Біоактивність, біодоступність і трансформація кишкової мікробіоти дієтичних фенольних сполук: наслідки для COVID-19
Feb 24, 2022
Контактна адреса електронної поштиtina.xiang@wecistanche.comдля отримання додаткової інформації
З січня 2020 року Elsevier створив ресурсний центр COVID-19 із безкоштовною інформацією про роман англійською та китайською мовамикоронавірус COVID-19. Ресурсний центр COVID-19 розміщено на Elsevier Connect, загальнодоступному веб-сайті новин та інформації компанії.
Цим Elsevier надає дозвіл на те, щоб усі дослідження, пов’язані з COVID-19-, які доступні в центрі ресурсів COVID-19, включно з вмістом цього дослідження, були негайно доступні в PubMed Central та інших державних сховищах, як-от ВООЗ База даних COVID з правами на необмежене повторне використання в дослідженнях і аналізи в будь-якій формі та будь-якими засобами із зазначенням першоджерела. Ці дозволи надаються Elsevier безкоштовно, доки ресурсний центр COVID-19 залишається активним.
Анотація
Спалах таємничої пневмонії наприкінці 2019 року пов’язаний із широким дослідницьким інтересом у всьому світі. Theкоронавірусхвороба -19(COVID-19) вражає кілька органів через запальні, імунні та окислювально-відновні механізми, і досі не знайдено ефективних ліків для її профілактики чи лікування. Використання дієтичних біологічно активних сполук, таких як фенольні сполуки (ФС), з’явилося як передбачуваний харчовий або терапевтичний допоміжний підхід до COVID-19. У цьому дослідженні розглядаються наукові дані про механізми, що лежать в основі біоактивності ПК, і їх корисність для пом’якшення COVID-19. На додачу,антиоксидант, досліджено противірусну, протизапальну та імуномодулюючу дію дієтичного ПК. Крім того, наслідки травлення для передбачуваних переваг дієтичного ПК проти COVID-19 представлені шляхом розгляду біодоступності та біотрансформації ПК мікробіотою кишечника. Нарешті, питання безпеки та можливі лікарські взаємодії ПК та їх вплив наCOVID-19обговорюються терапевтичні засоби.© 2021 Elsevier Inc. Усі права захищено.Ключові слова: коронавірус; SARS-CoV-2}}; куркумін; ресвератрол; кверцетин; Окислювальний стрес; запалення; Імунна система.
1. Введення
Спалах тяжкого гострого респіраторного синдрому наприкінці 2019 року викликав величезне занепокоєння у всьому світі. Захворювання, викликанекоронавірус (COVID-19)був започаткований в Ухані (Китай) і поширився по всьому світу. Тому Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) оголосила хворобу пандемією. До 28 квітня 2021 року ВООЗ зареєструвала понад 145 мільйонів випадків інфікування, а кількість смертей перевищила 3 мільйони [172]. Збудник, новий коронавірус важкого гострого респіраторного синдрому 2 (SARS CoV-2), належить до великого сімейства вірусів, які можуть інфікувати тварин і людей, викликаючи респіраторні, шлунково-кишкові, печінкові та неврологічні захворювання [168]. SARS-CoV-2 має вищий рівень передачі та заразності, але нижчий рівень смертності порівняно з іншими коронавірусами (CoV), такими як ті, що викликають важкий гострий респіраторний синдром (SARS-CoV) і Близькосхідний респіраторний синдром (MERS). -CoV) [93].
Більшість людей, інфікованих SARS-CoV-2-, протікають безсимптомно або мають легкі симптоми, найімовірніше, через активацію імунної системи. Однак хвороба розвивається в гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС), гострі серцеві ускладнення, синдроми поліорганної дисфункції, септичний шок і смерть приблизно у 20 відсотків інфікованих (зазвичай людей із деякими супутніми захворюваннями) [52]. Вважається, що ці ускладнення мають важкий характерзапальнийіокислювальний стресвідповіді, індуковані реплікацією вірусу [175].
Незважаючи на тяжкість захворювання, немає ефективної терапії для покращення результатів у пацієнтів з підозрою або підтвердженоюCOVID-19. У цьому контексті стратегії харчування для зниження ризику або пом’якшення симптомів COVID- 19 привернули значну увагу. Як немедикаментозний додатковий підхід, дієтичні добавки нутрицевтиків і пробіотиків є легкодоступними і не виявляють побічних ефектів або мають мало побічних ефектів [66,67]. У зв’язку з цим фенольні сполуки (ФС) з’явилися як передбачувані харчові або допоміжні терапевтичні засоби для COVID- 19, оскільки ці сполуки пов’язані з користю для здоров’я проти кількох патологій [47]. Крім того, ПК виявляє пребіотичні ефекти, впливаючи на кишкову мікробіоту та послаблюючи шлунково-кишкові ускладнення, про які повідомлялося при COVID-19. PC метаболізується мікробіотою товстої кишки, і отримані продукти можуть всмоктуватися в кишечнику та справляти сприятливий вплив на кілька органів [149].
Незважаючи на існуючу літературу про вплив ПК на кілька вірусів, лише кілька досліджень продемонстрували їхню дію проти CoV [8,98]. Нещодавнє дослідження розглянуло потенційну здатність ПК у профілактиці та лікуванні COVID-19 шляхом вивчення молекулярних шляхів, модулованих ПК [89]. Однак у цьому огляді не обговорювався вплив травлення та метаболізму на біодоступність ПК або вплив метаболітів ПК, отриманих із кишкової мікробіоти, на передбачувану роль ПК уCOVID-19. Більше того, питання безпеки та можливі взаємодії лікарських засобів не розглядалися.
У цьому огляді підсумовуються поточні дані щодо біоактивних механізмів дієтичного ПК проти проявів COVID-19, а також впливу біодоступності та трансформації кишкової мікробіоти на передбачувані ефекти ПК. Крім того, розглянуто питання безпеки та взаємодії дієтичного ПК з препаратами, які використовуються для пом’якшення певних проявів COVID-19.
2. Методи
Бази даних PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) і ScienceDirect (HTTPS://www.sciencedirect.com) використовувалися для пошуку статей за комбінацією термінів:коронавірус, COVID-19, SARS, MERS, грип, NF-kB, цитокіновий шторм, імуномодуляція, І фенольні сполуки, антоціани, флавоноїди, ізофлавони, харчування, фітохімічні речовини, біоактивні сполуки таокислювальний стрес. Оскільки це не був систематичний огляд, критерії виключення та включення не були визначені. Були розглянуті всі статті до 20 серпня 2020 року включно, а ті, що надають релевантні дані для обговорення, включені до рецензії.
3. Огляд інфекції SARS-CoV-2
CoV — це одноланцюгові РНК-віруси з оболонкою, які інфікують різноманітні види господарів. Структурно CoV мають чотири структурні білки: шип (S), мембрану, оболонку та нуклеокапсид [181]. Білок S опосередковує надходження SARS-CoV-2 у клітину господаря шляхом зв’язування з рецептором ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (ACE2) у клітинах господаря [145]. Введення CoV активує трансмембранну протеазу серину 2 (TMPRSS2); це, разом з ACE2, є основним фактором проникнення цього вірусу [145].
Реплікація CoV опосередковується РНК-полімеразою для отримання поліпротеїнів. Ці поліпротеїни процесуються вірусними протеазами, папаїноподібною протеазою (PLPro) і основною сериновою протеазою (хімотрипсиноподібною протеазою-3CLPro). Далі вірусна матрична РНК (мРНК) використовується для конструювання вірусних білків (дозрівання), які згодом вивільняються [185]. Геліказа (Nsp13) є висококонсервативним ферментом у всіх CoV і має вирішальне значення для реплікації вірусу, що робить його багатообіцяючою мішенню для противірусної терапії [137].
Після інфікування SARS-CoV-2 збільшення вірусного навантаження викликаєзапальнийцитокіновий шторм, неконтрольоване вивільнення цитокінів, що призводить до гіперзапального стану у господаря [96]. Ядерний фактор каппа B (NF-κB) відіграє значну роль у регуляції експресії безлічі генів, пов’язаних з імунними та запальними реакціями [176]. Після активації шлях NF-κB також сприяє диференціації Т- і В-клітин [92,117].
Одним із основних шляхів активації NF-ĸ після інфікування CoV є первинна відповідь 88 мієлоїдної диференціації (MyD88) через рецептори розпізнавання образів (PRR). Цей шлях індукує різноманітні прозапальні цитокіни, включаючи інтерлейкін (IL)-6 і TNF- [60,153]. ACE2 піддається ендоцитозу разом із SARS-CoV-2, що призводить до зниження ACE2 на клітинах з подальшим підвищенням рівня ангіотензину II (Ang II) у сироватці [61]. Ang II діє як вазоконстриктор і про-запальнийцитокін через Ang II-рецептор типу 1 (AT1R). Вісь Ang II-AT1R активує NF-ĸ та індукує фактор некрозу пухлини- (TNF-), рецептор епідермального фактора росту (EGFR) і розчинну форму рецептора IL-6 (SIL-6R) через дезінтегрин і металопротеаза 17 (ADAM17) [60,61,153]. Таким чином, чим вище вірусне навантаження, тим нижча концентрація АПФ-2 через зв’язування вірусу, що спричиняє підвищення рівня Ang II у сироватці крові, таким чином активуючи шлях NF-ĸ. Повідомлялося, що деякі глюкокортикоїди, такі як метилпреднізолон, преднізон і дексаметазон, пригнічують активацію NF-κ і використовуються для лікуванняCOVID-19у кількох країнах [150]. Таким чином, речовини з таким самим механізмом дії були б важливими ймовірними агентами для стримування цієї хвороби.
Надмірне виробництво активних форм кисню (АФК) і дефіцитантиоксидантмеханізми є вирішальними подіями для реплікації вірусу та подальшого захворювання, асоційованого з вірусом [21,33]. Крім того, важливими подіями є варіації клітинного рН, зниження рівня відновленого глутатіону (GSH) і активності родини НАДФН-оксидази (NOX). Виробництво ROS, отримане від NOX4-, модулюється ACE2 [21,33]. Крім того, вільні радикали, такі як супероксидний аніон-радикал (O2•–), оксид хлору (ClO–), оксид азоту (NO) і пероксинітрит (ONOO–), можуть бути причиною смерті від пневмонії, спричиненої вірусом [173]. Крім того, окислювальний стрес виникає не лише через вивільнення АФК, а й через прооксидантні цитокіни, такі як TNF- та IL-1, що вивільняються при активації фагоцитів [141].
