Китайська медицина, що тонізує нирки, для полегшення окисного стресу в ооцитах у літніх безплідних жінок: Огляд

Анотація Допоміжні репродуктивні технології (AＲT)є великою надією для літніх безплідних жінок. Однак клінічні результати незадовільні через поганий оваріальний резерв, низьку кількість антральних фолікулів,низька якість ооцитіві невелика кількість високоякісних ембріонів. Якість ооцитів є ключем до вагітності.Окислювальний стресє основною причиною гранульозуапоптоз клітиніпогана якість ооцитів．Китайська медицина, що тонізує ниркивідіграє істотну рольполегшення пошкоджень, викликаних окислювальним стресом, пригнічуючи гранульозний целлапоптоз, покращуючи якість яйцеклітини та покращуючи рівень вагітності．Китайська медицина, що тонізує ниркишироко використовувався на різних етапах взапліднення vitro-пересадка ембріона(IVF-ET). Це новий спосіб лікування людей похилого вікубезплідних жінок．

Ключові слова:Китайська медицина, що тонізує нирки; Старший; IVF-ET; ооцит;Окислювальний стрес; апоптоз; Ｒперегляд

ТРАВ'ЯНИЙ СИСТЕМА ДЛЯ НИЖЬКОЇ ЯКОСТІ ОЦИТОВ

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Останніми роками з розвитком суспільства та зростанням трудового та життєвого тиску дітородний вік жінок поступово зростає. Частка жінок, які народили свою першу дитину після 35 років, зросла з 1/100 у 1970 році до 1/12 у 2006 році [1-2]. Вік тісно пов'язаний з резервною функцією яєчників і може бути незалежним фактором у прогнозуванні жіночої фертильності. Жіноча фертильність значно знижується після 35 років [3-4]. Після пом’якшення політики щодо двох дітей у Китаї налічується 90 мільйонів пар, які відповідають умовам дітородіння [], з яких 60% — жінки старше 35 років [5-7]. У цих жінок знижена резервна функція яєчників і низька клінічна частота вагітності. Як підвищити фертильність літніх безплідних жінок є важливим питанням, пов'язаним з національною економікою та життєзабезпеченням людей.

Зараз кількість літніх безплідних жінок старше 35 років, які обирають для лікування допоміжні репродуктивні технології (Asisted Reproductive Technology, ART), стрімко зростає в усьому світі [8-9]. Однак результати допоміжної вагітності часто не ідеальні. Закордонні дослідження показали, що частота імплантації ембріона у жінок старше 35 років у циклі ЕКЗ-ПТ починає знижуватися. З кожним роком віку імплантація ембріона зменшується на 2,77%. Відсоток імплантації ембріона у жінок старше 44 років становить лише 2,3% [10]. При цьому різко падає клінічна вагітність і зростає частота спонтанних абортів [11]. У літніх безплідних жінок зменшується кількість антральних фолікулів, знижується якість ооцитів. Використання великої кількості екзогенних препаратів, що індукують овуляцію, у циклі IVF-ET і повторна стимуляція яєчників може спричинити окислювальний стрес і знизити якість ооцитів [12]. Якість ооцитів є ключовим фактором, що впливає на успішність вагітності, і з віком вона знижується. Щоб вирішити цю проблему, лікарі-репродуктологи використовують різноманітні стратегії в клінічній практиці для покращення реакції яєчників, наприклад додавання коензиму Q10,дегідроепіандростерон (DHEA), гормон росту (GH), і т.д., але результати досліджень досі суперечливі. Як важлива частина традиційної китайської медицини, китайська медицина, що тонізує нирки, як було показано у великій кількості досліджень, покращує якість ооцитів, зменшує дозу гонадотропінів (Gn), підвищує нормальну швидкість запліднення та високоякісну кількість ембріонів, а також покращити клінічні результати вагітності у літніх безплідних жінок під час циклів ЕКЗ-ПТ [11-36]. Є припущення, що це може бути пов’язано з китайською медициною, що тонізує нирки, покращуючи пошкодження окисного стресу в ооцитах літніх жінок і пригнічуючи апоптоз гранульозних клітин, але точний механізм досі неясний.

