Біомаркерні субфенотипи гострого ураження нирок

Було показано, що багато біомаркерів крові та сечі можуть передбачити розвиток ГПН, наприклад ліпаза, пов’язана з нейтрофільною желатиназою плазми крові або сечі (NGAL), молекула 1 пошкодження сечової нирки (KIM-1), інгібітор металопротеїназ сечової тканини{{3 }} (TIMP-2) і білок, що зв’язує інсуліноподібний фактор росту 7 (IGFBP7), біомаркери також використовувалися для ідентифікації субфенотипів ГПН. Одним із субфенотипів ГПН, отриманих за допомогою біомаркерів, є субклінічний ГПН. Субклінічний ГПН відноситься до клінічної ситуації, при якій спостерігається структурне ураження нирок без підвищеного рівня креатиніну. Дослідження показали, що підвищений NGAL або KIM-1 у сечі без підвищення креатиніну згодом віщує початок KRT або внутрішньолікарняну смертність.

Клацніть, щоб переглянути траву цизанчі при захворюваннях нирок

У когорті кардіохірургічних пацієнтів підвищення інтерлейкіну в сечі-18 та KIM-1 було незалежно пов’язане зі збільшенням 3-річної смертності у пацієнтів без ГПН. Зовсім недавно сурогатні біомаркери плазми та сечі знову продемонстрували прогресивну тенденцію до збільшення несприятливих результатів у пацієнтів із субклінічним ГПН порівняно з пацієнтами зі встановленим ГПН. Цей зв’язок підкреслює проблему з креатиніном, що ураження нирок може виникнути навіть без значного підвищення рівня креатиніну, і корелює з результатами, орієнтованими на пацієнта. Потребує подальшого з’ясування, чи обмежується це пошкодження ниркою, як припускають специфічні для нирок біомаркери, чи воно також включає інші органи, такі як ендотелій.

Було також виявлено, що біомаркери передбачають незворотність ГПН. Під час аналізу 331 пацієнта було виявлено, що хемокіновий ліганд 14 (CCL14) з мотивом СС класифікує пацієнтів відповідно до ймовірності стійкого важкого ГПН. Ці результати свідчать про те, що в майбутньому, якщо буде підтверджено, біомаркер може допомогти розділити пацієнтів на два випробування, які шукатимуть шляхи покращення відновлення ГУН та забезпечення адекватного спостереження за функцією нирок.

Іншим підходом до визначення субфенотипів AKI є використання неконтрольованого кластерного аналізу, такого як LCA. Бхатраджу та його колеги застосували LCA до 29 різних змінних у двох групах критично хворих пацієнтів з ГПН. Вони ідентифікували два субфенотипи AKI (AKI-SP1 та AKI-SP2) з чіткими клінічними ознаками, пов’язаними з клінічними результатами, навіть після поправки на захворювання та тяжкість AKI. Вони також виявили неоднорідність ефекту лікування в аналітичному аналізі пацієнтів із сепсисом-асоційованим ГПН у дослідженні Васпресину та септичного шоку (VASST), з раннім додаванням вазопресину та норадреналіну у пацієнтів з ГПН-SP1. Смертність від лікування була нижчою. У той же час різниці в смертності серед хворих на AKI-SP2 не було.

Ці висновки контрастують із загальними результатами дослідження VASST, які не показали жодних переваг щодо смертності при ранньому додаванні вазопресину до шоку. Результати також підкреслюють важливість визначення біологічно відмінних субфенотипів ГПН, оскільки вони можуть по-різному реагувати на лікування під час клінічних випробувань. Інші групи також застосовували LCA до когорт реанімації з ГПН і визначили два субфенотипи ГПН. Wiersema та його колеги вивчили 301 пацієнта з ГПН, асоційованим із сепсисом, і застосували LCA до 30 різних змінних, включаючи 12 змінних, що включають системне запалення та ендотеліальну дисфункцію. Вони ідентифікували два субфенотипи ГПН з відмінними клінічними ознаками та результатами.

Гетерогенність клінічних синдромів ГПН також може обмежувати ідентифікацію нових механізмів і генетичних ризиків ГПН. У систематичному огляді 2009 року зроблено висновок, що генетичні дослідження ГПН були непослідовними та суперечливими. Однією з причин була відсутність консенсусу щодо визначення ГПН на момент публікації цього звіту. Наприклад, у попередніх генетичних дослідженнях автори визначили п’ять різних визначень ГПН. Хоча зараз широко використовується визначення ГПН за KDIGO, ГПН залишається синдромальним діагнозом, який може бути надто неоднорідним для визначення генетичних факторів ризику. Таким чином, неоднорідність у клінічному визначенні ГПН можна подолати, використовуючи субфенотипи ГПН. Bhatraju та інші використовували раніше описані субфенотипи ГПН для оцінки генетичного ризику розвитку ГПН.