Окислювальний стресвідіграє вирішальну роль у патогенезіCOVID-19. Це продовжує цитокіновий шторм, а також посилює гіпоксію, включаючи мітохондріальну дисфункцію [18]. Взаємодія між АФК і цитокіновим штормом створює самопідтримуваний цикл між цитокіновим штормом і окисним стресом, що призводить до поліорганної недостатності у пацієнтів із тяжкою формою COVID-19, стан яких прогресує до сепсису та шоку [18,173].
Посередник Nrf2-антиоксидантсистема є важливим механізмом для захисту клітин від окисного пошкодження. Під час окисного стресу транскрипційний фактор Nrf2 (ядерний фактор еритроїд 2-пов’язаний фактор 2) транслокується до ядра та координовано активує цитопротекторні гени проти окисного стресу (ОС) шляхом зв’язування зантиоксидантреагуючий елемент (ARE) в промоторній області ДНК. Крім того, Nrf2 регулює гени, задіяні в імунітеті та запаленні, а також у механізмах, що впливають на сприйнятливість вірусів і реплікацію респіраторних і нереспіраторних інфекцій [73,79,121,152,39,86].
Один разCOVID-19було показано, що діє на кілька органів через запальні, імунні та окисно-відновні механізми, дієтичні біологічно активні сполуки, які модулюють ці механізми, можуть бути харчовою альтернативою для контролю тяжкості захворювання.
4. Потенційна роль ПК у проявах SARS-CoV-2
PC має щонайменше одне ароматичне кільце з однією або кількома приєднаними гідроксильними групами. За хімічною структурою їх можна розділити на кілька класів: фенольні кислоти, дубильні речовини, лігнани, флавоноїди, стильбени, кумарини та куркуміноїди (додатковий матеріал, рис. S1). Вони є продуктами вторинного метаболізму рослин, забезпечуючи важливі функції, включаючи захист рослин від травоїдних тварин і мікробної інфекції, привабливість для запилювачів і тварин, що розповсюджують насіння, алелопатичні ефекти, захист від ультрафіолету та сигнальні молекули під час формування азотфіксуючих кореневих бульбочок. [56,32]. У раціоні людини PC відповідає за вплив на здоров’я завдяки своємуантиоксидант, протизапальні, імунні та пребіотичні властивості [151]. Все більше доказів свідчить про те, що помірне довгострокове споживання ПК може сприятливо впливати на частоту хронічних захворювань ([114]; Paquette, 2017; [130]). Незважаючи на кілька досліджень людського втручання про вплив ПК на профілактику та, можливо, лікуванняCOVID-19, вже повідомлялося, що ці сполуки демонструють противірусну дію проти інфекції CoV, а також сильнуантиоксиданті протизапальні властивості, що свідчить про їх потенційну роль у пом’якшенні цього інфекційного захворювання.
4.1. Противірусний ефект ПК проти інфекцій COV
Хороший противірусний засіб має запобігати росту вірусів в інфікованих клітинах шляхом інгібування їх прикріплення, проникнення, видалення оболонки, реплікації генома та експресії генів. У таблиці 1 підсумовано дослідження противірусної дії PC проти CoV.
4.1.1. Чай ПК
ПК є основним біоактивним компонентом Camellia sinensis L., листя якої використовують для приготування зеленого та чорного чаю [36]. Противірусна активність зеленого чаю та чорного чаю PC у профілактиці та лікуванні COVID-19 була нещодавно розглянута [112].
Дослідження молекулярного докінгу (обчислювальні процедури для пошуку лігандів, які вписуються в сайт зв’язування білка) виявили {{0}}ізотоафлавін-3-галлат, теафлавін-3,3-галлат, та дубильну кислоту як ефективні інгібітори 3CLPro (IC50 < 10="" мкм)="" [22],="" які="" ймовірно="" впливатимуть="" на="" реплікацію="" cov.="" дослідники="" повідомили,="" що="" галатна="" група,="" прикріплена="" до="" позиції="" 3',="" важлива="" для="" взаємодії="" з="" 3clpro.="" ще="" одне="" нещодавнє="" дослідження="" in="" silico="" виявило="" сильну="" взаємодію="" епігалокатехінгалату="" (egcg),="" епікатехінгалату="" (ecg)="" і="" галокатехін-3-галату="" (gcg)="" з="" одним="" або="" обома="" каталітичними="" залишками="" 3clpro="" [54].="" крім="" того,="" було="" передбачено,="" що="" комплекси="" між="" протеазою="" та="" цими="" пк="" будуть="" дуже="" стабільними.="" теаффлавін,="" сполука,="" відповідальна="" за="" помаранчевий/чорний="" колір="" чорного="" чаю,="" є="" потужним="" інгібітором="" рнк-полімерази="" sars-cov-2="" [94].="" катехінгалат="" (cg)="" і="" галлокатехінгалат="" (gcg)="" показали="" високу="" інгібіторну="" активність="" проти="" білка="" sars-cov-2="" n="" залежно="" від="" концентрації="" та="" впливали="" на="" реплікацію="" вірусу.="" ці="" пк="" у="" концентрації="" 0,05="" мкг/мл="" показали="" більше="" 40="" відсотків="" інгібіторної="" активності="" на="" чіпі,="" скон’югованому="" рнк-олігонуклеотидом="" з="" квантовими="" точками="">
4.1.2. Куркумін
Куркумін був запропонований як потенційний варіант лікування для пацієнтів із COVID-19 [187], оскільки він інгібує ACE2 і пригнічує проникнення SARS-CoV-2 у клітини [158]. В іншому дослідженні молекулярного докінгу куркумін продемонстрував інгібуючу дію на білок SARS-CoV-2 S і його клітинний рецептор ACE2 з вищою спорідненістю, ніж такі препарати, як нафамостат і гідроксихлорохін [105]. При EC50 вище 10 мкМ куркумін інгібував реплікацію вірусу, зменшуючи кількість S-білків, присутніх у культурі клітин Vero E6, інфікованих SARS-CoV [169].
4.1.3. Ресвератрол
Захисний ефект ресвератролу проти багатьох вірусів нещодавно був розглянутий [1]. Ресвератрол стабільно зв’язується з вірусним білком/рецепторним комплексом ACE2 SARS-CoV-2, що вказує на те, що він є перспективним засобом проти COVID-19, руйнуючи білок S вірусу [162]. Крім того, стильбен зменшив експресію білка N у SARS-CoV-2 і зменшив апоптоз клітин Vero E6. Крім того, ресвератрол зменшив загибель клітин Vero E6, спричинену MERS-CoV, швидше за все, завдяки противірусному ефекту, оскільки рівень РНК MERS CoV і титр вірусу були нижчими в клітинах, оброблених ресвератролом (150–250 мкМ) [91].
4.1.4. кверцетинта пов'язані PCA
нещодавній огляд надав докази використаннякверцетинразом з вітаміном С в лікувальних і профілактичних засобах
COVID-19 (Колунга [15]).кверцетинбув ідентифікований суперкомп’ютерним докінг-екраном SUMMIT і аналізом збагачення набору генів експериментів із профілювання експресії як хороший терапевтичний кандидат проти інфекції SARS-CoV-2 [55]. Відповідно до цієї системи,кверцетинінгібував експресію кількох потенційних генів, що сприяють інфекції COV [55]. Крім того, докінг-дослідження показали, що мірицетин і фітопрепарат Equivir, що містить мірицетин, зв’язуються з рецептором ACE2 і запобігають COVID-19, викликаному SARS-CoV-2- [119].кверцетинінгібував 3CLPro від MERS-CoV (IC50=34.8 мкМ), тоді як не було виявлено інгібуючої активності щодо MERS-CoV PLPro [124]. Інші ПК, пов’язані з кверцетином, такі як мірицетин і скутелларин, проявляли інгібіторну дію проти гелікази SARS-CoV [183]. Лютеолін, PC, структурно споріднений з кверцетином, ефективно пригнічував проникнення SARS-CoV дикого типу в клітини Vero E6 [182]. У недавньому дослідженні китайський препарат Lianhuaqingwen, що містить кверцетин, лютеолін і кемпферол, пригнічував реплікацію SARS-CoV-2 із значенням IC50 411,2 мкг/мл у клітинах Vero E6 [138].
4.1.5. ПК з різних джерел
Екстракт Sambucus nigra є джерелом кількох антоціанів (ціанідин {{0}}самбубіозид становить майже половину з них) і кверцетин 3-рутинозид [161]. Екстракт S. nigra (0.004 г/мл) знижував титри вірусу інфекційного бронхіту (IBV). Цей вірус є патогенним курячим коронавірусом, і пошкодження вірусної мембрани є найбільш ймовірним механізмом, про який повідомляють працівники, що порушує структуру оболонки та утворення везикул [23]. Forsythia suspensa Vahl. широко використовується в традиційній китайській медицині та багатий на форзитозид А. Цей ПК пригнічує інфекцію CEK IBV залежно від дози (0,16–0,64 мМ). При введенні ПК спостерігався прямий віруліцидний ефект
перед IBV, але не тоді, коли клітини були інфіковані раніше [90]. Папіріфлавонол А, присутній у Broussonetia papyrifera, є найпотужнішим інгібітором PLPro зі значенням IC50 3,7 мкМ [124]. Інший ПК з тієї ж рослини (броуссохалкон В, броуссохалкон А, 4-гідроксіізолонхокарпін, папіріффлавонол А, 3-(3-метилбут-2- еніл)-3,4,{{ 12}}тригідроксифлаван, казинол А, казинол В, бруссофлаван А, казинол F і казинол J) були більш ефективними проти PLPro, ніж проти 3CLPro. Дослідження молекулярного докінгу показало, що гесперидин, мандарин і нарингенін з Citrus sp. показали високу спорідненість до рецептор-зв'язуючого домену з білка S і домену протеази з ACE2 клітини-господаря [158].
4.2. Антиоксидантні властивості
Антиоксидантна здатність PC широко досліджувалася в останні роки. Це часто є основою для кількох їхніх захисних ефектів на живі клітини. Механізми, що лежать в основі антиоксидантної здатності ПК, включають здатність хелатувати іони металів, поглинання АФК і захист антиоксидантного захисту [103].