Прогрес у дослідженнях зв’язку між безпліддям у літньому віці та окисним стресом Швидке зниження фертильності у жінок у літньому віці тісно пов’язане зі зниженням кількості та якості ооцитів. Немовлята жіночої статі мають від 1 до 2 мільйонів ооцитів в яєчниках при народженні, після чого нові ооцити не виробляються. Натомість вони постійно втрачаються. Дослідження показали, що в період статевого дозрівання кількість ооцитів зменшилася зі 100 000 до 300 000. Наприкінці 30-х років, особливо після 35 років, кількість ооцитів зменшується більш суттєво [17]. Хоча причини зниження кількості та якості ооцитів відносно складні, вплив окислювального стресу привертає все більше уваги. Загальноприйнято вважати, що окислювальний стрес, викликаний активними формами кисню (АФК) в організмі, може призвести до мітохондріальної дисфункції в ооцитах жінок похилого віку. Повідомлялося, що зниження антиоксидантної функції, спричинене старінням, пов’язане зі зниженням якості ооцитів [18-19]. Окислювальний стрес стосується дисбалансу між окислювальною та антиоксидантною активністю, викликаний надмірним виробництвом АФК, що перевищує рівень антиоксидантного захисту організму, що спричиняє пошкодження тканин і клітин [20-21]. У фізіологічних умовах 90% АФК походять від процесу окисного фосфорилювання мітохондрій [22]. АФК відіграє важливу роль у репродуктивному процесі, впливаючи на ріст, розвиток і дозрівання ооцитів, а також на овуляцію, запліднення, імплантацію ембріона та ембріональний розвиток [23]. Під час овуляції завдяки збільшенню лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і утворенню нових кровоносних судин у фолікулах ендотеліальні клітини судин виробляють велику кількість АФК, що забезпечує необхідні умови для дозрівання ооцитів і розриву фолікула. Однак надмірна кількість АФК може спричинити пошкодження клітин. Як механізм захисту від АФК, антиоксидантні ферменти та антиоксиданти існують у фолікулах і ооцитах для захисту ооцитів від пошкодження окисним стресом. Ферментні антиоксиданти включають супероксиддисмутазу (SOD), каталазу (CAT), відновлений глутатіон (GSH), глутатіонпероксидазу (GSH-Px) тощо; неферментні антиоксиданти включають вітамін С, вітамін Е, GSH, каротиноїди, мелатонін тощо [2-25]. Якщо рівень ROS незбалансований з антиоксидантною системою, ооцити та гранульозні клітини легко пошкоджуються окисним стресом, що впливає на якість ооцитів. Окислювальний стрес відіграє важливу роль у фізіологічних і патологічних процесах жіночої репродуктивної системи і є важливим фактором, що викликає зниження жіночої репродуктивної функції.

1. 1 Окислювальний стрес і зниження якості ооцитів

Оксидативний стрес є основною причиною зниження якості ооцитів у літніх жінок [26]. Окислювальний стрес може бути «ініціатором» старіння ооцитів і репродуктивних захворювань і є основною причиною аномальної атрезії фолікула, аномального мейозу, зниження швидкості запліднення та затримки ембріонального розвитку [27]. Мітохондрії тісно пов'язані зі зниженням якості ооцитів. Мітохондрії ооцитів містять унікальну генетичну систему, яка називається мітохондріальна ДНК (мтДНК). Деякі дослідження показали, що старіння може спричинити окисне пошкодження мтДНК, а недостатня кількість копій мтДНК може спричинити пошкодження ооцитів.

Потенціал розвитку клітин знижений [28]. Число копій мтДНК тісно пов'язане з віком і резервом яєчників. Число копій мтДНК значно знижується у літніх жінок зі слабким оваріальним резервом [29-31]. Відповідно до теорії репродуктивного старіння, погіршення якості ооцитів у літніх жінок спричинене вкороченням мітохондріальних теломерів. Надмірні рівні АФК можуть спричинити різні типи пошкоджень ДНК теломер, викликаючи (локальний теломер) одноланцюговий розрив (Single-strand Breakage). , SSB), що впливає на транскрипцію теломерної повторюваної РНК (TERRA) або зв’язування захисних білків на теломерах, що призводить до вкорочення теломерів і зниження якості ооцитів [32-34].

Мітохондріальна дисфункціяє вогнищем старіння ооцитів [35]. Йонссон та ін. [36] виявили, що коли відбувається окислювально-відновна реакція, електрони в мітохондріях переносяться до кисню через комплекси I і III дихального ланцюга, що посилює активність окисного фосфорилювання та збільшує виробництво АФК. Через особливість структури тДНК, коли ROS є занадто високим, її легко об’єднати з мтДНК, викликаючи мутації, викликаючи мітохондріальну дисфункцію, впливаючи на ланцюг транспортування електронів, викликаючи витік електронів і поєднуючись з молекулами кисню для генерування великої кількості АФК, спричиняючи порочне коло та спричиняючи пошкодження яєць. Пошкодження материнської клітини та мітофагія не можуть виробляти достатню кількість аденозинтрифосфату (АТФ), що впливає на розвиток яйцеклітини та ембріона.

