянні ангіогенезу пухлини та імуносупресії пухлини при карциномі молочної залози собак, частково через сигнальні шляхи STAT3.75
Кілька досліджень вивчали використання пропранололу як засобу для лікування раку у собак. Більшість досліджень на сьогоднішній день зосереджено на антиангіогенних властивостях пропранололу для лікування агресивного раку у собак, відомого як гемангіосаркома.62,77 In vitro пропранолол виявляє значну антиангіогенну активність як проти нетрансформованих ендотеліальних клітин, так і проти клітин гемангіосаркоми. .62 Що стосується використання пропранололу як імуномодулюючого препарату, ми нещодавно повідомили, що лікування собак із пухлинами головного мозку пропранололом (плюс лозартан) і вакциною проти пухлин призвело до 20-відсоткової об’єктивної відповіді пухлини без додаткового лікування разом із 60 відсотків загальної біологічної відповіді.78 Таким чином, існують клінічні докази того, що імунотерапія пропранололом може мати клінічні переваги у собак з агресивним раком, а також може функціонувати як ефективний ад’ювант вакцини для собак.
5|ВИСНОВКИ
Наше розуміння того, як хронічний адренергічний стрес формує пухлинний імунітет, значно просунулося за останні кілька років. Визначено ключові шляхи, що з’єднують катехоламіни та бета-адренергічні сигнали з мобілізацією MDSC і STAT3-опосередкованою диференціацією, що надає нові можливості для фармакологічного маніпулювання шляхом SNS для імунотерапії раку. Доклінічні та клінічні дані досліджень на гризунах, собаках і людях свідчать про те, що лікування неселективним β-блокатором (пропранололом) може проявляти протипухлинну імунну дію, якщо застосовувати його окремо або в поєднанні з променевою терапією, терапією ICI та вакцинацією проти пухлин. Ці висновки свідчать про те, що адренергічна блокада може бути ефективною та легко реалізованою стратегією для покращення лікування раку в цілому, використовуючи або перепрофільовані ліки, або препарати, спеціально розроблені для націлювання на ключові кроки в адренергічному сигнальному каскаді.
ЗАЯВА ПРО КОНФЛІКТ ІНТЕРЕСІВ
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
ЗАЯВА ПРО НАЯВНІСТЬ ДАНИХ
Не застосовується.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1.Чен М., Сінгх А.К., Репаскі Е.А. Висвітлення потенціалу хронічного стресу для мінімізації терапевтичних реакцій на променеву терапію через посилення імуносупресії та стійкості до радіації. Раки (Базель). 2020;12:3853-3870.
2. Bucsek MJ, Giridharan T, MacDonald CR та ін. Огляд ролі симпатичної регуляції імунних реакцій при інфекційних захворюваннях та аутоімунітеті. Int J Гіпертермія. 2018;34:135-143.
3. Манні М., Маестроні Г.Дж. Симпатична нервова модуляція вродженої та адаптивної імунної відповіді шкіри на пептидоглікан, але не на ліпополісахарид: участь бета-адренорецепторів і актуальність при запальних захворюваннях. Імунна поведінка мозку. 2008; 22: 80-88.
4. Mohammadpour H, MacDonald CR, McCarthy PL та ін. Передача сигналів бета2- адренорецепторів регулює метаболічні шляхи, критичні для функції супресорних клітин, отриманих із мієлоїдної системи, у межах ТМЕ. Cell Rep. 2021; 37: 109883.
5. Mohammadpour H, Sarow JL, MacDonald CR та ін. Активація бета2-адренорецепторів на донорських клітинах полегшує гостру GvHD. JCI Insight. 2020;5:1-26.
6. Ортега Е, Галвез І, Мартін-Кордеро Л. Адренергічна регуляція опосередкованих макрофагами вроджених/запальних реакцій при ожирінні та фізичних вправах у цьому стані: роль бета2 адренорецепторів. Endocr Metab Immune Disorde Drug Targets. 2019;19:1089-1099.
7. Qiao G, Chen M, Mohammadpour H та ін. Хронічний адренергічний стрес сприяє метаболічній дисфункції та виснаженому фенотипу Т-клітин у мікрооточенні пухлини. Cancer Immunol Res. 2021; 9: 651-664.
8. Mohammadpour H, MacDonald CR, Qiao G та ін. Передача сигналів, опосередкована бета2-адренергічним рецептором, регулює імуносупресивний потенціал мієлоїдних клітин-супресорів. J Clin Invest. 2019; 129: 5537-5552.
9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J та ін. Блокада бета2-адренорецепторів господаря посилює ефект «трансплантат проти пухлини» через модулювання APC. J Immunol. 2018;200:2479-2488.
10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. Can Beta{1}}adrenergic pathway Be a new target to combat SARS-CoV-2 hyperupal syndrome?- уроки, отримані з рак. Передній імунол. 2020;11:588724.
11. Молінов П.Б. Властивості, розподіл і регуляція підтипів альфа- і бета-адренергічних рецепторів. наркотики. 1984; 28 (додаток 2): 1-15.
12. Kyrou I, Tsigos C. Гормони стресу: фізіологічний стрес і регуляція метаболізму. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:787-793.
13. Цігос С, Кіру І, Кассі Е та ін. Стрес: ендокринна фізіологія та патофізіологія. У: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Ендотекст. MDText — це видавець, онлайн-форум; 2000 рік.
14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. Нове уявлення про ключову роль мигдалеподібного тіла в пов’язаних із запаленням депресіях і тривожних розладах. Int J Mol Sci. 2022;23:1-20.
15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM та ін. Стрес, викликаний температурою житла, викликає терапевтичну резистентність у моделях мишачих пухлин через активацію бета2-адренорецепторів. Нац комун. 2015; 6: 6426.
For more information:1950477648nn@gmail.com