4.2.1. Прямі антиоксидантні властивості
Здатність ПК до прямого поглинання реалізується або шляхом участі в реакціях, що передбачають віддачу одного електрона (тобто як H), або шляхом відновлення гідропероксиду до спирту. Це запобігає утворенню гідроксильних або алкоксильних радикалів [45]. Антиоксидантна активність ПК безпосередньо пов’язана з їх хімічною структурою [5]. Присутність груп -CH2COOH і -CH=CHCOOH на бензольному кільці фенольних кислот посилює їх антиоксидантну активність порівняно з групою -COOH (додатковий матеріал, рис. S1). Крім того, метоксильна (-OCH3) і фенольна гідроксильна (-ОН) групи сприяють антиоксидантній активності цього класу ПК [25]. Для флавоноїдів найважливішою структурною характеристикою, що сприяє високій здатності поглинання, є гідроксильна структура кільця B [139] (додатковий матеріал, рис. S1). Гідроксильні групи цього кільця віддають водень і електрони для стабілізації АФК, включаючи гідроксильні та пероксильні радикали, утворюючи радикальну форму антиоксиданту з більшою хімічною стабільністю, ніж вихідний радикал. Утворення цих відносно довгоживучих радикалів може змінювати опосередковане радикалами окислення [127], пов’язане з кількома захворюваннями, включаючи інфекцію SARS-CoV-2. Крім того, здатність до хелатування металів може сприяти антиоксидантним властивостям ПК. Флавоноїди представляють сильні нуклеофільні центри з високою спорідненістю до іонів металів; вони є первинними каталізаторами, відповідальними за виробництво АФК клітинами [48].
4.2.1.1. Дослідження на основі клітин.
Надмірні рівні АФК разом зі зниженням антиоксидантного захисту, викликаного інфекцією SARS-CoV-2, спричиняють шкідливий вплив на функції легеневих клітин (епітеліальних і ендотеліальних клітин легень) і еритроцитів (еритроцитів) (вражаючи клітинну мембрану і функціональність групи гему), викликаючи гіпоксичну дихальну недостатність, що спостерігається в більшості важких випадків COVID-19 ([83]; [115]). Таким чином, поглиначі вільних радикалів, такі як ПК, можуть бути корисними допоміжними терапевтичними засобами для більшості вразливих пацієнтів.
Таблиця S1 (додатковий матеріал) представляє деякі ПК з антиоксидантними властивостями, які спостерігаються в кількох клітинних лініях, включаючи легеневі епітеліальні та ендотеліальні клітини та еритроцити. Зокрема, стильбен ресвератрол відіграє потенційну терапевтичну роль в епітеліальних клітинах легенів, послаблюючи окислювальний стрес, що виникає після інфікування Pseudomonas aeruginosa [19] і Streptococcus pneumoniae [188]. Антиоксидантний ефект ресвератролу також був продемонстрований на i) ендотеліальних клітинах легеневих судин, де 0.1-10 мкМ сполуки послаблювали HMGB1-, що викликало окисне пошкодження мітохондрій, і захищало ендотеліальний бар’єр легенів [35]. ] і в ii) еритроцити, де 100 мкМ сполуки запобігали окисленню клітин, спричиненому H2O2 [135]. Антиоксидантний потенціал ресвератролу проти окислювального стресу, спричиненого H2O2- в еритроцитах, посилюється взаємодією інших ПК, присутніх в екстракті червоного вина [154].
Як показано в таблиці S1 (додатковий матеріал), ПК з оливкової олії, зеленого чаю та цитрусових продемонстрував захисну антиоксидантну дію на епітеліальні клітини легенів і еритроцити. Серед деяких PC оливкової олії 3,4-дигідроксифенілетанол-еленолева кислота та гідрокситирозол проявляли найвищу захисну активність при 3 мкМ при AAPH-індукованому окисному стресі в еритроцитах [123]. Олеуропеїн (462,5 мкМ) знижував стан окислювального стресу легеневих епітеліальних клітин A549, тоді як цей ефект був більш вираженим, коли сполуку інкапсулювали в наноструктуровані ліпідні носії [63]. Серед PC зеленого чаю EGCG (30 мкМ) найбільш ефективно пригнічував індукований AAPH гемоліз в еритроцитах [85] і флавоноїдну фракцію апельсинового та бергамотового соків (які містили віценін-2, неогесперидин, нарірутин, гесперидин, нарингенін, тангеритин і нобілетин) знижують утворення АФК в епітеліальних клітинах легень [43].
4.2.1.2. Дослідження людини.
Антиоксидантну активність PC в основному досліджували in vitro або in vivo на моделях тварин [41,103], тоді як дослідження на людях, тобто клінічні випробування, все ще обмежені. Таблиця S2 (Додатковий матеріал) підсумовує дослідження щодо антиоксидантної дії деяких із вибраних ПК на людях. Можливість прямої антиоксидантної дії in vivo завжди ставилася під сумнів, оскільки вона вимагає присутності ПК у точному місці утворення АФК. Ця присутність може бути обмежена низькою біодоступністю ПК, яка в основному пояснюється їх поганим всмоктуванням у кишечнику, швидким метаболізмом і швидким виведенням [24]. Метаболізм і біодоступність PC [30, 103] є ключовими аспектами, які слід враховувати для більш повної оцінки ефекту цих сполук для зміцнення здоров’я, як обговорюється далі в розділі 6. Тим не менш, деякі дослідження були проведені з використанням продуктів, багатих антиоксидантами, і напоїв, які показали, що ПК із чаю (чорного та зеленого), вина, винограду, оливкової олії, ягід, фруктів і овочів покращує антиоксидантний статус (антиоксидантну активність плазми) у здорових суб’єктів (додатковий матеріал, таблиця S2).
4.2.2. Генетична модуляція ферментативного антиоксидантного захисту
Нещодавно було повідомлено, що механізми дії PC включають процеси більше, ніж пряме видалення ROS. Наприклад, ці сполуки: i) активують фактори транскрипції, залучені в шлях Nrf2-ARE, і індукують антиоксидантні ферменти, ii) виявляють ксеногорметичний ефект, iii) покращують клітинний гомеостаз завдяки своїй активності зв’язування з пептидами та білками [155] .
Незважаючи на те, що в останніх дослідженнях повідомлялося про потенційне використання певного ПК у лікуванні COVID-19, вони здебільшого були зосереджені на механізмах противірусної дії [101]. Крім того, вплив ПК на ендогенну антиоксидантну систему шляхом модуляції шляху Nrf2 [77] і його значення для терапії COVID-19 майже не розглядалися. PB125, фітохімічна дієтична добавка, що містить суміш екстрактів карнозолу (6 відсотків) і карнозової кислоти (15 відсотків) з Rosmarinus Officinalis, витаферину А (2 відсотки) з Withania somnifera та лютеоліну (98 відсотків) з софори японської у співвідношенні 15:5:2 (м/м/м) і екстрагований при 50 мг змішаного порошку на мл в етанолі, був потужним активатором Nrf2 у концентраціях від 4 до 22 мкг/мл у клітинній лінії HepG2 [65] . Крім того, PB125 знижував експресію мРНК ACE2 і TMPRSS2 у концентрації 16 мкг/мл у клітинах HepG2, отриманих із печінки людини [107]. Крім того, PB125 помітно знижує регуляцію 36 генів, що кодують цитокіни в ендотоксин-стимульованих первинних ендотеліальних клітинах легеневої артерії людини. Враховуючи, що кілька з цих цитокінів були ідентифіковані під час «цитокінового шторму», який спостерігався у летальних випадках COVID-19, дослідницька група припустила, що активація Nrf2 значно зменшила інтенсивність шторму у пацієнтів, уражених COVID-19 [107].
ПК модулює ендогенну антиоксидантну систему під час деяких вірусних інфекцій [80]. Пероральний прийом кверцетину (1 мг/день протягом 5 днів поспіль) паралельно з інстиляцією вірусу грипу підвищував активність каталази (CAT) і супероксиддисмутази (SOD) і концентрацію GSH. Таким чином, кверцетин може захистити легені від АФК, що утворюються під час інфекції вірусу грипу, шляхом відновлення ендогенних антиоксидантів. Кверцетин (20 мкг/л) одночасно індукував транслокацію Nrf2 з цитозолю в ядро та експресію гемоксигенази (HO-1) і NAD(P)H хінондегідрогенази 1 (NQO1) (інші ферменти, що регулюються шлях Nrf2) в альвеолярних макрофагах, що свідчить про те, що добавки з кверцетином були корисними для лікування респіраторних вірусних інфекцій [179]. Відповідно, обговорювалося посилення антиоксидантного захисту шляхом активації Nrf2 флавоноїдами [143], що, ймовірно, сприяє їх протизапальній властивості. Крім того, кілька інших досліджень показали, що флавоноїди модулюють запальну відповідь, активуючи шляхи, які індукують транскрипцію антиоксидантних і детоксикаційних захисних систем [131]. Ця взаємодія між антиоксидантною та протизапальною дією ПК підсилює їх передбачувану сприятливу роль проти проявів інфекції SARS-CoV-2.
4.3. Імуномодулюючу та протизапальну дію
Про імуномодулюючу здатність ПК свідчить його здатність модулювати шлях NF-k шляхом пригнічення активації IKK або запобігання зв’язуванню NF-κB з ДНК. Крім того, ПК модулює експресію прозапальних генів і продукцію цитокінів, окрім впливу на кілька популяцій імунних клітин [165,174].
Природні кілери (NK), Т- і В-клітини особливо важливі для боротьби з інфекцією COVID-19, оскільки вони є ключовими учасниками імунної відповіді проти бактерій і вірусів. Лімфопенія (тобто низька кількість T, B і NK-клітин) є однією з ознак інфекції COVID- 19. Таким чином, актуальними є терапевтичні або дієтичні препарати, що підвищують кількість імунних клітин [95].
Застосування ПК, отриманого з Cassia auriculata (25–100 мг/кг маси тіла), збільшило кількість Т- і В-клітин, а також проліферацію та чутливість Т-клітин у літніх щурів [71]. Ресвератрол (2,5 мкг/мл) не тільки збільшив відсоток CD4 плюс і CD8 плюс Т-клітин, але також стимулював CD8 плюс Т-лімфоцитів і активність NK-клітин [42]. Гонокіол, ПК, витягнутий з кори магнолієвого дерева, у дозі 120 мг/кг маси тіла збільшив частоту дендритних клітин, а також кількість і активацію CD4 плюс Т-клітин у моделі сепсису in vivo [74]. Дослідження in vitro та in vivo показали, що EGCG пригнічує міграцію моноцитів і збільшує популяцію регуляторних Т-клітин [110,166].
