Структури та мережі головного мозку, відповідальні за спогади пам’яті, спричинені стимуляцією, під час глибокої стимуляції форніцеального мозку при хворобі Альцгеймера

Контакт: Одрі Ху Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Електронна пошта:audrey.hu@wecistanche.com

Юрген Германн1,# Гевін Джей Бі Еліас1,# Александр Буте1,2 Кешав Наранг1 Клеменс Нойдорфер1 Андреас Горн3

Аарон Лох1 Віссам Діб4 Браян Сальвато5 Леонардо Алмейда4 Келлі Д. Фут4 Пол Б. Розенберг6 Девід Ф. Тан-Вай7 Девід А. Волк8 Анна Д. Берк9

Стівен Селловей10 Марван Н. Саббагх11 М. Маллар Чакраварті12 Гвен С. Сміт6 Константін Г. Лікетсос6 Майкл С. Окун4 Андрес М. Лозано1

1 Відділення нейрохірургії, Західна лікарня Торонто, Мережа охорони здоров’я університету Університет Торонто, Торонто, Канада

2 Об’єднаний відділ медичної візуалізації, Університет Торонто, Торонто, Канада

3 Відділення рухових розладів і нейромодуляції, відділення неврології, Шаріте – Берлінський медичний університет, Берлін, Німеччина

4 Інститут неврологічних захворювань Нормана Фіксела, відділення неврології та нейрохірургії, Університет здоров’я Флориди, США

5 Університет штату Флорида, США

6 Кафедра психіатрії та поведінкових наук, Медична школа Університету Джона Гопкінса, США

7 Відділення неврології Західної лікарні Торонто, Мережа охорони здоров’я університету Університету Торонто, Канада

8 Університет Пенсільванії, США

9 Відділення неврології, Неврологічний інститут Барроу, Фенікс, США

10 Кафедра психіатрії та людської поведінки та неврології, Медична школа Альперта Університету Брауна, США

11 Центр здоров'я мозку Клівлендської клініки Лу Руво, США

12 Науково-дослідний інститут університету психічного здоров’я Дугласа, Канада

Анотація

Вступ: глибока стимуляція мозку Fornix (fx-DBS) досліджується длялікування хвороби Альцгеймера(AD). Ми досліджували анатомічні кореляти феноменів спалаху, про які повідомлялося раніше під час гострої діенцефальної стимуляції. Методи: Було досліджено 39 пацієнтів з легким АД, які брали участь у попередньому дослідженні fx-DBS (NCTO1608061). Після локалізації імплантованих електродів пацієнтів і моделювання об’єму активованої тканини (VTA) за допомогою DBS під час тестування на систематичну стимуляцію ми виконали (1) повоксельне картування VTA для визначення зон, пов’язаних із зворотним зв’язком; (2) передбачення зворотного зв’язку на основі машинного навчання. виникнення через перекриття VTA з конкретними структурами; (3) нормативні функціональні зв’язки для визначення пов’язаних із зворотним зв’язком спалаху мереж у всьому мозку. Результати: виразна діенцефальна ділянка була пов’язана з більшою ймовірністю ретроспективного спалаху. Форнікс, ядро ​​ложа терміналів стрії та ураження передньої спайки передбачали події пам’яті з 72-відсотковою точністю. Стимуляція, що викликає ретроспективу, продемонструвала більший функціональний зв’язок із мережеюзбудження пам'ятіі сайти, пов’язані з автобіографічною пам’яттю. Обговорення: ці результати пояснюють нейроанатомічні субстрати спогадів, викликаних стимуляцією.

КЛЮЧОВІ СЛОВА:хвороба Альцгеймера, підключення мозку, глибока стимуляція мозку, форнікс, магнітно-резонансна томографія,пам'ять

1. ВВЕДЕННЯ

Глибока стимуляція мозку, націлена на область своду (fx-DBS), зараз досліджується длялікування хвороби Альцгеймера(AD).1–4 Нещодавня стаття повідомляла про гострий феномен, подібний до ретроспективного ретроспективного ретроспективного ретроспективного ретроспективного ретроспективного ретроспективного захворювання — мимовільне пригадування автобіографічних спогадів, описаних попередніми авторами як «ремінісценції»5,6, — які спостерігалися у підгрупи пацієнтів з AD під час початкового післяопераційного періоду. програмування DBS; вони були пов’язані зі специфічними налаштуваннями стимуляції та, здавалося, не були пов’язані з внутрішнім об’ємом цілого мозку чи гіпокампу.7 Піонерські експерименти 19-го та 20-го століть, що включали інтраопераційну пряму електричну стимуляцію відкритої кори 8–12, дали величезне розуміння причинно-наслідкових зв’язків між областями кори головного мозку. і ремінісценції, і ці ідеї все ще залишаються актуальними.5,6 Однак зв’язок між цими явищами пам’яті та глибокими структурами мозку систематично не досліджувався, і залишається невідомим, які конкретні структури викликають спогади, про які повідомлялося у вищезгаданій популяції fx-DBS. Хоча свод є призначеною мішенню для терапевтичної нейромодуляції і добре відомий як критичний компонент ланцюгів пам’яті мозку,13–15 стимульована область охоплює низку інших трактів білої речовини та ядер, які також можуть зіграти певну роль. До них належать передня спайка, 14, 16 септальні ядра, 17 і ложне ядро ​​терміналів стрії, 18 кожне з яких було залучено дофункція пам'ятіі, як і склепіння, тісно пов’язане з медіальними структурами скроневої частки, такими як гіпокамп і енторинальна/периринальна кора.19–21

