Шляхи причинно-наслідкового зв’язку між фетуїном-А та функцією нирок: посередницький аналіз
Jun 24, 2022
Для отримання додаткової інформації. контактtina.xiang@wecistanche.com
Анотація
Мета: Індекс маси тіла (ІМТ), сечова кислота, цукровий діабет і гіпертонія є факторами ризику зниженняфункції нирокі пов’язані з рівнями фетуїну-А, але їх причинно-наслідкові шляхи залишаються неясними. Мета цього дослідження полягала у дослідженні цієї прогалини в знаннях.
методи: Для оцінки причинного впливу фетуїну-А на розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (eGFR), яка опосередковується ІМТ, сечовою кислотою, цукровим діабетом і гіпертензією, використовувався повторний поперечний дизайн.
Результати: Серед 2305 учасників середня eGFR на початковому рівні знизилася з 98,7±23,6 мл/хв/I,73 м² у 2009 році до 92,4±22,9 мл/хв/1I,73m² у 2014 році. рівні фетуїну-А передбачають зниження eGFR. Крім того, непрямий вплив фетуїну-А на eGFR, оцінений за допомогою BMW, також був значним. Вплив фетуїну-А на eGFR через інші шляхи посередництва показав різні результати. Висновки: наше дослідження виявило можливу роль фетуїну-А в етіології зниженняфункції нирокчерез опосередкування індексу маси тіла, сечової кислоти, цукрового діабету та гіпертонії через складні причинно-наслідкові шляхи. Рекомендуються подальші дослідження для уточнення цих опосередкованих ефектів.
Ключові слова: Фетуїн-А, функція нирок, медіаційний аналіз, причинно-наслідковий ефект, хронічна хвороба нирок, сечова кислота, цукровий діабет, гіпертонія, індекс маси тіла
вступ
Хронічна хвороба нирок(ХНН) - це необоротне прогресуюче погіршення функції нирок, що призводить до ниркової недостатності. ХХН є глобальною проблемою охорони здоров’я, пов’язаною зі збільшенням кількості пацієнтів із нирковою недостатністю. У звіті дослідження глобального тягаря захворювань 2015 року зазначено, що захворювання нирок були 12-ю найпоширенішою причиною смерті, яка спричинила 1,1 мільйона смертей у всьому світі. Повідомлялося про відомі фактори ризику зниження функції нирок, включаючи індекс маси тіла (МЩКТ), сечову кислоту (UA), цукровий діабет (ЦД) і гіпертензію (ГТ). ХХН можна охарактеризувати маркерами запалення, включаючи високочутливий С-реактивний білок (hsCRP), інтерлейкін-1 (IL-1), ендотелін-1(ET-1) та Фактор некрозу пухлини x (TNF-z).10 Було встановлено, що ці маркери пов’язані зі зниженням оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR). Крім того, останні дані обсерваційних досліджень показали, що низькі рівні сироваткового фетуїну-А також пов’язані із захворюваністю та смертністю від ХХН.
Фетуїн-А, також відомий як альфа-2-глікопротеїн Гереманса-Шміда (AHSG), є фосфорильованим глікопротеїном, який ідентифікували як у тварин, так і у людей. Людський гомолог фетуїну-А складається з 349 амінокислот, а фетуїн-А включає довгий ланцюг А (282 амінокислоти) і короткий ланцюг В (27 амінокислот), які з’єднані коротким 40-аміно кислотна пептидна ланка. Концентрація фетуїну-А в сироватці крові коливається від {{10}}.5 до 1,0 г/л, а його молекулярна маса коливається від 52 до 60 кДа.
Як багатофункціональний білок, фетуїн-А модулює деякі важливі процеси, пов’язані з енергетичним гомеостазом, метаболізмом адипоцитів, ростом клітин ізапалення.16-1s Через різні механізми він відіграє важливу роль у таких факторах ризику ХХН, як ІМТ, ЦД 19, 2ГТ та ішемічна хвороба серця.
Причинно-наслідкові шляхи цих фенотипів захворювань у етіології ХХН є складними та не повністю вивченими. Фетуїн-А може бути безпосередньо пов’язаний із зниженням eGFR або він може впливати на eGFR через причинно-наслідкові шляхи, опосередковані цими факторами ризику (ІМТ, UA, DM та HT). Базуючись на зв’язку фетуїну-А з вищезазначеними фенотипами захворювання, ми провели дослідження, використовуючи дані проспективної когорти від Управління з виробництва електроенергії Таїланду (EGAT), щоб дослідити шляхи причинного зв’язку цих захворювань із фетуїном-А та його зв’язок зі зниженням функції нирок.