Кілька ПК, такі як нарірутин [58], бутеїн [69], транс-циннамальдегід і 2-метоксициннамальдегід [134], гідрокситирозол [9], камебацетал А [64], камебакаурін [64], ексцизанін А [64], камебанін [64], піцеатаннол [12], нарингін [2] (Ahmad et al., 2014), синапінова кислота [186] і мальвідін [31] інгібують активацію NF-k шляху. На додаток до ізольованого PC, рослинні екстракти, що містять кілька PC, а саме фенольні кислоти, флавоноїди та навіть попередники PC, такі як хінінова та шикімова кислоти, інгібують шлях NF-k in vitro в концентраціях від 10 до 300 мкг/мл [126,189] .
Цитокіновий шторм, масова секреція прозапальних цитокінів, є однією з найгірших ознак патології COVID-19, яка часто призводить до серйозних ускладнень [27,96,111]. Відповідно, дослідження показали, що PC може пригнічувати секрецію прозапальних цитокінів у кількох станах. Наприклад, кемпферол (28,62 мкг/мл) значно знижував концентрацію IFN- у культурах цільної крові людини, тоді як олеуропеїн (54,05 мкг/мл) знижував концентрацію IL-1 [113]. Ресвератрол знижував рівні TNF- та IL-6 in vivo (100 мг/кг маси тіла/день) [146] та в HTLV- 1-інфікованих CD4 плюс Т-лімфоцитах (20–40 мкг/мл) [ 49]. Крім того, секреція TNF- та IL-6 була знижена в первинних моноцитах людини олігонолом (25 мкг/мл), отриманою з фруктів лічі сумішшю низькомолекулярного ПК [88]. У концентраціях від 10,8 до 61 мкг/мл кверцетин, фізетин, апігенін, ресвератрол і рутин пригнічували вироблення IL-6, тоді як куркумін і частково фізетин (7,4 і 11,4 мкг/мл відповідно) пригнічували вироблення TNF- у макрофагах, інфікованих вірусом денге (DENV-2) [70]. Крім того, фізетин, апігенін і ресвератрол знижували вироблення IL-10, тоді як рутин і фізетин пригнічували вироблення IFN- [70]. Загалом ці дані показали, що імуномодулюючі та протизапальні властивості дієтичного ПК підтримують можливу роль стратегій ад’ювантного харчування на основі ПК для боротьби із запальною бурею, характерною для COVID-19, окрім пом’якшення ускладнень, пов’язаних із цим запаленням. .
5. Дослідження використання ПК на людях під час COVID-19
Незважаючи на те, що їх небагато, деякі поточні дослідження вивчають терапевтичний потенціал ПК для пацієнтів із COVID-19. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти з COVID-19, які отримували щоденну дозу 160 мг наноміцелярної форми куркуміну протягом 14 днів, повідомили про зниження IL-6 та IL{{ 8}} експресія та секреція в сироватці порівняно з групою плацебо [159]. Наразі на сайті ClinicalTri als.gov зареєстровано три клінічні дослідження з використанням ПК для боротьби із запаленням, викликаним COVID-19. Одне з цих випробувань оцінюватиме використання харчової добавки, що містить молекулярний комплекс квебрахо, екстракту таніну каштана та вітаміну B12 [128]. Друге дослідження спрямоване на оцінку використання екстракту Caesalpinia Spinosa, багатого на PC, з високою антиоксидантною та протизапальною активністю, для зниження виробництва прозапальних цитокінів (наприклад, IL-6) [99]. Третє клінічне випробування має на меті оцінити безпеку та ефективність колхіцину та рослинних фенольних монотерпенових фракцій при додаванні до стандартного лікування пацієнтів із COVID-19 [109]. Результати цих випробувань ще не опубліковані.
6. Біодоступність дієтичного ПК
Біодоступність дієтичного ПК слід враховувати для більш повної оцінки ефекту ПК для зміцнення здоров’я [30,103]. Незважаючи на те, що це найпоширеніша біоактивна фітохімічна речовина в раціоні людини, біодоступність дієтичного PC зазвичай надзвичайно низька і становить від 1 до 10 відсотків від початкової кількості. Біодоступність ПК залежить від кількох факторів, таких як обробка їжі (приготування їжі), фактори, пов’язані з їжею (харчова матриця) і взаємодія з іншими сполуками (жир і алкоголь), а також фактори, пов’язані з господарем, включаючи фактори кишечника [30].
Дієтичні PC всмоктуються в тонкій кишці (рис. 1), в результаті чого концентрації в плазмі рідко перевищують 1–10 мкМ [155]. Серед усіх класів ПК флавони, такі як кверцетин і рутин, демонструють низьку швидкість поглинання (0,3–1,5 відсотка), тоді як флавоноли (катехіни), флаванони (нарінгенін), геністеїн і антоціани демонструють високу біодоступність (3–30 відсотків). [155]. Високомолекулярні дубильні речовини погано засвоюються через їх відносно великий молекулярний розмір. Зв’язаний із цукром PC демонструє обмежену біодоступність у своїй нативній формі. Деякі з них гідролізуються в кишечнику, що сприяє високій варіабельності біодоступності ПК [72].
На додаток до їх низького поглинання, харчові ПК інтенсивно метаболізуються клітинами кишечника та печінки. Тому вони присутні в плазмі і тканинах людини не тільки в нативній формі, а й у вигляді фенольних метаболітів. Ці метаболіти стали предметом кількох досліджень, які демонструють корисні ефекти (потужні антиоксидантні агенти) їх різних форм (глюкуронідованих, сульфатованих або метильованих) [144].
Після перорального прийому ресвератрол абсорбується шляхом пасивної дифузії або шляхом утворення комплексів з мембранними транспортерами з наступним вивільненням у кров. У крові вони в основному присутні у вигляді глюкуроніду, сульфату або у вільній формі [50]. Концентрація ресвератролу в плазмі людини залежить від прийнятої дози; він вищий при введенні вранці [4]. Крім того, його прийом з рибозою або піперином покращує його біодоступність, тоді як не повідомлялося про жодні зміни при його прийомі з алкоголем або без нього або в комбінації з іншими ПК, такими як кверцетин [132]. Навпаки, його споживання разом із їжею з високим вмістом жиру погіршує його біодоступність [132]. Мікробіота кишечника людини відіграє важливу роль в міжіндивідуальних варіаціях щодо біодоступності ресвератролу, і такі штами, як Slackia equolifaciens sp. і Adlercreutzia equolifaciens sp. були ідентифіковані як продуценти дигідроресвератролу [14].
Біодоступність куркуміну значно низька — близько 50 нг/мл виявляється в плазмі людини після перорального прийому (10–12 г куркуміну) [6]. Основними причинами, що сприяють низьким рівням куркуміну в плазмі та тканинах, є його низька розчинність у воді, погане всмоктування, швидкий метаболізм і швидке системне виведення [6]. Для покращення його біодоступності використовувалися різні підходи, такі як використання ад’юванта, наприклад піперину, який перешкоджає глюкуронізації, використання ліпосомального куркуміну, використання наночастинок куркуміну, використання фосфоліпідних комплексів куркуміну та використання структурних аналогів куркуміну [ 6].
Біодоступність кверцетину сильно залежить від типу харчової матриці. Зокрема, аглікон кверцетину, отриманий з порошку екстракту шкірки цибулі, є значно більш біодоступним, ніж отриманий з екстракту шкірки яблука [87] або навіть твердих капсул, заповнених порошком дигідрату кверцетину [16]. Біодоступність кверцетину при пероральному прийомі добре вивчена. Незважаючи на застосування високої пероральної дози кверцетину, максимальна концентрація вільного аглікону в плазмі знаходиться лише в діапазоні низьких нМ завдяки його біотрансформації під час травлення, всмоктування та метаболізму [3]. Тому пропонується, щоб кверцетин можна було вводити безпосередньо альтернативними способами, такими як назальний спрей або спрей для горла, для лікування пацієнтів із COVID-19 у клінічних дослідженнях [171].
Підраховано, що лише приблизно 1,68 відсотка спожитих чайних катехінів присутні в плазмі людини (0.16 відсотка), сечі (1,1 відсотка) та калі (0.42 відсотка) через 6 годин після вживання чаю [167]. Зокрема, Yang et al. повідомили, що максимальні концентрації EGCG, EGC та EC у плазмі становили {{10}}.57, 1,60 та 0,6 мкМ відповідно після вживання 3 г зеленого чаю без кофеїну [177]. Для покращення біодоступності катехінів чаю було вивчено кілька підходів. Наприклад, інкапсуляція катехінів чаю в наночастинки на основі білків, вуглеводів і ліпідів покращила їх стабільність, тривале вивільнення та проникнення через клітинну мембрану, що призвело до підвищення біодоступності [17]. Крім того, молекулярна модифікація сполук, наприклад синтез гіперацетильованого EGCG, збільшила біодоступність цієї сполуки, оскільки вона захищала гідроксильні групи EGCG від окисної деградації, доки він не буде деацетильований у вихідний EGCG естеразами в клітинах, зменшуючи біотрансформацію та відтік EGCG [ 84]. Одночасне введення катехінів з іншими біологічно активними сполуками викликало синергетичний ефект, що призвело до покращення всмоктування та інгібування ефлюксних транспортерів [17].
Більшість противірусних і прямих антиоксидантних ефектів дієтичного ПК in vitro спостерігалося в концентраціях від 0.1 до 640 мкМ (таблиця 1 і додатковий матеріал, таблиця S1). Як обговорювалося вище, системні рівні ПК зазвичай знаходяться в діапазоні нМ або низьких мкМ через їх низьку біодоступність і велику біотрансформацію під час травлення та після всмоктування в кишечнику [41]. Таким чином, проблеми з концентрацією можуть обмежити in vivo актуальність прямих системних противірусних та антиоксидантних ефектів ПК. Тим не менш, сполуки ПК досягають концентрацій у межах мМ і високого мкМ діапазону в шлунково-кишковому тракті [41], де вони, ймовірно, проявляють противірусну та антиоксидантну дію.