Для вирішення цього питання та подальшого з’ясування архітектури досвіду людської пам’яті ми досліджували нейроанатомічний субстрат індукованих стимуляцією спогадів у пацієнтів з легким AD, які проходили двосторонню fx-DBS. Ми висунули гіпотезу, що головним фактором цього явища буде сам свод. Однак, враховуючи те, що склепіння, імовірно, задіяно в більшості випадків fx-DBS, і все ж не всі пацієнти відчувають спалахи, ми очікували, що сусідні структури також можуть бути необхідними субстратами. Щоб полегшити це дослідження, ми виконали (1) моделювання об’єму активованої тканини та воксельне лінійне моделювання стимуляції, що призводить до подій пам’яті, порівняно зі стимуляцією без подій; (2) засноване на машинному навчанні передбачення виникнення ретроспективних ретроспективних резонансів за умови участі певних структур мозку; (3) нормативна коннектоміка функціональної магнітно-резонансної томографії у стані спокою (rsfMRI), що включає вищезгадані обсяги стимуляції; та (4) перевірка результатів нормативного зв’язку шляхом порівняння з обома областями мозку, які раніше показали, що викликають спогади при електричній стимуляції, а також з регіонами та мережами, які сильно залучені до автобіографічної пам’яті тавідновлення пам'яті.

2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Аналіз включав спостереження за поведінкою та дані до- та післяопераційної структурної МРТ у 39 пацієнтів з легким АД (табл. 1), які отримували двосторонню fx-DBS у рамках раніше описаного 42-багатоцентрового клінічного дослідження пацієнтів. (Номер ClinicalTrials.gov: NCT01608061).3 ***Кожен пацієнт, який брав участь у цьому дослідженні, яке було схвалено незалежними комісіями з етики досліджень у кожному місці, що бере участь, надав письмову інформовану згоду. Як зазначалося раніше, пацієнти були діагностовані за стандартизованими критеріями та експертним обстеженням, причому критеріями для легкого ймовірного AD були бали 0,5 або 1 за шкалою клінічної оцінки деменції та бали 12-24 за шкалою оцінки деменції.Хвороба АльцгеймераШкала оцінювання-11.22 Додаткові критерії включення та виключення для зарахування наведено в таблиці S1. Усім пацієнтам імплантували двосторонні чотириполярні (по чотири контакти) електроди DBS (модель 3387, Medtronic, Міннеаполіс, Міннесота) і підключили їх до імплантованого генератора імпульсів23 (Таблиця S2). З 42 пацієнтів, залучених до клінічного випробування, 3 були виключені через неадекватну якість зображення, що не дозволяло точно визначити локалізацію електрода.

Під час початкового післяопераційного програмування пристрою кожен контакт електродів (чотири на відведення) перевіряли високочастотною (130 Гц, 90 мкс) стимуляцією, починаючи з низької напруги (~1 вольт) і збільшуючи {{ 4}} вольт збільшується до максимально допустимої напруги (макс.=10 вольт). Для кожного контакту (по вісім на пацієнта), якщо будь-яке налаштування викликало спалах, було відібрано найнижче значення напруги, що викликає зворотний зв’язок, разом із параметрами напруги, розташованими безпосередньо нижче та — якщо вони були — вище, які не викликали спалахів. Для всіх контактів без індукованих подій пам’яті використовувалося найбільше тестоване значення напруги. Цей консервативний метод відбору був розроблений, щоб уникнути хибнопозитивних результатів. Класифікація подій пам’яті була визначена за допомогою шкали TEMPau (Test Episodique de Mémoire du Passé autobiographique).24 Хоча якість спогадів, викликаних електричною стимуляцією, різна,5 основною метою цієї статті було з’ясувати нейронні кореляти феноменів флешбеку загалом, а не ті, що лежать в основі тонких змін якості пам’яті; таким чином, лише наявність (температурний бал 1-4; «пам’ять-так») або відсутність пам’ятних подій (ТЕМпауний бал 0; «пам’яті-ні») розглядалася для аналізу.

2.1 Обсяг тканинно-активованого моделювання

По-перше, ми використовували індивідуальні для пацієнта анатомічну МРТ, налаштування стимуляції та методи моделювання об’єму активованої тканини (VTA), щоб оцінити ступінь тканини, яка безпосередньо модулюється DBS під час кожного спостереження. Після корекції неоднорідності всіх МР-зображень було проведено моделювання VTA за допомогою добре описаного конвеєра. Це включало локалізацію контактів електродів на післяопераційних МРТ-знімках двома досвідченими користувачами (AH та GJBE), нелінійну нормалізацію до стандартного простору MNI152 (з використанням ANTS із «низькою дисперсією» з додатковою субкортикальною афінною трансформацією, коли це було необхідно) за допомогою спільно зареєстрованих передопераційних зображень та оцінка форми/протяжності електричного поля за допомогою моделювання методом скінченних елементів із пороговим значенням градієнта 0.2 В/мм.25,26 VTA було оцінено для кожної з вибірки «пам’яті-так» і « пам'ять-ні" спостереження з використанням відповідних налаштувань стимуляції (контакт і напруга) і оцінок провідності навколо електрода, отриманих із попередніх стандартних космічних тканин. Лівосторонні VTA були перевернуті в сагітальній площині для полегшення аналізу на рівні групи. На малюнку 1 наведено візуальний підсумок основних етапів обробки нейровізуалізації, які використовуються в цьому документі.