Матеріали та методи
Налаштування
Ми використали перехресні дані проспективної когорти 2 ступеня EGAT, яка включала 2564 учасники, які були набрані в 2009 році та пройшли своє перше 5--річне подальше оцінювання в 2014 році. Когорта була розроблена для оцінки факторів ризику длясерцево-судинні захворювання(ССЗ), стан здоров'я, функціональний стан і якість життя, пов'язана зі здоров'ям. Усі учасники віком від 18 років надали письмову інформовану згоду на добровільну участь у когортному дослідженні. Учасники заповнили анкету щодо свого способу життя та сімейної історії хвороби, а також пройшли базове медичне обстеження, включаючи лабораторні дослідження. Дослідження було схвалено Комітетом з етики лікарні Ramathibodi, Бангкок, Таїланд (номер схвалення MURA 2018/932, затверджено 28 листопада 2018 р.).
The main study factor, serum fetuin-A, was assessed using specimens that were collected during the survey in 2009 and analyzed using a sandwich enzyme immunoassay (R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA). The intra- and inter-assay precision was 4.9% and 7.3%, respectively.19 Our clinical outcome of interest was eGFR, which was calculated using the CKD-EPI Creatinine Equation (2009), 2 as well as serum creatinine, age, and sex parameters. Our intermediate outcomes BMI, UA, DM, and HT were considered to be mediators. The outcome and mediators were measured during the surveys in 2009 and 2014. BMI was calculated as weight (kg)/height (m2). UA was assessed using spectrophotometric absorption after treating the specimen with the enzyme uricase. The normal range for UA was 2.5 to 7.5mg/dL for women and 4.0 to 8.5mg/dL for men. DM was diagnosed if the fasting blood glucose level was ≥7.0mmol/L (or ≥126mg/dL) with or without a history of DM or the use of anti-diabetic medication. Participants were considered to have HT if they took any antihypertensive medications or had systolic blood pressure (SBP) >140 mmHg or a diastolic blood pressure(DBP)>90 мм рт.ст. Артеріальний тиск вимірювали двічі з інтервалом у 5 хвилин із 5--хвилинним періодом відпочинку після першого вимірювання. Козмінні, які розглядалися, включали демографічні змінні (тобто вік і стать), історію куріння, споживання алкоголю та рівні тригліцеридів і ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ).
Статистичний аналіз
Початкові та подальші демографічні змінні аналізували та повідомляли як середнє ± стандартне відхилення (SD) для безперервних даних або як частоту та відсоток для категоричних даних. Аналіз множинного посередництва проводився на основі шляхів причинно-наслідкових зв’язків (рис. 1), у якому фетуїн-А вважався незалежною змінною, тоді як ІМТ, UA, DM і HT були посередниками, а eGFR була результатом. Були побудовані всі можливі серійні множинні моделі посередництва (додаткова таблиця 1).
Моделі посередництва та результатів були побудовані шляхом підгонки фетуїну-A до кожного з чотирьох медіаторів (тобто ІМТ, UA, DM та HT) з використанням моделей узагальнених лінійних структурних рівнянь (GSEM) з логічним зв’язком для DM та HT та зв’язком ідентичності. для ІМТ, UA та eGFR.
Однофакторну модель GSEM використовували для скринінгу подібних змінних (тобто віку, статі, паління, алкоголю, тригліцеридів і ЛПНЩ), які могли бути пов’язані з кожним медіатором (тобто ІМТ, UA, DM і HT). Прямий відбір був застосований для визначення значущих змінних у моделях посередництва та результатів, які вже містили фетуїн-А. Потім опосередковані ефекти оцінювали за допомогою коефіцієнтів продукту кожного шляху (додаткова таблиця 1). Нарешті, зміщення було виправлено за допомогою початкового завантаження з 1000 реплікаціями для оцінки середніх ефектів посередництва.28 Усі аналізи проводили за допомогою STATA (версія 15; StataCorp, College Station, Техас, США)29 та p-значення.<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" reporting="" of="" this="" study="" complied="" with="" strobe="">
Результати
Базові характеристики описані в таблиці 1. У 2009 році було зареєстровано 2564 учасники, але лише 2305 учасників були доступні для подальшого опитування в 2014 році. Серед цих 2305 учасників середній вік, ІМТ, UA та eGFR на початку становили 46± 7 років, 24,8±3,8 кг/м², 5,6±1,5 мг/дл і 98,7±23,6 мл/хв/1,73 м² відповідно, а поширеність ЦД і ГТ становила 4,6% і 22,6% .