7. Взаємодія між ПК і кишковою мікробіотою: наслідки для захисту від COVID-19
Близько 90 відсотків харчового PC не всмоктується в тонкій кишці і тому досягає товстої кишки [72], де він інтенсивно метаболізується кишковою мікробіотою в сполуки з низькою молекулярною масою, які зазвичай мають вищу швидкість всмоктування, ніж їхні вихідні сполуки (рис. 1). Багато з цих метаболітів ПК мають біологічно активні ефекти і в основному відповідають за системні біологічні ефекти дієтичного ПК [28]. Таким чином, вони відповідають вимогам, щоб вважатися постбіотиками, тобто метаболітами мікробного походження, які благотворно впливають на хазяїна [28]. Крім того, взаємодія між ПК і кишковою мікробіотою модулює склад і функцію мікробіому [28,72] (рис. 1). У цьому розділі буде розглянуто, як ця взаємодія може змінити біологічно активні властивості ПК, які мають відношення до їх потенційної користі проти інфекції SARS-CoV-2.
Мікробіота товстої кишки декон’югує фрагменти глікозидів, глюкуронідів і органічних кислот, вивільняючи аглікони фенольного походження, які згодом розщеплюються шляхом розщеплення гетероциклічних і ароматичних кілець і піддаються дигідроксилюванню, декарбоксилюванню, деметилюванню, відновленню та ізомеризації фрагментів алкенів [28]. Деякі катаболічні шляхи були з’ясовані (рис. 2), показуючи, що протокатехуїнова та інші гідроксибензойні кислоти є основними метаболітами антоціанів та інших флавоноїдів [28], тоді як уролитини є основними метаболітами ПК, пов’язаного з елаговою кислотою [72,129]. Проантоціанідини перетворюються на катехіни, які згодом катаболізуються в гідроксифеніл- -валеролактони, а потім послідовно перетворюються на такі фенольні кислоти: гідроксифенілвалерианову, гідроксифенілпропіонову, гідроксифенілоцтову, гідроксибензойну та гіпурову [10].
Кілька системних переваг дієтичного ПК для здоров’я залежать від фенольних метаболітів, що утворюються кишковою мікробіотою. Певні ефекти, продемонстровані для цих фенольних метаболітів, такі як антиоксидантні, протизапальні та імуномодулюючі властивості, є актуальними в контексті захисту від COVID-19 (рис. 2). Ізофлавони, такі як геністеїн і дайдзеїн, метаболізуються в еквол, який має антиоксидантну, протизапальну, кардіопротекторну, нейропротекторну та естрогенну дію. Насправді, еквол, здається, відповідає за вплив своїх вихідних ізофлавонових сполук [28,106]. Крім того, уролитини виявляють вищу антиоксидантну, протизапальну та антипроліферативну активність, ніж їхні вихідні сполуки елагітаніни та еллагова кислота [144], тоді як 3- (3-гідроксифеніл)пропанова кислота бере участь у захисному ефекті екстракт поліфенолів виноградних кісточок проти нейродегенеративних захворювань [164]. Навпаки, антиоксидантна та антипроліферативна здатність метаболітів флавоноїдів, а саме похідних фенілпропіонової, фенілоцтової та гідроксибензойної кислот, була нижчою порівняно з їхніми вихідними сполуками [37,51].
Потенційна роль мікробних метаболітів PC проти інфекції SARS-CoV-2 походить від досліджень протокатехової кислоти. Після прийому людиною журавлинного соку рівень протокатехової кислоти в плазмі крові підвищився і сильніше корелював із антиоксидантною здатністю плазми, ніж вихідний ПК [108]. Крім того, модуляція функції макрофагів за допомогою протокатехової кислоти в основному відповідає за антиатерогенну дію дієтичного ціанідин-3-глюкозиду в мишачій моделі атеросклерозу [163]. Крім того, було продемонстровано, що протокатехінова кислота послаблює запальну реакцію та підвищує кліренс вірусу та рівень виживаності мишей, інфікованих вірусом грипу H9N2 [122].
Інша сторона взаємодії між ПК і кишковою мікробіотою полягає в зміні форми першої за допомогою дієтичних фенольних речовин із ефектом, подібним до пребіотиків [28]. Такий ефект був пов’язаний з кількома перевагами, спричиненими фенолом, включаючи покращений гомеостаз кишечника [104] та імунну відповідь, серед інших відповідних біологічних ефектів [72] (рис. 2). Ці ефекти, подібні до пребіотиків, можуть бути особливо актуальними для терапії SARS-CoV-2, оскільки проблеми з шлунково-кишковим трактом були зареєстровані приблизно у 50 відсотків пацієнтів у багатоцентровому дослідженні в Хубеї, про діарею повідомлялося у 17 відсотків пацієнтів [57]. Додаткове харчування з розчинними харчовими волокнами, які є класичними пребіотиками, і навіть з пробіотиками рекомендовано для дієтологічної терапії під час одужання важкохворих пацієнтів з COVID-19 [102,118]. Крім того, у пацієнтів із COVID-19 спостерігався кишковий дисбактеріоз, що характеризувався зменшенням різноманітності та чисельності кишкової мікробіоти [57,190], що могло бути потенційною мішенню для використання ПК (рис. 2). Підтримуючи цю гіпотезу, було продемонстровано, що ресвератрол [29] і певні олігомери ресвератролу [184] полегшують діарею, спричинену ротавірусом на тваринних моделях. Інгібування епітеліальних Ca2 плюс -активованих Cl– каналів сприяє антисекреторним і антимоторним захисним ефектам цих ПК [184] (рис. 2).
Рецептори ACE2, які, як відомо, опосередковують проникнення SARS-CoV-2 у клітини тварин [145], сильно експресуються в епітеліальних клітинах шлунково-кишкового тракту (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Було продемонстровано, що відновлення кишкової мікробіоти у гнотобіотичних щурів знижує експресію ACE2 в товстій кишці порівняно з експресією ACE2 у вільних щурів [178], що свідчить про те, що експресія ACE2 в товстій кишці модулюється кишковою мікробіотою. Оскільки ПК збільшив чисельність і різноманітність кишкової мікробіоти на користь росту пробіотичних бактерій [149], зміна форми кишкової мікробіоти за допомогою ПК може ймовірно модулювати проникнення SARS-CoV-2 у господаря (рис. 2).
Крім того, тяжкість COVID-19 продемонструвала зв’язок із 23 таксонами бактерій у зразках фекалій, переважно з типу Firmicutes [190]. Clostridium ramosum і Clostridium hathewayi були позитивно пов’язані з тяжкістю COVID-19, тоді як бактерія Erysipelotrichaceae продемонструвала сильний позитивний зв’язок із фекальним навантаженням SARS-CoV-2 [190]. Повідомляється, що ці види Clostridium пов’язані з бактеріємією людини [40,46]. Крім того, фекальне навантаження SARS-CoV-2 пацієнтів з COVID-19 демонструє зворотний зв’язок із певними видами Bacteroides [190], які, як повідомляється, знижують експресію ACE2 у кишечнику мишей [53]. ]. Ці дані свідчать про те, що види Bacteroides, ймовірно, сприяють боротьбі з інфекцією SARS-CoV-2, перешкоджаючи проникненню вірусу через ACE2 [190]. Згідно з нещодавнім оглядом, деякі харчові продукти, багаті ПК, такі як куркумін, ресвератрол, полімерні проантоціанідини, деалкоголізоване червоне вино та зелений чай, знижують фекальний коефіцієнт Firmicutes/Bacteroides [72]. Враховуючи причинно-наслідковий зв’язок між кишковим бактеріальним профілем і прогнозом COVID-19, очікується, що ПК зменшить вірусне навантаження та тяжкість COVID-19 (рис. 2).
Дослідження in vitro, моделі на тваринах і клінічні випробування надають накопичувальні докази того, що PC, особливо гідролізовані та конденсовані таніни, можуть проявляти пребіотичні ефекти, сприяючи росту лактобацил і біфідобактерій [28,38], які відіграють ключову роль у регуляції місцеві та системні імунні відповіді [147]. Тому очікується, що споживання ПК модулюватиме екологію кишкової мікробіоти у пацієнтів з COVID-19, щоб забезпечити збалансовану імунну відповідь проти SARS-CoV-2. Механізми, що лежать в основі пребіотичного ефекту PC, досі не були повністю з’ясовані, хоча пропонується включити цукрові фрагменти як джерело енергії або селективну антимікробну дію проти патогенних бактерій на основі хелатування заліза, антиадгезії та інактивації мембранного білка, що сприятиме росту пробіотичних бактерій і змінить мікробіоту кишечника [28].
Реформування кишкової мікробіоти збільшує виробництво коротколанцюгових жирних кислот (SCFA), таких як ацетат, пропіонат і бутират, які, як було продемонстровано, знижують регуляцію прозапальних цитокінів, одночасно покращуючи системну імунну відповідь після кишкового всмоктування [78] (рис. 2). Цей механізм може бути особливо актуальним для протидії запальній бурі, пов’язаній із SARS-CoV-2-, яка зазвичай асоціюється з ГРВІ [147]. Варто відзначити, що розчинний ПК і переважно зв’язаний з матриксом ПК з фруктів збільшував виробництво фекальних SCFA in vitro [116,129], а також in vivo [28,104]. Нещодавно проведений на мишах фекальний експеримент продемонстрував, що зміни в кишковій мікробіоті були відповідальними за легеневу пневмококову інфекцію, вторинну до інфекції вірусу грипу А [142]. Пероральні добавки з ацетатом, який є переважною SCFA, що виробляється кишковою мікробіотою, зменшили вплив цієї бактеріальної інфекції шляхом модуляції активності альвеолярних макрофагів [142]. Ці дані вказують на те, що SCFA є релевантним терапевтичним засобом проти ускладнень вірусних респіраторних інфекцій і посилюють залучення осі кишківника до цих патологій (рис. 2). Вісь кишечник-легені включає двосторонню взаємодію, де на функцію та імунний гомеостаз легенів можуть впливати метаболіти з мікробіоти кишечника і навпаки [26].
Дисбактеріоз, пов’язаний із COVID-19- [57], потенційно впливає на профіль метаболітів ПК, отриманих мікробами, і тому його слід ретельно оцінювати, розглядаючи ПК як допоміжний засіб для лікування SARS-CoV-2 (рис. 2). Фекальні види Clostridium, які позитивно пов’язані з важкими випадками COVID-19 [190], також були причетні до кишкового метаболізму PC [28]. Крім того, нові дані показують, що міжіндивідуальні відмінності в екології кишкової мікробіоти призводять до різних профілів фенольних похідних постбіотиків, які можуть відігравати ключову роль у біологічних ефектах PC. Для елагітанінів/еллагової кислоти [28] та ізофлавону дайдзеїну [106] були визначені різні метаболічні профілі, названі метаботипами, що вказує на актуальність персоналізованого харчування та фармакологічної терапії.