Вони провели цілеспрямоване генетичне дослідження для виявлення однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) у межах 50 кб AKI-SP2-асоційованих генів ANGPT1, ANGPT2 і TNFRSF1A у 452 суб’єктів. Вони продемонстрували, що SNP поблизу ANGPT2 (rs2920656) був пов’язаний зі зниженим ризиком AKI-SP2 і що цей SNP був пов’язаний зі зниженими концентраціями ангіопоетину-2 (Ang-2) у плазмі. Ці висновки підтверджують патофізіологічну роль Ang-2 при ГПН, а також підтримують його використання як терапевтичної мішені. Крім того, генетична сприйнятливість може бути зосереджена в певних популяціях, наприклад інший генетичний поліморфізм, пов’язаний із підвищенням концентрації Ang-2 при інфекційному ГРВІ у суб’єктів європейського походження. Кілька досліджень в інших областях, таких як діабет і астма, також використовують субфенотипи захворювання для виявлення нових генетичних варіантів, пов’язаних із захворюванням.

Робота, виконана на сьогоднішній день у визначенні субфенотипів ГПН на основі біомаркерів, ставить питання про те, чи є ці підтипи ГПН унікальними для ГПН, чи вони зустрічаються в інших клінічних синдромах, ГРДС або сепсисі. Як і при ГРВІ, сепсисі та інших захворюваннях, циркулюючі біомаркери ендотеліальної активації та запалення пов’язані з ГПН, але не специфічно. Ці висновки свідчать про основну подібність між синдромами критичних захворювань і загальними патофізіологічними механізмами захворювань. Деякі дослідники запропонували перехід від моделей, пов’язаних із специфічними захворюваннями, до моделей «виліковних ознак» перехресних захворювань. Потенційні приклади раку включають імуномодулюючу терапію, яка не є специфічною для одного типу раку, але ефективна для багатьох видів раку, з високою експресією PD-1 на пухлинних клітинах. Як інший приклад, меполізумаб, моноклональне антитіло, яке блокує передачу сигналів інтерлейкіну-5, можна використовувати для лікування еозинофільного захворювання легенів незалежно від того, чи хворий пацієнт на астму чи ХОЗЛ.

Субфенотипи інших синдромів реанімації

Подібно до ГПН, існує великий інтерес до визначення підтипів інших форм критичних захворювань, включаючи сепсис і ГРВІ. У контексті ARDS обидва підтипи можуть бути надійно ідентифіковані в популяціях клінічних випробувань. Гіперзапальний субфенотип характеризується високими рівнями прозапальних біомаркерів, включаючи інтерлейкін-6, інтерлейкін-8, розчинний рецептор фактора некрозу пухлини-1 та інгібітор активатора плазміногену- 1. Вищий рівень смертності. Навпаки, слабозапальний субфенотип був пов’язаний з вищим рівнем протеїну С і бікарбонату та вищим систолічним артеріальним тиском.

Пацієнти із запальними та запальними підтипами по-різному реагують на багаторазове лікування, включаючи контроль рідини, позитивний тиск у кінці видиху та статини. Наприклад, у повторному аналізі дослідження HARP-2 симвастатин покращив виживання пацієнтів із гіперзапальним підтипом. Обидва підтипи також були ідентифіковані в більш узагальнених проспективних когортних дослідженнях. Нарешті, ці субфенотипи можуть бути надійно ідентифіковані за допомогою економної підмножини трьох біомаркерів, підвищуючи потенціал для вимірювання біомаркерів майже в реальному часі на місці надання допомоги та прогнозного збагачення клінічних випробувань.

В аналізі, який ідентифікував субфенотипи лише за допомогою біомаркерів, «незапальні» та «реактивні» субфенотипи були ідентифіковані та пов’язані з низкою сигнальних шляхів у дослідженні транскриптомії цільної крові. Ці субфенотипи мають багато тих самих біомаркерів, що й субфенотипи «гіперзапалення» та «гіпозапалення», і підкреслюють уявлення про те, що гіперзапальні стани пов’язані з широким спектром несприятливих наслідків при різноманітних серйозних захворюваннях і можуть використовуватися у клінічних дослідженнях, спрямованих на конкретні терапевтичні втручання.