2.2 Воксельний аналіз всього мозку ретроспективних ретроспективних реакцій

Далі, VTA "пам'ять-так" і "пам'ять-ні" були стратифіковані за напругою контакту та стимуляції, щоб вивчити можливі ефекти цих факторів незалежно від розташування VTA. Прості лінійні моделі були оцінені для оцінки зв’язку між контактом і напругою, а також між напругою та подіями пам’яті. Згодом була проведена воксельна логістична регресія всього мозку, яка порівнювала VTA "пам'ять-так" і "пам'ять-ні", щоб ідентифікувати ділянки мозку, пов'язані зі спогадами, одночасно контролюючи напругу стимуляції.

2.3 Класифікація машин опорних векторів

Потім було використано навчання опорних векторів (SVM) для подальшого опитування структур мозку, що викликають спогади, і визначення ступеня, до якого їх участь може передбачати події пам’яті. Зокрема, наявність і ступінь (у мм3) перекриття між VTA та структурами (як визначено за допомогою сегментованого вручну високоточного діенцефального атласу)27 у межах пов’язаних з пам’яттю регіонів були розраховані та використані для класифікації VTA як «так з пам’яттю» або « пам'ять-ні». Моделювання проводилося зі збалансованими наборами даних із 343 спостережень як для груп «пам’ять-так», так і «пам’ять-ні»; додаткові спостереження для когорти "пам'ять-так" були створені шляхом випадкової вибірки з заміною. Найскромнішу модель, яка найкраще класифікувала ці спостереження, було визначено та перевірено за допомогою 10-складки (випадковий розподіл на 10 збалансованих («пам’ять-так» проти «пам’яті-ні») груп, 3 з 35 членами в групі та 7 з 34) підхід перехресної перевірки. Крім того, для порівняльних цілей була створена альтернативна модель, яка класифікує події пам’яті лише на основі напруги та контакту електродів.

2.4 Коннектомне відображення VTA, що викликають ретроспективу

Щоб дослідити ширші мережі мозку, пов’язані зі стимуляцією, що викликає зворотний зв’язок, для кожного VTA було отримано карти зв’язності всього мозку з використанням високоякісного нормативного набору даних rsfMRI 3 Тесла, як описано раніше.25,28–31 Нормативні дані використовувалися для первинного аналізу. замість зображень rsfMRI, отриманих пацієнтом, оскільки останні не були отримані у більшості пацієнтів і мали низьку точність (наприклад, 1,5 Тесла), якщо були присутні. Відповідно до цього методу зв’язку, кореляції з початковою областю (тобто VTA) були отримані для кожного вокселя в мозку на основі тривалості низькочастотних коливань сигналу, залежного від рівня кисню в крові (BOLD) у 1000 здорових суб’єктів (віковий діапазон). : 18- 35 років; 57 відсотків жінок) (власний сценарій MATLAB, The MathWorks, Inc., версія R2018a. Натік, Массачусетс). Потім була проведена воксельна логістична регресія всього мозку, щоб визначити ділянки мозку, зв’язок яких був пов’язаний із частотою подій пам’яті. Нарешті, щоб підтвердити ці нормативні результати, було проведено додатковий аналіз зв’язності з використанням специфічного для захворювання коннектома, зібраного з 12 пацієнтів з AD DBS з наявними передопераційними зображеннями rsfMRI.

2.5 Коннектомне перекриття з канонічними мережами пам’яті

Щоб дослідити, як ці висновки пов’язані з відповідною літературою про людину, ми проаналізували просторове перекриття між нашою мережею функціонального зв’язку, викликаною DBS-flashback, і (1) структурами мозку, ідентифікованими за допомогою мета-аналізу як такі, що викликають події пам’яті при стимуляції5; та (2) регіони мозку, реакція яких BOLD пов’язана з пам’яттю згідно з мета-аналізом Neurosynth опублікованих досліджень фМРТ на основі завдань.32 Для першого ми вибрали двосторонні ймовірнісні регіони інтересу (ROI) за допомогою стандартизованого атласу (Гарвард Оксфордський кортикально-підкірковий атлас) у просторі MNI (Рис. 4A).33 Для останнього ми використали метааналітичні карти асоціацій вокселів, пов’язаних з автобіографічною пам’яттю та відновленням пам’яті, у 84 та 228 попередніх дослідженнях фМРТ відповідно. Щоб оцінити, чи було накладення з цими об’єктами невипадковим, ми 1000 разів переставляли вокселі в мережі з’єднання ретроспективних даних, спричиненої DBS, і визначали ступінь збігу кожної перестановки з вищезазначеними ROI та картами метааналітичних асоціацій. Як додаткову перевірку ми використали «декодер» Neurosynth для ідентифікації поведінкових функціональних мереж — отриманих з усіх доступних мета-аналізів фМРТ — з найбільшою просторовою подібністю до мережі ретроспективних ретроспективних зображень.32,34