Незважаючи на загальне зниження кількості кишкової мікробіоти у пацієнтів із SARS-CoV-2, у фекаліях також спостерігається підвищена відносна кількість умовно-патогенних бактерій, таких як Rothia та Streptococcus [57], які зазвичай пов’язані з підвищеною чутливістю до вторинна бактеріальна легенева інфекція у пацієнтів з ослабленим імунітетом [100] та пацієнтів, які страждають на інші респіраторні вірусні інфекції [148]. І навпаки, було продемонстровано, що інфекція грипу змінює кишковий мікробіом шляхом мобілізації легеневих імунних клітин (Т-клітин) до тонкої кишки, де ці клітини стимулюють вироблення IFN- [34]. Ці результати підтверджують участь кишково-легеневої системи у зв’язку між шлунково-кишковими та легеневими дисфункціями при респіраторних інфекціях, включаючи COVID-19. Крім того, модуляція АСЕ2 товстої кишки кишковою мікробіотою підтверджує те, що вісь кишечник–легені, ймовірно, залучена до інфекції COVID-19 [178]. Таким чином, дієтична модуляція кишкової мікробіоти може бути багатообіцяючим підходом до лікування інфекції COVID-19, як нещодавно показало дослідження, що рекомендує харчові волокна та пробіотики [26].
Як узагальнено на малюнку 2, докази, які обговорюються в цьому розділі, вказують на те, що мікробіота кишечника, ймовірно, відіграє ключову роль у передбачуваних ефектах ПК проти інфекції SARS-CoV-2. Таким чином, кишкова мікробіота може забезпечувати метаболічні шляхи або для виробництва специфічних біоактивних постбіотиків, отриманих з ПК, або для націлювання на модулювання імунної відповіді, що призводить до зниження вірусної інфекції та захворюваності. Різні постбіотики, отримані з ПК, демонструють високі антиоксидантні та протизапальні властивості, що може бути потенційно корисним проти інфекції SARS-CoV-2. Крім того, було продемонстровано, що зміна кишкової мікробіоти за допомогою PC запускає різні механізми, які можуть сприяти зниженню рівня інфекції SARS-CoV-2, наприклад, зниження експресії кишкового ACE2, посилення виробництва SCFA та контроль умовно-патогенних бактерій. . Зміна кишкової мікробіоти за допомогою PC може навіть модулювати респіраторні ускладнення інфекції SARS-CoV-2 через вісь кишечник–легені.
8. Питання безпеки
Окрім природного походження у фруктах і овочах, PC також присутній у харчових добавках для фарбування та оздоровчих цілей. ПК також доступний у вигляді таблеток, капсул або порошкових дієтичних добавок. Більшість ПК не мають достатніх токсикологічних досліджень, проведених на тваринах, щоб визначити конкретну прийнятну добову дозу (ADI) для безпечного споживання людиною. Проте ПК та продукти, багаті ПК, зазвичай вважаються безпечними на основі емпіричних даних про їхнє регулярне споживання як природних харчових складових і численні дослідження на тваринах, які виявляють їхній благотворний вплив на здоров’я. Токсикологічні оцінки, доступні для кількох вибраних ПК, обговорюються нижче. Загалом кверцетин, як видається, добре переноситься людьми при пероральному вживанні, зі значно низькою частотою побічних ефектів, що спостерігаються при дозах до 1500 мг на день [7]. У західних дієтах орієнтовна добова норма споживання кверцетину коливається від 3 до 40 мг (еквівалент аглікону), тоді як рекомендовані добові дози аглікону кверцетину через дієтичні добавки зазвичай становлять близько 500 мг. У 2010 році харчовий інгредієнт кверцетину високої чистоти був визнаний GRAS («Загалом визнаний безпечним») відповідно до передбачених умов використання Управлінням з харчових продуктів і медикаментів (FDA). У цій оцінці високе споживання в межах розрахункового ADI 19–22 мг/кг маси тіла також вважалося безпечним, що еквівалентно 1330–1540 мг кверцетину/день для 70-кг дорослої людини [44]. Дослідження хронічної токсичності показало, що щури, які отримували 40, 400 або 1900 мг кверцетину на день протягом двох років, продемонстрували залежне від дози збільшення хронічної нефропатії та дещо підвищену частоту вогнищевої гіперплазії епітелію ниркових канальців. Крім того, більш високу частоту виникнення аденом нирок спостерігали у самців щурів при дозах 400 і 1900 мг кверцетину/добу [157].
Ресвератрол, який має низьке споживання з їжею 6–8 мг/день [20], присутній у комерційних дієтичних добавках у кількості 50–500 мг транс-ресвератролу [140]. У дослідженні ресвератрол і нутрицевтичний склад, що містить ресвератрол (Longevinex), не виявили жодних ознак токсичності у щурів Sprague-Dawley, які отримували щоденні дози 50 і 100 мг протягом 28 днів. Інший препарат, що містить транс-ресвератрол високої чистоти (resVida), демонструє низьку токсичність при пероральному прийомі, хоча високі дози (2–3 г/кг маси тіла/день), здається, негативно впливають на нирки та сечовий міхур у тварин. Частий шлунково-кишковий дискомфорт/діарея спостерігався у людей, які отримували високі дози (2,5 г або 5 г на день) ресвератролу протягом 29 днів [160]. На підставі досліджень NOAEL щоденна доза 450 мг ресвератролу вважалася безпечною для людини вагою 60- кг, використовуючи 10-кратний коефіцієнт безпеки [170].
Повідомляється, що куркумін ефективний, безпечний і переносимий проти різних хронічних захворювань у випробуваннях на людях [81]. Клінічні випробування за участю здорових людей показали, що куркумін викликав 50-відсоткове скорочення жовчного міхура при дозі 40 мг/день [133]. Незважаючи на це, JECFA (Об’єднаний комітет експертів ФАО/ВООЗ з харчових добавок) і EFSA (Європейське агентство з безпеки харчових продуктів) встановили ADI до 3 мг/кг маси тіла для куркуміну, що еквівалентно 210 мг/день для {{6 }}кг дорослої людини [76].
EGCG є основним ПК у зеленому чаї. Токсикологічні дослідження продемонстрували закономірність гепатотоксичності, пов’язаної із споживанням 140–1000 мг/добу EGCG [120]. 13-Тижневе дослідження на щурах і собаках показало NOAEL 500 мг/кг маси тіла/день для EGCG [68]. Враховуючи розрахунки чистоти та коефіцієнта безпеки, це дослідження сформувало ADI 4,6 мг/кг маси тіла/день для EGCG, що еквівалентно 322 мг EGCG/день для 70-кг дорослої людини. Інші дослідження токсичності EGCG, проведені як на тваринах, так і на людях, нещодавно були розглянуті, і споживання 338 мг EGCG/день було визнано безпечним [62]. Крім того, європейські регуляторні органи запропонували добові обмеження EGCG для добавок, які коливаються від 300 до 1600 мг/день [180].
Хоча наявні дослідження показують, що високі дози є безпечними для більшості дієтичних ПК, очікуються відповідні занепокоєння при використанні дієтичного ПК як допоміжної терапії для вагітних пацієнтів із COVID-19. Рекомендується обмежити споживання харчових продуктів і харчових добавок, багатих ПК, протягом третього триместру вагітності через їх зв’язок із звуженням проток у серці плода [59]. Цей ефект, ймовірно, опосередковується протизапальними механізмами та поділяється з нестероїдними протизапальними препаратами [59]. Таким чином, можливу появу токсичності під час дієтичних підходів ПК для терапії COVID-19 слід розглянути до того, як повідомити про остаточну заяву щодо клінічного використання ПК.
9. Лікарські взаємодії
Складні взаємодії між харчовими поживними речовинами/нутрицевтиками та терапевтичними препаратами ще не з’ясовані. Тим не менш, PC може змінити ефективність фармакологічної терапії, впливаючи на всмоктування ліків і біодоступність, оскільки PC конкурує з транспортерами ліків і метаболізуючими ферментами. Транспортери лікарських засобів представлені в основному АТФ-зв’язуючою касетою (ABC) і переносниками розчиненої речовини (SLC), які відіграють ключову роль у абсорбції та розподілі ліків, тим самим визначаючи безпеку та ефективність ліків (Li et al., 2016). Ферменти, що метаболізують ліки, включають кишкові та печінкові ферменти цитохрому P (CYP), глюкуронозилтрансферази (UGT) і сульфотрансферази. ПК може змінювати фармакокінетику певних ліків шляхом інгібування транспортерів або модуляції експресії транспортерів і ферментів, що метаболізують ліки. Флавоноїди, які є субстратами для UGT, при споживанні в поєднанні з певними ліками можуть інгібувати глюкуронізацію ліків в результаті конкурентного інгібування [82].
При розробці стратегії харчування на основі ПК для терапії COVID- 19 необхідно враховувати взаємодію ПК з численними терапевтичними препаратами, такими як ті, що використовуються для контролю проявів COVID-19 (противірусні засоби, антибіотики та глюкокортикоїди). розглядається. Було продемонстровано, що екстракт зеленого чаю (містить 100 мкМ EGCG) пригнічує транспортери ліків OATP1A1 і OATP1A2 in vitro [75]. Оскільки ці білки-транспортери беруть участь у транспортуванні фторхінолонів та антиретровірусних препаратів, слід уникати екстракту зеленого чаю під час використання цих препаратів [11]. З іншого боку, екстракти цибулі та часнику, багаті ФХ, потенціювали ефективність стрептоміцину та хлорамфеніколу in vitro [97]. У дослідженні кролики, які отримували антибіотик норфлоксацин (100 мг/кг маси тіла) після попереднього лікування куркуміном (60 мг/кг маси тіла на день, 3 дні, перорально), продемонстрували підвищення рівня норфлоксацину в плазмі [125]. З практичної точки зору, продовження лікування куркуміном призвело до зниження підтримуючої дози та навантажувальної дози норфлоксацину на 24 та 26 відсотків відповідно [125]. Тому рекомендується дотримуватися обережності під час тривалого застосування куркуміну та норфлоксацину, щоб уникнути посилення побічних ефектів норфлоксацину.