Вивчено субфенотипи сепсису у дітей і дорослих. Тут кількість субфенотипів змінювалася більше, ніж у дослідженні ARDS, можливо тому, що загальна досліджувана популяція була більшою і, таким чином, могла вивести більше субфенотипів. Тим не менш, деякі важливі теми випливають із цих досліджень. По-перше, масштабні клінічні дослідження субфенотипу можливі з використанням даних електронних медичних записів через велику кількість пацієнтів із сепсисом, які надходять до лікарні. Деякі з цих досліджень були зосереджені на траєкторіях обмеженої кількості змінних (таких як температура), тоді як інші були зосереджені на групуванні пацієнтів на основі даних, доступних на момент презентації.

Ці субфенотипи змінюються залежно від клінічних характеристик і смертності; однак ці субфенотипи можуть не додавати суттєво до нашого біологічного розуміння сепсису. У деяких випадках наступні аналізи пов’язували запальні реакції з клінічними субфенотипами, включаючи субфенотипи на основі температури. По-друге, у дітей і дорослих можна виявити субфенотипи, які по-різному реагують на лікування. Наприклад, повторний аналіз клінічних випробувань антагоністів рецепторів інтерлейкіну -1 показав різні результати для різних субфенотипів. Однак ці дослідження також підкреслюють важливість вивчення дітей і дорослих і необхідність повторення. Тобто, аналізуючи вплив стероїдів на результати сепсису, в той час як підкатегорія дітей мала вищі показники смертності при лікуванні стероїдами, дорослі – ні. Очевидно, що потрібна додаткова робота для кращого визначення та розуміння підкласів сепсису, оскільки основні супутні захворювання (такі як імуносупресивні стани) підвищують ризик інфікування, а також можуть змінити реакцію господаря на інфекцію, що може мати додаткову складність. Нарешті, численні дослідження, що пов’язують субфенотипи сепсису з моделями експресії генів і відповідями господаря, мають вирішальне значення для визначення точних методів лікування сепсису. Однак явно потрібна додаткова робота для визначення підтипів цього складного синдрому.

Поточний і майбутній вплив

На сьогоднішній день переважна більшість зусиль щодо субфенотипування ГПН була зосереджена на відмінностях у прогнозі, конкретно визначаючи, які пацієнти з ГПН можуть мати несприятливі наслідки, включаючи смерть. Наприклад, кілька груп наразі визначили клінічні та/або засновані на біомаркерах субфенотипи пов’язаного із сепсисом ГПН у дорослих і дітей, які пов’язані з різними цікавими наслідками, включаючи підвищену ймовірність потреби в КРТ, невідновлення функції нирок і смертність. Ці субфенотипічні стратегії можуть бути застосовані біля ліжка ліжка для інформування про клінічну допомогу (тобто раннього розгляду КРТ у пацієнтів із високим ризиком) і, що, можливо, більш важливо, спрямування пацієнтів, поінформованих про ризик, до майбутніх випробувань лікування (тобто лише пацієнти з високим ризиком були включені до суд).

На жаль, на сьогоднішній день більшість із цих інструментів не вдалося досягти, ймовірно, через відсутність широкомасштабної перевірки, а також через проблеми своєчасної доступності включених біомаркерів, загальну складність генетичного тестування та моделі субфенотипу. Це питання, які необхідно вирішити. Щодо ідентифікації субфенотипів ARDS, поточні проекти вже шукають можливі рішення для ідентифікації субфенотипів у пункті надання допомоги за допомогою машинного навчання або аналізу біомаркерів у місці надання допомоги (NCT04009330).

Застосування двох різних підтипів AKI (AKI-SP1 і AKI-SP2) до когорти пацієнтів із дослідження VASST показало, що пацієнти з AKI-SP1, які мали меншу ендотеліальну активацію та запалення, ніж AKI-SP2, рідше отримували лікування вазопресином. через 28 днів і 90-днів смертність покращилася, хоча показники відновлення функції нирок не відрізнялися. Хоча немає прямого зв’язку між основною біологією пацієнтів з ГПН-SP1 та їх реакцією на вазопресин, поточне молекулярне субфенотипування ГПН з використанням таких стратегій вимагає значної роботи для застосування цих інструментів біля ліжка пацієнта. Зокрема, здатність швидко ідентифікувати субфенотипи у пацієнтів з ГПН залишається найважливішою перешкодою.

на закінчення

Субфенотипи допомагають диференціювати всіх пацієнтів з ГПН серед пацієнтів з різними патофізіологічними механізмами, тяжкістю захворювання та прогнозом. Кластерний аналіз, включаючи дані нетрадиційних виміряних біомаркерів, виявив субфенотипи з потенційно відмінною патофізіологією з точки зору запальних реакцій, що відкриває можливості для дослідження цільової терапії. Потрібні додаткові дослідження для перевірки виявлених субфенотипів ГПН та розробки методів швидкої диференціації між різними субфенотипами біля ліжка.

для отримання додаткової інформації:ali.ma@wecistanche.com