2.6 Статистика

Усі статистичні аналізи проводили за допомогою R і RMINC. Пакет pROC (версія 1.16.2) використовувався для розрахунку кривої робочої характеристики приймача (ROC), а пакет e1071 (версія 1.7-3) використовувався для машини опорних векторів ( або SVM). Корекцію всього мозку для множинних порівнянь проводили з використанням частоти помилкових відкриттів (FDR; воксельне порогове значення PFDR < 0,05).="" щоб="" посилити="" будь-які="" результати="" воксельного="" відображення="" vta="" та="" вирішити="" проблему="" наявності="" незалежних="" спостережень="" у="" наших="" даних,="" ми="" також="" провели="" непараметричний="" аналіз="" перестановок="" на="" рівні="" кластера.="" дотримуючись="" раніше="" описаного="" підходу,="" клінічні="" оцінки,="" пов’язані="" з="" кожною="" vta,="" були="" випадковим="" чином="" перетасовані="" між="" усіма="" комбінаціями="" електрод-контакт,="" утворюючи="" 10="" 000="" нових="" переставлених="" наборів="" даних.="" зведені="" статистичні="" дані="" q="" були="" отримані="" для="" кожного="" набору="" даних,="" і="" сумарні="" статистичні="" величини="" фактичної="" воксельної="" карти="" та="" перестановлених="" карт="" порівнювалися,="" щоб="" розрізнити="" достовірність="" спостережуваних="">

3 РЕЗУЛЬТАТИ

З 39 пацієнтів, включених до аналізу, 18 (46 відсотків) пацієнтів відчували спалахи принаймні один раз, тоді як 21 пацієнт (54 відсотки) ніколи не відчували спогади. Вихідні демографічні характеристики були подібними між цими двома групами пацієнтів (табл. 1). Загалом було відібрано 43 спостереження «пам’ять-так» і 343 «пам’ять-ні», і для кожного спостереження було створено окремий VTA. Стратифікація VTA типу «пам’ять-так» і «пам’ять-ні» за напругою контакту та стимуляції виявила, що стимуляція, що надходить від трьох більш дорсальних контактів (контакти «1-3»), іноді викликає гострі події пам’яті, тоді як стимуляція на вентральний контакт (контакт "0") ніколи не був (Малюнок 2A). Спостерігався значний вплив контакту на напругу, причому середня напруга поступово зростала, коли стимуляція рухалася дорсально (P < 0.001,="" напруга="" на="" контактах="" 0-3="" [="" від="" вентрального="" до="" дорсального,="" середнє="" ±="" стандартне="" відхилення]:="" контакт="" 0:="" 5,16±1,22="" вольт,="" контакт="" 1:="" 5,66±1,61="" вольт;="" контакт="" 2:="" 6,36±1,99="" вольт;="" контакт="" 3:="" 7,57±2,26="" вольт).="" ймовірно,="" це="" відображало="" більшу="" тенденцію="" стимуляції="" викликати="" неприємні="" вегетативні="" побічні="" ефекти="" у="" вентральних="" контактах="" (таким="" чином="" обмежуючи="" допустиму="" напругу),="" які="" були="" поблизу="" ядер="" гіпоталамуса.7="" напруга="" була="" значно="" нижчою="" для="" «пам’яті-так»="" порівняно="" з="" «пам’яттю-="" ні"="" vta="" як="" загалом="" (середнє="" ±="" стандартне="" відхилення,="" "пам'ять-так":="" 5,67±2.01="" вольт;="" "пам'ять-ні":="" 6,36±2,05="" вольт,="" p="">< 0,01),="" так="" і="" окремо="" для="" контактів="" 2="" (="" середнє="" ±="" стандартне="" відхилення,="" "пам'ять-так":="" 5,63="" ±="" 1.86="" вольт;="" "пам'ять-ні":="" 6,54±2.00="" вольт,="" p="">< 0,05)="" і="" 3="" (середнє="" ±="" стандартне="" відхилення="" ,="" «пам’ять-так»:="" 6,14±2,29="" вольт;="" «пам’ять-ні»:="" 7,81±2,18="" вольт,="" p="">< 0,01)="" (малюнок="">

3.1 Воксельний аналіз VTA всього мозку

Використовуючи воксельну логістичну регресію всього мозку для дослідження зв’язку розташування VTA та подій пам’яті, ми визначили два важливі кластери (кожен воксель пройшов корекцію FDR при PFDR < 0.{{10}}="" 5):="" дорсальний="" кластер="" у="" передньому="" відділі="" проміжного="" мозку,="" що="" зачіпає="" стовп="" склепіння,="" область="" перегородки,="" ядро="" ​​терміналів="" стрії="" (bnst)="" і="" передню="" спайку,="" пов’язане="" з="" більшою="" ймовірністю="" подій="" пам’яті;="" і="" центральний="" кластер="" у="" гіпоталамусі,="" пов’язаний="" із="" меншою="" ймовірністю="" подій="" пам’яті="" (малюнок="" 2c;="" таблиця="" s3).="" щоб="" підтвердити,="" що="" ці="" результати="" не="" були="" зумовлені="" специфічними="" характеристиками="" пацієнтів="" осіб,="" які="" повідомили="" про="" спалахи="" пам’яті,="" було="" проведено="" лінійний="" аналіз="" моделі="" змішаного="" ефекту="" з="" суб’єктом="" як="" випадковою="" змінною="" (дизайн="" повторних="" вимірювань),="" розглядаючи="" лише="" пацієнтів,="" які="" мали="" щонайменше="" одна="" пам'ятна="" подія.="" у="" цих="" пацієнтів="" ми="" порівнювали="" кожне="" налаштування,="" яке="" викликало="" спогади,="" з="" відповідним="" набором="" на="" тому="" самому="" контакті,="" трохи="" нижчому="" за="" напругою,="" який="" не="" викликав="" спалахів.="" цей="" додатковий="" аналіз,="" який="" використовував="" безпорогове="" кластерне="" покращення38="" (tfce;="" воксельне="" порогове="" значення="" pbonferroni="">< 0.0001)="" для="" корекції="" множинних="" порівнянь,="" підтвердив="" результати="" аналізу="" всієї="" вибірки,="" ідентифікуючи="" майже="" ідентичний="" кластер="" вокселів="" до="" бути="" суттєво="" пов’язаним="" із="" спогадами="" пам’яті="" (малюнок="" s1).="" лише="" дорсальний="" кластер="" лежав="" у="" межах="" регіону,="" який="" непараметричним="" тестуванням="" на="" перестановку="" було="" показано="" як="" невипадкове="" (ppermutation="">< 0,05,="" n="10,000">