Що стосується противірусних препаратів, то флавоноїди часнику мали різний вплив на печінкову фармакокінетику саквінавіру та дарунавіру [13]. Крім того, постійне вживання звіробою, джерела флавоноїдів, може значно знизити всмоктування та біодоступність індинавіру в організмі людини. Було продемонстровано, що багаті фенолами рослини, а саме звіробій і солодка уральська, знижують біодоступність препаратів мідазоламу та лідокаїну відповідно, які використовуються для оротрахеальної інтубації пацієнтів з COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Тан та ін., 2009). Наскільки нам відомо, на даний момент немає досліджень взаємодії між глюкокортикоїдами та ПК.
Окрім препаратів, які використовуються для протидії проявам COVID{{0}}, препарати постійного застосування для пацієнтів із супутніми захворюваннями (хронічні захворювання, такі як діабет, серцево-судинні та респіраторні захворювання) також слід оцінювати на взаємодію з ПК. Дійсно, одноразові або повторні щоденні дози кверцетину від 0,6 до 300 мг кверцетину/кг маси тіла, як повідомлялося, підвищували біодоступність препаратів, які використовуються пацієнтами з серцево-судинними захворюваннями, таких як дигоксин, ранолазин, валсартан, верапаміл і дилтіазем. З іншого боку, біодоступність симвастатину знижувалася при пероральному прийомі кверцетину [7]. Що стосується лікування діабету, то кверцетин (10 мг/кг) підвищив біодоступність піоглітазону, що вводився внутрішньовенно та перорально, на 25–75 відсотків у самок щурів [156]. Однак поточні дані про взаємодію ПК з цими препаратами є недостатніми, тому суб’єктам, які отримують цю терапію, рекомендується бути обережними при прийомі ПК.
10. Висновки
Як показано на малюнку 3, було продемонстровано, що численні ПК мають численні ефекти, які можуть пом’якшити прояви COVID-19, зокрема противірусну, антиоксидантну, імуномодулюючу та протизапальну дію. Оскільки біодоступність більшості дієтичних ПК обмежена, генно-опосередковані антиоксидантні, протизапальні та імуномодулюючі ефекти, швидше за все, відповідають за системні ефекти ПК проти інфекції SARS-CoV-2. Тим не менш, прямі противірусні та антиоксидантні ефекти можуть виникати в шлунково-кишковому тракті, де ПК зустрічається у високих концентраціях. Крім того, взаємодія між ПК і кишковою мікробіотою, яка включає виробництво отриманих із ПК постбіотиків і зміну форми кишкової мікробіоти, призводить до активації різних метаболічних і сигнальних шляхів, які ймовірно підсилюють антиоксидантну та імунну відповідь господаря проти SARS-CoV{{ 9}} інфекція. Слід зазначити, що кілька ефектів і механізмів, розглянутих у цьому огляді, також мають відношення до потенційного захисного ефекту ПК проти інших вірусних захворювань, у тому числі спричинених респіраторними вірусами та CoV, відмінними від SARS-CoV-2.
Незважаючи на багатообіцяючі цілі, визначені для використання PC для протидії інфекції SARS-CoV-2, питання безпеки, пов’язані з PC та їх взаємодію з іншими терапевтичними препаратами, необхідно враховувати при розробці стратегії харчового підходу за участю PC. Крім того, безпечне та раціональне використання дієтичного ПК залежить від подальшого розуміння того, як хвороба COVID-19 впливає на кишкову мікробіоту та її потенційного впливу на корисні ефекти ПК. Крім того, унікальний мікробіомний профіль різних фенольних метаботипів людини може давати різні відповіді, що вказує на необхідність планування персоналізованих підходів.
11. Обмеження та перспективи
Хоча це дослідження пропонує багато корисної інформації щодо передбачуваної ролі ПК у проявах COVID-19, слід зазначити важливе обмеження цього дослідження, тобто відсутність клінічних випробувань, які б оцінювали використання сполук ПК при COVID-19 {1}} пацієнтів. Наразі проведено лише одне клінічне випробування, яке виявило позитивний вплив куркуміну (у наноміцелярній формі) на зменшення запальних проявів у пацієнтів із COVID-19 [159]. Хоча зараз проводяться інші клінічні випробування, вони стосуються ефектів рослинних екстрактів, що містять ПК, а не ефектів ізольованого ПК.
на ПК. Таким чином, потрібні подальші дослідження противірусної дії ПК на тваринних моделях або клінічні випробування, щоб додатково підтвердити багатообіцяючі висновки in silico та in vitro щодо противірусної дії певного ПК. Крім того, оскільки PC може проявляти певний рівень токсичності та може взаємодіяти з препаратами, що використовуються для лікування COVID-19, слід провести дослідження in vivo для визначення безпечних доз PC для терапевтичного використання. Після завершення цієї оцінки наступним кроком має бути проведення клінічних випробувань на людях, щоб визначити безпеку використання PC Inhumans.
Кілька потенційних захисних механізмів ПК від зараження COVID-19, ймовірно, залежать від двосторонньої взаємодії між ПК і кишковою мікробіотою. Таким чином, подальше розуміння того, як COVID-19 впливає на кишкову мікробіоту, і вплив цих змін на трансформацію ПК під час травлення також було б корисним для розробки раціонального використання ПК як доповнення до терапії COVID-19.
У зв’язку з тим, що комп’ютери стають головними героями нутрицевтичного сценарію проти COVID-19, без масштабних досліджень на людях, цей огляд може стати основою для розробки клінічних випробувань у цьому відношенні.
Подяки
CIA для індивідуального гранту CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 та UIDP/04462/2020, програма, фінансово підтримана Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, через національні фонди, є відомою. Висловлюємо вдячність за фінансування програми INTERFACE через Фонд інновацій, технологій та циркулярної економіки (FITEC). Автори дякують дієтолога АллануВ. Бразилії за люб'язну допомогу в малюванні фігури 3 і графічної анотації.
Декларація конкуруючих інтересів
Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.
Додатковий матеріал
Додаткові матеріали, пов’язані з цією статтею, можна знайти в онлайн-версії за адресою doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.
Паула Р. Августі a,∗, Грейсі М.М. Контерато b, Крістіан К. Денардинк, Інес Д. Празерес d,e, Ана Тереза Серра d,e, Марія Р. Бронз d,e,f, Тетяна Емануеллі g
a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Порту-Алегрі, RS, Бразилія
b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazil
c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Бразилія
d iBET, Експериментальний інститут біології
e Tecnológica, Oeiras, Portugal e Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal
f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Лісабон, Португалія
g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazil
Список літератури
[1] Абба Ю., Хасім Х., Хамза Х., Нурдін М.М. Противірусна активність ресвератролу проти вірусів людини та тварин. Adv Virol 2015; 2015: 184241. doi:10.1155/2015/184241.
[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA та ін. Нарингін послаблює розвиток спричиненого карагенаном гострого запалення легенів шляхом пригнічення NF-κb, STAT3 і прозапальних медіаторів і посилення IκB і протизапальних цитокінів. Запалення 2015; 38: 846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.
[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Біодоступність кверцетину у людей з акцентом на міжіндивідуальні варіації. Comprehensive Rev Food Sci Food Safety 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.
[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI та ін. Фармакокінетика та профіль безпеки транс-ресвератролу в дослідженні зростаючого багаторазового введення у здорових добровольців. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.
[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR and QSAR антиоксидантної активності флавоноїдів. Curr Med Chem 2007; 14: 827– 45. doi: 10.2174/092986707780090954.
[6] Ананд П., Куннумаккара А.Б., Ньюман Р.А., Аггарвал Б.Б. Біодоступність куркуміну: проблеми та обіцянки. Curr Med Chem 2013; 20 (20): 2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.
[7] Андрес С., Певні С., Зігенхаген Р., Бахія Н., Шефер Б., Хірш-Ернст К.І. та ін. Аспекти безпеки використання кверцетину як харчової добавки. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.
[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M та ін. Чи можуть поліфеноли відігравати роль проти коронавірусної інфекції? Огляд доказів in vitro. Front Med 2020; 7:1–7 травня. doi:10.3389/fmed.2020.00240.
[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Поліфеноли, отримані з оливкової олії, ефективно послаблюють запальні реакції кератиноцитів людини, перешкоджаючи NF-κB шляху. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.
[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Димери проціанідину метаболізуються мікробіотою людини за допомогою 2-(3,4- дигідроксифеніл)оцтової кислоти та 5-( 3,4-дигідроксифеніл)- - валеролактон як основні метаболіти. J Agricult Food Chem 2009; 57 (3): 1084–92. doi:10.1021/ jf803059z.
[11] Ашер Г.Н., Корбетт А.Х., Хоук Р.Л. Поширені взаємодії рослинних дієтичних добавок і ліків. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.
[12] Асікава К., Маджумдар С., Банерджі С., Бхарті А.С., Шишодія С., Аггарвал Б.Б. Піцеатаннол пригнічує TNF-індуковану активацію NF-κB і NF-κB-опосередковану експресію гена шляхом пригнічення IκB-кінази та фосфорилювання p65. J Im Immunol 2002; 169 (11): 6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.
[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Часникові флавоноїди та сіркоорганічні сполуки: вплив на печінкову фармакокінетику саквінавіру та дарунавіру. Препарат Metab Pharmacokinetics 2010; 25 (6): 521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.
[14] Боде Л.М., Бунцель Д., Хуч М., Чо Г.С., Руланд Д., Бунцель М. та ін. In vivo та in vitro метаболізм транс-ресвератролу кишковою мікробіотою людини. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.
[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Кверцетин і вітамін С: експериментальна синергетична терапія для профілактики та лікування захворювання, пов’язаного з SARS-CoV-2 (COVID-19). Front Immunol 2020; 11:1–11 червня. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.
[16] Бурак К., Брюль В., Ланггут П., Циммерманн Б.Ф., Стоффель-Вагнер Б., Заузен У. та ін. Більш високі рівні кверцетину в плазмі після перорального введення екстракту шкірки цибулі в порівнянні з чистим дигідратом кверцетину у людей. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.
[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL та ін. Біодоступність катехінів чаю та її покращення. Молекули 2018; 23 (9): 10–13. doi:10.3390/ molecules23092346.
[18] Чеккіні Р., Чеккіні А.Л. Патогенез інфекції SARS-CoV-2 пов’язаний з окисним стресом як реакцією на агресію. Мед Гіпотези 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.
[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Модель інфекції легеневих епітеліальних клітин Pseudomonas aeruginosa 1. Can J Physiol Pharmacol 2013; 255:248–55 січня.