Середній показник eGFR на початковому рівні знизився з 98,7±23,6 мл/хв/1,73 м² у 2009 р. до 92,4±22,9 мл/хв/1,73 м² у 2014 р., тоді як середній ІМТ незначно збільшився з 24,0±3,7 кг/м² на початковому рівні до 24,8±3,6 кг/м² у період спостереження (таблиця 1).
Однофакторний аналіз GSEM показав, що фетуїн-А був значно пов’язаний з усіма медіаторами (ІМТ, UA, DM і HT) і результатом eGFR (додаткова таблиця 2). Крім того, усі козмінні, включаючи вік, стать, куріння, алкоголь, тригліцериди та рівень ЛПНЩ, також були суттєво пов’язані з кожним медіатором та eGFR. Побудовані багатовимірні GSEM включали всі шість коваринних для моделей ІМТ, UA, DM, HT та eGFR (табл. 2). Після коригування коваринних фетуїн-А був суттєво пов’язаний лише з ІМТ та ЦД, але не з UA та HT. Крім того, фетуїн-А також був суттєво пов'язаний з eGFR.
Для оцінки середніх ефектів причинно-наслідкового посередництва (ACME; таблиця 3) було застосовано запуск із 1000 повтореннями. Більшість ефектів фетуїну-А на eGFR через шлях ІМТ були значними. Наприклад, ACME шляху фетуїн-A→ІМТ→eGFR становив 0.000864 (0.00025,0.00163), що означає, що збільшення фетуїну-A на одну одиницю призведе до збільшення ІМТ, що може передбачати збільшення у eGFR на 0,000864 мл/хв/1,73 м². Непрямий вплив фетуїну-А через ІМТ та UA (фетуїн-A→ІМТ→UA→eGFR), а потім через HT (фетуїн-A→ІМТ-→HT→eGFR) продемонстрував значно негативні ефекти, що означає, що eGFR була знижена від -0.00132-0.00092) і -0.00139-0.00177,-0.00237-0.00069)для ACME, пов’язаного з ІМТ та UA чи HT відповідно. Крім того, фетуїн-A一DM→ HT→eGFR також був статистично значущим, з ACME=-0.00223(-0.00535, -0.00066). Інші три шляхи з одним посередником фетуїн-A→UA, фетуїн-A→DM і фетуїн-A→HT не були статистично значущими.
Обговорення та висновки
Ми досліджували причинно-наслідковий шлях для фетуїну-A та функції нирок через ІМТ, UA, DM та HT, використовуючи численні аналізи посередництва. Результати нашого аналізу посередництва показали, що фетуїн-А негативно пов’язаний із eGFR у прямому шляху фетуїн-A→eGFR, що означає, що нижчі рівні фетуїну-A є прогностичними ознаками зниження eGFR або поганої функції нирок. Це узгоджується з епідеміологічними дослідженнями, які показали, що низькі рівні фетуїну-А пов'язані зі зниженням функції нирок.
Коттон і колеги! зазначили, що функції та регуляторні механізми фетуїну-А є складними і можуть здаватися різними залежно від патофізіологічних характеристик досліджуваної популяції. Деякі дослідження показали, що запальні процеси підвищуються при ХХН навіть на ранніх стадіях ХХН, і що запальні процеси, викликані маркерами запалення, такими як CRP і адипонектин, пов’язані з ендотеліальною дисфункцією (ЕД). Крім того, шкідливий проокислювальний ефект UA може погіршити функцію ендотелію.
Фетуїн-А людини, також відомий як AHSG, кодується геном AHSG, який розташований на хромосомах і в основному секретується гепатоцитами та жировою тканиною. Як багатофункціональний циркулюючий глікопротеїн, фетуїн-А має як прозапальні, так і протизапальні функції, а також властивості проти кальцифікації. Таким чином, його вплив іноді може бути суперечливим у різних системах організму. Як протизапальний білок гострої фази, фетуїн-А діє як реагент гострої фази в позаклітинному просторі, щоб послабити запальні реакції. Тому у пацієнтів із ранніми стадіями захворювання нирок рівень фетуїну-А може бути нормальним або дещо підвищеним. Однак, коли запальний процес тривалий, прозапальні цитокіни, такі як СРБ, знижують регуляцію або пригнічують синтез фетуїну-А, тим самим послаблюючи захисну дію фетуїну-А. Це може пояснити низькі рівні циркулюючого фетуїну-А, які спостерігаються при ХХН. Більше того, незважаючи на те, що це не завжди доведено, варіації рівнів фетуїну-А також можуть визначатися генетичними поліморфізмами незалежно від запалення.