3.2 Класифікація машин опорних векторів

Моделювання SVM підсилило роль склепіння, BNST і передньої комісури у викликанні спогадів пам’яті при електричній стимуляції. Модель, що використовує напругу стимуляції, перекривання об’єму (безперервне) з BNST, і удар (бінарне) на своді та передній спайці виявилася найбільш успішною для класифікації VTA (рис. 3). Ця модель досягла 72-відсоткової точності (частота істинно негативних: 0.68, частота хибнонегативних: 0.24, частота хибнопозитивних: 0.32, частота істинно позитивних : 0.76) і 77 відсотків площі під кривою робочих характеристик приймача (ROC) (AUC) порівняно з випадковою продуктивністю (5{{20}} відсотків). Додавання інших компонентів, таких як септальна область, інші діенцефальні структури, базова шкала оцінки хвороби Альцгеймера – когнітивна підшкала або демографічні особливості (наприклад, вік або стать) не покращили продуктивність. Альтернативна модель, яка не враховувала участь анатомічної структури та використовувала лише напругу та контакт електродів, показала гірші результати (точність 67 відсотків; істинно негативний показник: 0.46, помилково негативний показник: 0.11 , частота хибнопозитивних: 0.54, частота справді позитивних: 0.89; 67 відсотків AUC). Десятикратна перехресна перевірка найкращих модельних класифікованих VTA з 71-відсотковою точністю (істинно-негативний коефіцієнт: 0.64, хибно-негативний коефіцієнт: 0.22, хибно-позитивний коефіцієнт: 0,36, істинно- позитивний показник: 0,78) (Малюнок S2).

3.3 Коннектомне відображення феноменів флешбеку

Воксельна логістична регресія для всього мозку специфічних для VTA карт зв’язності виявила ряд областей мозку, зв’язок яких був пов’язаний із пам’ятними подіями. Стимуляція, що викликає зворотний зв’язок, була пов’язана зі значною мірою (кожен воксель пройшов корекцію FDR при PFDR < 0.05)="" більшим="" зв’язком="" із="" двосторонньою="" латеральною="" та="" медіальною="" скроневими="" частками,="" префронтальними="" областями,="" поясною="" корою="" та="" острівцевою="" корою="" (рис.="" 4a).="" ці="" ж="" регіони="" також="" були="" суттєво="" пов’язані="" зі="" стимуляцією,="" що="" викликає="" зворотний="" зв’язок,="" коли="" використовувався="" специфічний="" для="" захворювання="" коннектом,="" що="" підтверджує="" наші="" нормативні="" результати="" (рис.="">

3.4 Коннектомне перекриття з канонічними мережами пам’яті

Потім було розраховано ступінь збігу між цим профілем з’єднання, викликаним DBS, і раніше повідомленими ROI, що викликають пам’ять, і пов’язаними з пам’яттю метааналітичними картами асоціацій. Як підтверджено тестуванням перестановок (n=1000 перестановок), спостерігалося значне невипадкове перекривання між коннектомом ретроспективного реле і кількома досліджуваними ділянками (мигдалиною, гіпокампом, середньою скроневою звивиною, парагіпокампальною звивиною та острівцевою корою), а також обома карти асоціацій «відновлення пам’яті» та «автобіографічної пам’яті» (рис. 4B-D). Використовуючи «декодер» Neurosynth, ми визначили п’ять найбільш подібних поведінкових мереж як «автобіографічні» (r=0.24), «епізодичні» (r=0.20), «пошукові» (r=0.17), «автобіографічна пам’ять» (r=0.17) та «епізодична пам’ять» (r=0.17).

Область передньодорзального проміжного мозку виявилася важливою для індукції спогадів пам'яті; розуміння, отримане в результаті машинного навчання, крім того, припустило, що BNST,39,40 форнікс,15,41,42 і передня спайка,43–45 зокрема, сприяли цим подіям. Той факт, що модель, яка включає перекриття цих структур, показала кращі результати, ніж альтернативна модель, яка покладалася виключно на напругу стимуляції та контакт, зокрема уникаючи хибнопозитивної ідентифікації спалахів, підкреслює, що виникнення подій пам’яті не можна повністю пояснити інтенсивністю стимуляції або відносною глибини, замість того, щоб бути точніше передбаченим шляхом «влучення» в конкретні нейроанатомічні субстрати. Усі три ці структури значною мірою пов’язані з функцією пам’яті.14,15,19,39–45 Цікаво, що об’єм перекриття VTA, здавалося, впливає на індукцію зворотного зв’язку для структури сірої речовини (BNST), але не для двох структур білої речовини. Це може відображати безперервну природу аксонів білої речовини та уявлення про те, що вплив на обмежений поперечний переріз даного пучка поширюватиметься разом із його протяжністю.