[20] Чачай В.С., Кіркпатрік CMJ, Хікман IJ, Фергюсон M, Прінс JB, Мартін JH. Ресвератрол - таблетки для заміни здорового харчування? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.
[21] Чекконі П., Де Анджеліс М., Маркоччі М.Е., Фратернале А., Маньяні М., Пала Мара А.Т. та ін. Редокс-модулюючі засоби при лікуванні вірусних інфекцій. Int J Mol Sci 2020; 21 (11): 1–21. doi:10.3390/ijms21114084.
[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH та ін. Інгібування SARS-CoV 3C-подібної протеазної активності теафлавін-3,3-галат (TF3). На основі доказів додатковий Alternat Med 2005; 2 (2): 209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.
[23] Чен К., Цукерман Д.М., Брентлі С., Шарп М., Чайлдресс К., Гойчик Е., Пендлтон А.Р. Екстракти Sambucus nigra пригнічують вірус інфекційного бронхіту на ранній стадії реплікації. BMC Vet Res 2014; 10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.
[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Ресвератрол захищає від окисного пошкодження, спричиненого триоксидом миш’яку, шляхом підтримки гомеостазу глутатіону та інгібування апоптозу. Physiol Behav 2016; 176 (12): 139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.
[25] Чень Дж, Ян Дж, Ма Л, Лі Дж, Шахзад Н, Кім К.К. Взаємозв'язок структура-антиоксидантна активність метокси, фенольних гідроксильних і карбонових кислот фенолокислот. Scient Rep 2020; 10: 2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.
[26] Конте Л., Торальдо Д.М. Націлювання на вісь кишково-легеневої мікробіоти за допомогою дієти з високим вмістом клітковини та пробіотиків може мати протизапальну дію при інфекції COVID-19. Therapeut Adv Respir Dis 2020; 14: 1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Коперчіні Ф., Чіовато Л., Кроче Л., Магрі Ф., Ротонді М. Цитокіновий шторм у COVID-19: огляд залучення хемокінової/хемокінової рецепторної системи. Фактор росту цитокінів Rev 2020; 53: 25–32 травня. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.
[28] Кортес-Мартін А, Сельма М.В., Томас-Барберан Ф.А., Гонсалес-Сарріас А., Еспін Дж.К. Де зазирнути в пазл поліфенолів і здоров'я? Постбіотики та кишкова мікробіота пов’язані з людськими типами Metabo. Mol Nutrit Food Res 2020; 64 (9): 1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.
[29] Цуй Кю, Фу Кю, Чжао Ікс, Сонг Ікс, Ю Дж, Ян І та ін. Захисні ефекти та імуномодуляція на поросят, інфікованих ротавірусом, після додавання ресвератролу. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.
[30] D'Archivio M, Filesi C, Varì R, Scazzocchio B, Masella R. Біодоступність поліфенолів: стан і суперечки. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.
[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin послаблює біль і запалення у щурів з остеоартритом шляхом пригнічення сигнального шляху NF-κB. Inflflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.
[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Дієтичні (полі)фенольні сполуки в здоров’ї людини: структури, біодоступність і докази захисних ефектів проти хронічних захворювань. Антиоксиданти та окисно-відновна сигналізація 2013; 18 (14): 1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.
[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Окислювальний стрес як ключовий гравець у важкій коронавирусной інфекції гострого респіраторного синдрому (SARS-CoV). Arch Med Res 2020; 51 (5): 384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.
[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L та ін. Вірус грипу впливає на кишкову мікробіоту та вторинну сальмонельозну інфекцію в кишечнику через інтерферони I типу. PLoS Pathogens 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/journal.ppat.1005572.
[35] Донг В.В., Лю Ю.Й., Лв.З., Мао Ю.Ф., Ван Ю.В., Чжу Х.Й. та ін. Захист легеневого ендотеліального бар’єру за допомогою ресвератролу включає інгібування вивільнення HMGB1 та індуковане HMGB1-мітохондріальне окислювальне пошкодження через Nrf2--залежний механізм. Free Rad Biol Med 2015; 88 (частина B): 404–416. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.
[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS та ін. Епігалокатехінгалат (EGCG) є найефективнішим хіміопрофілактичним поліфенолом у зеленому чаї проти раку. Поживні речовини 2012; 4 (11): 1679–91. doi:10.3390/nu4111679.
[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Антиоксидантні властивості основних метаболітів кверцетину. Eur Food Res Technol 2011; 232: 103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.
[38] Дуеньяс М., Муньос-Гонсалес І, Куева С., Хіменес-Гірон А., Санчес-Патан Ф., Сантос-Буельга С. та ін. Огляд модуляції кишкової мікробіоти дієтичними поліфенолами. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/850902.
[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Підрив противірусної активності гемоксигенази-1 вірусом Зіка. Віруси 2019; 11 (1): 1–13. doi:10.3390/v11010002.
[40] Elsayed S, Zhang K. Інфекція людини, викликана Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.
[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Мікробіота кишечника: ключовий фактор терапевтичних ефектів (полі)фенолів. Biochem Pharmacol 2017; 139: 82–93 вер. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.
[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Вплив ресвератролу на функцію імунних клітин людини. Life Sci 2001; 70 (1): 81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.
[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Флавоноїдна фракція апельсинового та бергамотового соків захищає епітеліальні клітини легенів людини від окисного стресу, викликаного перекисом водню. На основі доказів додатковий Alt Med 2015: 957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.
[44] Введення харчових продуктів і ліків. Повідомлення GRAS щодо кверцетину високої чистоти; 2010. стор. 1–41.
[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Як насправді працюють харчові антиоксиданти: нуклеофільний тонус і парагормезис проти поглинання вільних радикалів in vivo. Безкоштовний Rad Biol Med 2014; 66: 24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.
[46] Forrester JD, Іспанія DA. Бактеріємія Clostridium ramosum: опис випадку та огляд літератури. Surg Infect 2014; 15 (3): 343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.
[47] Фрага К.Г., Крофт К.Д., Кеннеді Д.О., Томас-Барберан Ф.А. Вплив поліфенолів та інших біоактивних речовин на здоров'я людини. Харчова функція 2019; 10 (2): 514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.
[48] Фрага К.Г., Галлеано М., Верстратен С.В., Отейза П.І. Основні біохімічні механізми користі поліфенолів для здоров’я. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.
[49] Fuggetta MP, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Пригнічення прозапальних цитокінів у HTLV-1-інфікованих Т-клітинах за допомогою ресвератролу. J Exp Clin Cancer Res 2016; 35: 118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.
[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L та ін. Властивості ресвератролу: дослідження in vitro та in vivo метаболізму, біодоступності та біологічних ефектів на моделях тварин і людей. Oxidative Med Cellular Longevity 2015: 837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.
[51] Гао К., Сю А., Крул К., Венема К., Лю І., Ніу І. та ін. З основних фенольних кислот, що утворюються під час мікробної ферментації людиною чаю, цитрусових і соєвих флавоноїдних добавок, лише 3,4-дигідроксифенілоцтова кислота має антипроліферативну дію. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.
[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 не призводить до «типового» синдрому гострого респіраторного дистрес-синдрому. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201 (10): 1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.
[53] Гева-Заторський Н., Сефіфік Е., Куа Л., Пасман Л., Тан Т.Г., Ортіс-Лопес А та ін. Видобуток мікробіоти кишечника людини для імуномодулюючих організмів. Cell 2017; 168 (5): 928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.
[54] Гош Р., Чакраборті А., Бісвас А., Чоудхурі С. Оцінка поліфенолів зеленого чаю як нових інгібіторів головної протеази (Mpro) коронавірусу (SARS CoV-2) - дослідження in silico докінгу та моделювання молекулярної динаміки. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.
[55] Глинський Г.В. Тристороння комбінація потенційних агентів пом’якшення пандемії: вітамін D, кверцетин і естрадіол виявляють властивості лікарських засобів для цілеспрямованого пом’якшення пандемії COVID{1}}, визначені геномним відстеженням цілей SARS-CoV-2 у людини клітини. Біомедицина 2020; 8:129. doi:10.3390/biomedicines8050129.
[56] Гулд К.С., Лістер С, Андерсен О.М., Маркхем К.Р. Функції флавоноїдів у рослинах. У: Флавоноїди, хімія, біохімія та застосування. Бока-Ратон: CRC Press; 2006. стор. 397–442.
[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L та ін. Зміни кишкової мікробіоти у пацієнтів із COVID-19 або грипом H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.
[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Фракція нарірутину з шкірки цитрусових послаблює LPS-стимульовану запальну відповідь шляхом інгібування NF-κB та активації MAPK. Food Chem Toxicol 2012; 50 (10): 3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.
[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zelinsky P та ін. Їжа, багата поліфенолами, взагалі та вплив на вагітність: огляд. Drug Chem Toxicol 2017; 40 (3): 368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.
[60] Хірано Т., Муракамі М. COVID-19: новий вірус, але знайомий синдром вивільнення рецепторів і цитокінів. Імунітет 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.
[61] Хоффман М., Клейне-Вебер Х., Шредер С., Крюгер Н., Херрлер Т., Еріхсен С. та ін. Вхід у клітини SARS-CoV-2 залежить від ACE2 і TMPRSS2 і блокується клінічно підтвердженим інгібітором протеази. Cell 2020; 181 (2): 271–280.e8. doi:10. 1016/j.cell.2020.02.052.
[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Безпека споживання зеленого чаю та екстракту зеленого чаю у дорослих – результати систематичного огляду. Регуляторний Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 березня. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.
[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Інкапсуляція олеуропеїну в наноструктурованих ліпідних носіях: біосумісність і антиоксидантна ефективність в епітеліальних клітинах легенів. Фармацевтика 2020; 12 (5): 429. doi:10.3390/pharmaceutics12050429.
[64] Хван Б.І., Лі Дж.Х., Ку Т.Х., Кім Х.С., Хонг Ю.С., Ро Дж.С. та ін. Кауранові дитерпени з Isodon japonicus інгібують вироблення оксиду азоту та простагландину E2 та активацію NF-κB у стимульованих LPS клітинах макрофагів RAW264.7. Planta Medica 2001; 67 (5): 406–10.
[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Фітохімічна комбінація PB125 активує шлях Nrf2 і індукує захист клітин від окисного пошкодження. Антиоксиданти 2019; 8 (5): 1–21. doi:10.3390/antiox8050119.