Попередні дані свідчать про вищі рівні фетуїну-А у людей із ожирінням порівняно з людьми без ожиріння, незалежно від їхнього статусу ЦД, і цей зв’язок можна пояснити декількома механізмами, включаючи створення резистентності до інсуліну через ендогенне інгібування тирозинкінази рецептора інсуліну, 20,4I зниження печінкової активності чутливість до інсуліну4 та пригнічення транслокації транспортера глюкози типу 4, поглинання глюкози та синтезу глікогену в клітинах скелетних м’язів.4344 Крім того, фетуїн-A може зменшити вивільнення рецептора y, що активується проліфератором пероксисом, і вивільнення адипонектину через механізм, який порушує мовчазний регулятор інформації 1 і AMP-активовані датчики протеїнкінази, які відіграють важливу роль у метаболізмі адипоцитів.
Надмірна вага або ожиріння є відомим фактором ризику ССЗ45 та зниження функції нирок. Крім того, надмірна вага або ожиріння сильно пов’язані з іншими ризиками серцево-судинних захворювань, такими як UA,47DM,48 і HT.49 Для нашої когорти EGAT непрямий вплив фетуїну-A на eGFR, який був опосередкований I, тобто ІМТ через фетуін , шлях A→BMI→eGFR був значущим і мав коефіцієнт 0.0{{10}}086 (0,00025,0,0016). Це свідчить про те, що для кожного збільшення ІМТ на одну одиницю, яке є результатом збільшення фетуїну-А, eGFR значно збільшується на 0,00086 мл/хв/1,73 м².
Крім того, ожиріння пов’язане з декількома основними факторами ризику ХХН, такими як цукровий діабет, гіпертонічна хвороба та атеросклероз, 0, і дані як епідеміологічних, так і патологічних досліджень показали, що ожиріння незмінно прямо чи опосередковано сприяє розвитку ХХН.46.51 Суб’єкти з важкими Було виявлено, що при ожирінні розвивається протеїнурія з ознаками патологічних змін нирок, таких як гіпертрофія подоцитів, розширення мезангіалу, розширення клубочків і фокальний сегментарний клубочковий склероз навіть за відсутності ЦД і ГТ. Існує гіпотеза, що ожиріння сприяє розвитку ХХН через різні механізми, які включають клубочкову гіперфільтрацію, активацію ренін-ангіотензинової системи, резистентність до інсуліну та пряму ліпотоксичність.
Немає консенсусу щодо зв’язку між ІМТ і фетуїном-А, і в нашому дослідженні EGAT ми зафіксували лише незначне збільшення середнього ІМТ від базового значення 24.{2}}±3,7 кг/м² до 24,8±3,8 кг/м² під час 5--річного контрольного обстеження. Таким чином, наші висновки, які є специфічними для нашої когорти EGAT, узгоджуються з висновками Stefan et al. та Kaushik та ін. 4 Це може бути результатом генетичних факторів або інших соціально-демографічних змінних, які ми, можливо, не вивчили в нашому дослідженні. Так само вірогідно, що незначне збільшення ІМТ протягом 5-річного періоду спостереження недостатнє, щоб спричинити значне зниження функції нирок, натомість це свідчить про те, що ІМТ у нашому контексті може відігравати захисну роль . Це вимагає подальшого дослідження з довшим періодом спостереження для нашої когорти.
Результат нашого аналізу посередництва, що включає шляхи ІМТ, UA та HT, показав значний вплив фетуїну-A на eGFR через шляхи fetuin-A→BMI→UA→eGFR та фетуїн-A→BMI→HT→eGFR, відповідно. Це свідчить про те, що для шляху фетуїн-A→ІМТ→UA→eGFR кожна одиниця збільшення фетуїну-A збільшить ризик ІМТ та UA, що призведе до зниження eGFR на 0.00132 мл /хвилина/1,73м2. Подібним чином, для шляху фетуїн-A→ІМТ→HT→eGFR, збільшення фетуїну-A збільшить ризик ІМТ та HT, спричиняючи зниження eGFR на 0,00139 мл/хв/1,73 м2. Ефекти фетуїну-А також можуть бути опосередковані через ЦД і ГТ, спричиняючи зниження eGFR.