Завдяки нормативному картографуванню rsfMRI ми виявили, що асоційовані з ретроспективним ретроспективним ретроспективним рефлективним рефлекторним ретроспективним рефлективним рефлективним рефлективним ретроспективним рефлективним рефлективним ретроспективним рефлективним ретроспективним ретроспективним ретроспективним ретроспективним ретроспективним рефлективним рефлективним ретроспективним рефлективним ретроспективним ретроспективним рефлективним рефлективним ретроспективним рефлективним рефлективним рефлективним ретроспективним рефлективним ретроспективним реакціям (ретроспективним резонансом) переважно були пов’язані з ширшою мозковою мережею, яка передусім охоплювала медіальну та латеральну скроневі частки, префронтальні ділянки, інсулярну кору головного мозку та поясні частини. Ці ж регіони беруть участь у відновленні автобіографічної пам’яті завдяки попереднім дослідженням стимуляції мозку5 та функціональним нейровізуалізаційним дослідженням32, а також у нещодавньому аналізі нормативного картування уражень головного мозку, що викликають амнезію.19 Дійсно, BNST, форнікс і передня спайка, як відомо, є тісно структурно пов’язані з медіальною та латеральною скроневими частками.13,16,18 Це, у поєднанні з конвергентними доказами, описаними тут, розміщує ці структури в центрі цієї передбачуваної мережі спогадів і припускає, що вони можуть ідеально підходити для виклику автобіографічних сприйнять пам’яті. . Майбутні проспективні дослідження на людях повинні продовжувати цю лінію досліджень, прагнучи прояснити більш конкретні ролі кожної структури та працювати над тим, щоб усунути їхню необхідність або достатність щодо спогадів.

Це дослідження має деякі обмеження. По-перше, на збір даних про поведінкові спогади могли вплинути інші явища AD, такі як марення або дезорієнтація. Інші обмеження стосуються використовуваних методів нейровізуалізації. Для оцінки розміру та форми електричних полів, створюваних DBS, було використано моделювання методом скінченних елементів VTA. Незважаючи на те, що цей підхід використовує стандартну сегментацію просторової тканини та значення провідності для приблизного визначення ступеня електричного поля, він залишається спрощенням способу, яким електрична стимуляція взаємодіє з мозком. Тим не менш, цей метод використовувався в кількох останніх публікаціях25,46 і було показано, що він прогнозує клінічне покращення даних поза вибіркою.36 Крім того, наш коннектомний аналіз проводився в основному з використанням нормативних даних і, таким чином, міг опустити певні особливості функціональний зв’язок, специфічний для пацієнта або патології. Однак цей недолік частково компенсується низкою явних переваг нормативних даних. На відміну від зображень, отриманих у пацієнтів, які часто мають неоптимальну якість, нормативні дані, зібрані в рамках таких ініціатив, як проект Brain Genomics Superstruct, пропонують чудову просторову роздільну здатність і співвідношення сигнал/шум.32,47,48 Крім того, ми змогли відтворити наші Основні результати підключення з використанням коннектома, специфічного для конкретного захворювання, отриманого від підгрупи наших пацієнтів з AD-DBS, які мали передопераційні дані rsfMRI, що свідчить про те, що ці висновки справедливі для цієї конкретної популяції. Це узгоджується з нещодавньою роботою Ванга та його колег49, які порівнювали здатність здорових нормативних коннектомів, специфічних для захворювання та конкретного пацієнта, передбачати відповідь на лікування хвороби Паркінсона DBS, виявивши, що кожен коннектом ідентифікував подібний патерн у всьому мозку, який значною мірою пов’язаний із оптимальний результат.

Підсумовуючи, результати моделювання VTA, машинного навчання та нормативної функціональної коннектоміки вказують на те, що BNST, форнікс і передня спайка є ключовими локальними субстратами спалахів, викликаних під час DBS регіону форнікса, і що стимуляція, що індукує спалахи, взаємодіє з розподіленою мережею мозку, яка раніше була залучена в автобіографічномувідновлення пам'яті. Ці висновки можуть стати основою для майбутньої роботи з вивчення методів лікування для стабілізації абополіпшити пам'ятьу пацієнтів з деменцією.

АВТОРСЬКИЙ ВНЕСОК

Юрген Германн, Гевін Дж. Б. Еліас і Александр Буте задумали експеримент. Віссам Діб, Браян Сальвато, Леонардо Алмейда, Келлі Д. Фут, Пол Б. Розенберг, Девід Ф. Танг-Вай, Девід А. Волк, Анна Д. Берк, Стівен Селловей, Марван Н. Саббаг, М. Маллар Чакраварті, Гвенн С. Сміт, Костянтин Г. Лікетсос, Майкл С. Окун і Андрес М. Лозано збирали дані. Андреас Хорн виконав МР-реєстрацію зображення та локалізацію електрода. Олександр Буте та Кешав Наранг сконструювали VTA. Аарон Ло сконструював коннектом для кожного пацієнта. Юрген Герман і Гевін Дж. Б. Еліас провели аналіз даних. Юрген Германн, Гевін Дж. Б. Еліас і Клеменс Нойдорфер написали рукопис. Всі автори редагували рукопис. Андрес М. Лозано керував проектом.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1 Hamani C, McAndrews MP, Cohn M та ін. Поліпшення пам'яті, викликане глибокою стимуляцією мозку гіпоталамуса/форніксу. Енн Нейрол. 2008;63:119-123.