Окислювальний стресможе призвести до поганого ембріонального розвитку та зниження клінічних показників вагітності у літніх жінок [37-38]. Високий рівень АФК є основною причиною невдачі ЕКЗ [39]. Пацієнтки з високою АФК гранульозних клітин у фолікулярній рідині мають нижчу ймовірність отримання яйцеклітин і нижчу швидкість імплантації ембріона [40]. Carbone та ін. [41] виявили, що рівні CAT і SOD у фолікулярній рідині літніх жінок були значно нижчими, ніж у жінок дітородного віку. Wen Canxin та ін. [42] виявили, що АФК у фолікулярній рідині жінок похилого віку збільшуються, активність СОД знижується, а рівні КАТ і ГСГ у гранульозних клітинах значно знижуються. Крім того, активність СОД у фолікулярній рідині впливала на якість ооцитів і швидкість запліднення, в кінцевому підсумку впливаючи на потенціал розвитку ембріона та формування бластоцисти. Аль-Салех та ін. [43] виявили, що чим вищий вміст малонового діальдегіду (МДА) у фолікулярній рідині, тим серйозніше пошкодження ДНК гранульозних клітин; CAT може видаляти АФК у фолікулярній рідині та має антиоксидантну дію. Підвищення рівня CAT в рідині покращує швидкість запліднення та живонародженості, що позитивно впливає на клінічні результати ЕКЗ-ЕТ.

1.2 Окислювальний стрес і апоптоз

Підвищення рівня АФК може викликати окислення ДНК, РНК, вуглеводів, білків і ліпідів, що призводить до непоправного пошкодження клітин і апоптозу [44]. Апоптоз відіграє важливу роль у підтримці внутрішнього середовища організму та розвитку багатьох систем. Він суворо регулюється багатьма генами, такими як сімейство B-клітинної лімфоми-2 (Bcl-2) і сімейство каспаз. Білки сімейства Bcl-2 — це клас ключових білків, які підтримують цілісність мітохондрій, регулюючи баланс між проапоптозом і антиапоптозом [45].

Bcl-2-асоційований білок X (BAX) може підвищувати проникність мітохондріальної мембрани та змінювати трансмембранний потенціал, таким чином сприяючи вивільненню мітохондріального цитохрому С у цитоплазму, викликаючи каскадну реакцію каспази та зрештою призводячи до активації каспази -3, викликаючи апоптоз [46-48]. Білок Bcl-2 може справляти антиапоптотичні ефекти шляхом пригнічення серії сигнальних активацій, індукованих апоптотичними білками [49-50]. Окислювальний стрес може спричинити апоптоз гранульозних клітин, що призводить до зниження рівня 17 -естрадіолу (Estradiol, E2), зниження швидкості овуляції та погіршення якості ооцитів [51]. Апоптоз гранульозних клітин, опосередкований окислювальним стресом, зменшує зв’язок між гранульозними клітинами та ооцитами, тим самим зменшуючи постачання ооцитів поживними речовинами, що ще більше впливає на якість ооцитів [52]. Лі та ін. [53] повідомили, що апоптоз гранульозних клітин пов’язаний з віком, і швидкість апоптозу гранульозних клітин у літніх пацієнтів ЕКЗ є високою. Результати деяких досліджень показують, що рівень АФК і швидкість апоптозу гранульозних клітин негативно впливають на результат вагітності при IVF-ET, і рівні експресії обох у групі невагітних значно вищі, ніж у групі вагітних [54]. Існує три основні шляхи апоптозу клітин: внутрішній шлях апоптозу, опосередкований мітохондріями, зовнішній шлях апоптозу, опосередкований рецептором смерті, і шлях апоптозу, опосередкований ендоплазматичним ретикулумом. Серед них опосередкований мітохондріями внутрішній шлях апоптозу є важливим шляхом для окислювального стресу, який викликає апоптоз ооцитів [55-56]. Дослідження показали, що окислювальний стрес є ключовим фактором, що призводить до апоптозу ооцитів і гранульозних клітин. Надмірна АФК активує опосередкований мітохондріями сигнальний шлях апоптозу, індукує апоптоз гранульозних клітин і призводить до атрезії ооцитів [57-59]. Суть апоптозу ооцитів полягає в порушенні динамічної рівноваги між внутрішньоклітинною окисною системою та антиоксидантною системою.