ЦД і ГТ є супутніми захворюваннями, які часто асоціюються з поганою функцією нирок. Роль цукрового діабету в патогенезі захворювання нирок була встановлена епідеміологічними дослідженнями, які показали, що люди похилого віку з більшою тривалістю цукрового діабету мають вищий ризик розвитку ХХН і що приблизно у 40 відсотків пацієнтів із цукровим діабетом розвинулося порушення функції нирок, альбумінурія. , або обидва.
Фетуїн-А був причетний до судинних запальних процесів, пов’язаних з етіологією складних захворювань, таких як ССЗ57 та ЦД.20 Хоча було проведено деякі дослідження для оцінки зв’язку фетуїну-А із захворюваністю та прогресуванням ХХН та смертністю, його Роль в етіології захворювань нирок залишається неясною.
Деякі обсерваційні дослідження показали, що підвищення рівня фетуїну А пов’язане як із покращенням статусу ХХН²9,60, так і з ЕД.1ЕД вважається основним причинно-наслідковим патологічним механізмом ХХН.1,61 ЕД також бере участь у патофізіології різні форми комплексних фенотипів, такі як ГТ/ішемічна хвороба серця,2 ЦД,3 та ХХН, які можуть бути пов’язані із запальними процесами судин ЕД. Крім того, рівні фетуїну-А були значно підвищені після трансплантації нирки порівняно з рівнями до трансплантації, але цього не було виявлено в дослідженні Шайбле та ін.5 Потрібне подальше дослідження для вивчення причинно-наслідкового зв’язку між фетуїном-А, ЕД, і ХХН.
Наше дослідження має деякі сильні сторони. Ми оцінили як прямий причинно-наслідковий вплив фетуїну-А на функцію нирок, так і ефекти, які були опосередковані відомими факторами ризику функції нирок, включаючи ІМТ, UA, DM та HT. Ми застосували множинний аналіз посередництва, щоб визначити можливі причинно-наслідкові шляхи та вплив фетуїну-А на eGFR. Ми використали когорту EGAT, щоб продемонструвати причинно-наслідкові шляхи, які фетуїн-A може впливати на функцію нирок через численні медіаторні шляхи, коригуючи козмінні, які були отримані під час базових і наступних візитів.
Слід зазначити кілька обмежень цього дослідження. Ми використовували лонгітюдні дані з когорти EGAT, але фетуїн-А вимірювали лише один раз через бюджетні обмеження. Ми розглядали проміжні медіатори, а також використовували eGFR як сурогатний результат зниження функції нирок замість кінцевих клінічних результатів, оскільки когорта 2009 EGAT спостерігалася лише протягом 5 років (тобто, перший контрольний візит). Ми оцінили причинно-наслідковий шлях фетуїну-A та eGFR на основі даних 2305 учасників у когорті EGAT. Ми не розраховували розмір вибірки перед дослідженням, але використовували емпіричне правило 30 учасників для кожного предиктора та кожного причинно-наслідкового шляху. Таким чином, щонайменше 450 учасників були потрібні для принаймні 15 предикторів, які були включені в кожне причинно-наслідкове рівняння. Однак причинно-наслідковий ефект був добутком коефіцієнтів, які вимагали великого розміру вибірки для виявлення причинного ефекту через кожен шлях. Наприклад, понад 10 мільйонів учасників може знадобитися виявити причинно-наслідковий ефект 0,000864 за допомогою шляху fetuin-A→BMI→eGFR, щоб досягти 80-відсоткової потужності тесту, враховуючи помилку I типу 0,05 і вісім предикторів у рівнянні. 6 Розмір вибірки в нашому дослідженні (2305 учасників) можна виправдати, оскільки наше дослідження не було спрямоване на виявлення причинно-наслідкового зв’язку, а скоріше мало на меті оцінити причинно-наслідковий ефект.5 Нарешті, інші фактори, такі як споживання їжі та фізичні вправи, можуть впливати на сироватковий рівень фетуїну-А8, але ми не розглядали їх через брак даних.
Підсумовуючи, фетуїн-А може мати прямий вплив на зниження функції нирок, тоді як збільшення фетуїну-А в сироватці крові може зменшити функцію нирок. Крім того, його ефекти можуть бути опосередковані через медіатор ІМТ, який може збільшити eGFR, або він може знизити eGFR через медіатори UA, DM та HT. Однак ці висновки потребують подальшої оцінки в когорті з довшим періодом спостереження.