2. Laxton AW, Tang-Wai DF, McAndrews MP та ін. Випробування I фази глибокої стимуляції мозку ланцюгів пам’яті при хворобі Альцгеймера. Енн Нейрол. 2010;68:521-534.

3. Leoutsakos J-MS, Yan H, Anderson WS та ін. Глибока стимуляція мозку, націлена на Fornix для легкої деменції Альцгеймера (випробування ADvance): дворічне спостереження, включаючи результати відкладеної активації. J Alzheimers Dis. 2018;64:597-606.

4. Лозано А.М., Фосдік Л., Чакраварті М.М. та ін. Дослідження II фази глибокої стимуляції мозку Fornix при легкій хворобі Альцгеймера. J Alzheimers Dis; 2016: 1-11.

5. Curot J, Busigny T, Valton L та ін. Пам'ять ретельно досліджується за допомогою електричної стимуляції мозку: огляд 80-річних феноменів досвіду. Neurosci Biobehav Rev. 2017; 78: 161-177.

6. Куро Дж., Ру Ф.Е., Сол Дж.К., Валтон Л., Парієнте Дж., Барбо Е.Дж. Краніотомія у стані неспання та індукція пам’яті за допомогою електричної стимуляції: чому відкриття Пенфілда не повторюються в сучасну епоху?. Нейрохірургія. 2020;87:E130-E137.

7. Deeb W, Salvato B, Almeida L та ін. Флешбеки пам’яті при хворобі Альцгеймера, викликані глибокою стимуляцією мозку в області своду. N Engl J Med. 2019;381:783-785.

8. Фер'є Д. Функції мозку. Лондон: Smith, Elder & Co.; 1876 ​​рік.

9. Ferrier D. Лекції Croonian про церебральну локалізацію. Br Med J. 1890; 1: 1349-1355.

10. Ферстер О. Кора головного мозку людини. Ланцет. 1931;221:309-312.

11. Пенфілд В. Механізми пам'яті. Arch Neurol Psychiatry. 1952;67:178.

12. Penfield W, Rasmussen T. Кора головного мозку людини: клінічне дослідження локалізації функції. ДЖАМА. 1950;144:1412.

13. DeVito JL, Jr WhiteLE. Проекції від склепіння до гіпокампу у білої мавпи. J Comp Neurol. 1966;127:389-398.

14. Ботез-Марквард Т, Ботез М.І. Дефіцит зорової пам'яті після пошкодження передньої спайки та правого склепіння. Arch Neurol. 1992;49:321- 324. 15. Douet V, Chang L. Fornix як візуалізаційний маркер для епізодичного дефіциту пам'яті при здоровому старінні та при різних неврологічних розладах. Передня нейрологія старіння. 2014; 6: 343.

16. Peltier J, Verclytte S, Delmaire C, Pruvo JP, Havet E, Le Gars D. Мікрохірургічна анатомія передньої спайки: кореляції з відстеженням волокон дифузійного тензорного зображення та клінічне значення. Нейрохірургія. 2011;69:ons241-ons246; обговорення на 246–7.

17. Berti A, Arienta C, Papagno C. Випадок амнезії після видалення пелюцидумної перегородки. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1990;53:922-924.

18. Staniloiu A, Markowitsch HJ. Зближення емоції та пізнання: мигдалина, емоція та самозначність в епізодично-автобіографічній пам’яті. Behav Brain Sci. 2012;35

19. Ferguson MA, Lim C, Cooke D та ін. Ланцюг людської пам’яті, отриманий від уражень мозку, що спричиняє амнезію. Нац комун. 2019;10:3497.

20. Мішкін М. Система пам'яті у мавпи. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1982; 298: 83-95.

21. Сквайр Л.Р., Вікстед Дж.Т. Когнітивна нейронаука людської пам'яті з часів HM Annu Rev Neurosci. 2011;34:259-288.

22. Джек Ч. Р. молодший, Альберт М. С., Нопман Д. С. та ін. Ознайомлення з рекомендаціями робочих груп Національного інституту старіння та Асоціації Альцгеймера щодо діагностичних рекомендацій щодо хвороби Альцгеймера. Демент Альцгеймера. 2011; 7: 257-262.

23. Джек Ч.Р.-молодший, Бернстайн М.А., Фокс Н.К. та ін. Ініціатива нейровізуалізації хвороби Альцгеймера (ADNI): методи МРТ. J Магнітно-резонна візуалізація. 2008;27:685-691.

24. Piolino P, Desgranges B, Eustache F. Епізодичні автобіографічні спогади протягом часу: когнітивні, нейропсихологічні та нейровізуалізаційні висновки. Нейропсихологія. 2009;47:2314-2329.

25. Horn A, Reich M, Vorwerk J та ін. Зв’язок передбачає результат глибокої стимуляції мозку при хворобі Паркінсона. Енн Нейрол 2017; 82: 67- 78.

26 Хорн А, Лі Н, Дембек Т.А та ін. Lead-DBS v2: На шляху до всебічного конвеєра для візуалізації глибокої стимуляції мозку. Нейрообраз. 2019;184:293-316.

27. Neudorfer Clemens, Germann Jürgen, Elias Gavin JB, Gramer Robert, Boutet Alexandre, Lozano Andres M. (2020) Атлас магнітно-резонансної томографії високої роздільної здатності in vivo гіпоталамічної області людини. Наукові дані, 7 (1),

28. Joutsa J, Shih LC, Horn A та ін. Виявлення терапевтичних цілей від спонтанних корисних уражень мозку. Енн Нейрол. 2018;84:153-157.

29. Еліас GJB, Giacobbe P, Boutet A та ін. Зондування схеми паніки за допомогою глибокої стимуляції мозку: коннектомний аналіз та огляд літератури. Стимулятор мозку. 2020;13:10-14.

30. Boutet A, Jain M, Elias GJB та ін. Мережева основа судом, спричинених глибокою стимуляцією мозку: огляд літератури та аналіз зв’язків. Світова нейрохірургія. 2019;132:314-320.

31. Mithani K, Boutet A, Germann J та ін. Локалізація мережі уражень без припадків після лазерної інтерстиціальної термічної абляції під контролем МР. Sci Rep. 2019; 9: 18598.

32. Ярконі Т., Полдрак Р.А., Ніколс Т.Є., Ван Ессен Д.К., Вейгер Т.Д. Широкомасштабний автоматизований синтез даних функціональної нейровізуалізації людини. Nat Methods. 2011; 8: 665-670.

33. Desikan RS, Ségonne F, Fischl B та ін. Автоматизована система маркування для поділу кори головного мозку людини на магнітно-резонансних скануваннях на цікаві області на основі крутини. Нейрообраз. 2006;31:968-980.

34. Rubin TN, Koyejo O, Gorgolewski KJ, Jones MN, Poldrack RA, Yarkoni T. Декодування активності мозку за допомогою великомасштабного імовірнісного функціонально-анатомічного атласу людського пізнання. PLoS Comput Biol. 2017;13:e1005649.

35. Ейзенштейн С. А., Коллер Дж. М., Чорний К. Д. та ін. Функціональна анатомія стимуляції субталамічного ядра при хворобі Паркінсона. Енн Нейрол. 2014;76:279-295.

36. Дембек Т.А., Родігер Дж., Хорн А. та ін. Імовірнісні солодкі плями передбачають руховий результат глибокої стимуляції мозку при хворобі Паркінсона. Енн Нейрол. 2019;86:527-538.

37. Дембек TA, Barbe MT, Åström M та ін. Імовірнісне картування ефектів глибокої стимуляції мозку при есенціальному треморі. Neuroimage Clin. 2017;13:164-173.

38. Сміт С.М., Ніколс Т.Є. Безпорогове вдосконалення кластера: вирішення проблем згладжування, порогової залежності та локалізації в кластерному висновку. Нейрообраз. 2009;44:83-98.

39. Goode TD, Maren S. Роль ядра ліжка терміналів стрії в аверсивному навчанні та пам'яті. Learn Mem. 2017;24:480-491.

40. Goode TD, Acca GM, Maren S. Неминучість загрози диктує роль ядра ліжка терміналів смуг у контекстному страху. Neurobiol Learn Mem. 2020;167:107116.

41. D'Esposito M, Verfaellie M, Alexander MP, Katz DI. Амнезія після травматичного двостороннього перерізу склепіння. неврологія. 1995;45:1546-1550.

42 Цивіліс Д., Ванн С.Д., Денбі С. та ін. Непропорційна роль склепіння та соскоподібних тіл у пам’яті пригадування проти розпізнавання. Nat Neurosci. 2008;11:834-842.

43. Lewine JD, Doty RW, Astur RS, Provencal SL. Роль спайок переднього мозку в мнемонічній інтеграції двох півкуль у макак. J Neurosci. 1994;14:2515-2530.

44. Doty RW, Overman WH, Negrão N. Роль комісур переднього мозку в півкульній спеціалізації та пам’яті у макак. Структура та функція церебральних комісур; 1979

45. Кухарський Д., Бурка Н., Хол В.Г. Передня кінцівка передньої спайки є шляхом доступу до спогадів контралатеральних збережених нюхових переваг. Психобіологія. 1990;18:195-204.

46. ​​Baldermann JC, Melzer C, Zapf A та ін. Профіль зв’язку, що передбачає ефективну глибоку стимуляцію мозку при обсесивно-компульсивному розладі. Біологічна психіатрія. 2019;85:735-743.

47. Yeo BTT, Krienen FM, Sepulcre J та ін. Організація кори головного мозку людини оцінюється внутрішньою функціональною зв'язністю. J Нейрофізіол. 2011;106:1125-1165.

48. Glasser MF, Smith SM, Marcus DS, et al. Підхід до нейровізуалізації проекту Human Connectome. Nat Neurosci. 2016;19:1175- 1187.

49. Wang Q, Akram H, Muthuraman M та ін. Нормативне та індивідуальне підключення мозку до пацієнта при глибокій стимуляції мозку. Neuroimage 2020; 224: 117307.