Сприятливий вплив екзогенних кетогенних добавок на процеси старіння та вікові нейродегенеративні захворювання. Частина 1

Анотація:

Очікувана тривалість життя людей безперервно збільшувалася до наших днів, але стан їхнього здоров’я (тривалість здоров’я) не покращився настільки ж. Щоб зменшити величезний медичний, економічний і психологічний тягар, який виникає внаслідок цієї невідповідності, потрібне покращення тривалості здоров’я, що призведе до уповільнення як процесів старіння, так і розвитку вікових захворювань, тим самим подовжуючи тривалість життя.

Очікувана тривалість життя — це час, який людина може прожити в цьому світі, і на неї впливає багато факторів, таких як гени, дієта, життєві звички тощо. Пам’ять — одна з найважливіших здібностей людського мозку. Це може допомогти нам отримати інформацію, записати фрагменти життя та прийняти правильні рішення. Чи є зв'язок між ними?

Дослідження виявили, що між тривалістю життя та пам’яттю дійсно існує зв’язок. З віком тривалість життя людей поступово скорочується. Однак, якщо вони зможуть підтримувати певний рівень здоров’я, наприклад, займатися спортом і підтримувати правильні харчові звички, їхня очікувана тривалість життя також буде подовжена. Так само пам’ять людей поступово погіршується з віком. Але якщо вони зможуть покращити свою пам’ять, їхній мозок залишиться молодим і гнучким.

Як ми вже говорили, зв’язок між тривалістю життя та пам’яттю складний, але зв’язок між ними існує. Хоча люди не можуть визначити свої гени чи тривалість життя, вони можуть покращити своє здоров’я та пам’ять своїми зусиллями. Наприклад, фізичні вправи, дотримання хороших звичок до сну та вживання більше свіжих фруктів і овочів можуть допомогти покращити загальний стан здоров’я та роботу мозку. Крім того, регулярні тренування мозку, навчання новим навичкам і знанням, участь у громадських заходах тощо також можуть допомогти покращити пам’ять.

Таким чином, між тривалістю життя та пам’яттю існує зв’язок, але він не є абсолютним. Незалежно від тривалості життя, ми повинні цінувати кожен день життя та покращувати індекс здоров’я та щастя за допомогою здорового способу життя та позитивного настрою. Давайте разом насолоджуватися чудовою подорожжю життя! Можна побачити, що нам потрібно покращити пам’ять, і Cistanche deserticola може значно покращити пам’ять, оскільки Cistanche deserticola є традиційним китайським лікарським матеріалом, який має багато унікальних ефектів, одним із яких є покращення пам’яті. Ефективність Cistanche deserticola пояснюється багатьма активними інгредієнтами, які він містить, включаючи дубильну кислоту, полісахариди, флавоноїдні глікозиди тощо. Ці інгредієнти можуть сприяти здоров’ю мозку різними шляхами.

Натисніть «Знай 10 способів покращити пам’ять».

Таким чином, розробка нових терапевтичних інструментів для полегшення процесів старіння та пов’язаних із ними захворювань, а також збільшення тривалості життя є темою, що викликає все більший інтерес. Загальновизнано, що кетоз (підвищення рівня кетонових тіл у крові, наприклад, β-гідроксибутирату) може викликати нейрозахисний ефект.

Нейропротекторний ефект, викликаний кетозом, може призвести до покращення стану здоров’я та затримки як старіння, так і розвитку пов’язаних із ним захворювань за рахунок покращення функції мітохондрій, антиоксидантної та протизапальної дії, ацетилювання гістонів і негістонів, β-гідроксибутирилювання гістонів, модуляції систем нейромедіаторів і РНК функції.

Доведено, що прийом екзогенних кетогенних добавок є ефективним методом індукції та підтримки здорового стану харчового кетозу. Отже, екзогенні кетогенні добавки, такі як кетонові солі та кетонові ефіри, можуть пом’якшити процеси старіння, затримати настання вікових захворювань і продовжити тривалість життя через кетоз.

Цей огляд має на меті узагальнити основні ознаки процесів старіння та певних сигнальних шляхів у зв’язку з (передбачуваним) сприятливим впливом екзогенних кетогенних добавок, викликаних кетозом, на тривалість життя, процеси старіння, найбільш поширені нейродегенеративні захворювання, пов’язані з людьми (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та аміотрофічна хвороба). склероз), а також порушення функцій навчання та пам’яті.

Ключові слова: кетогенна добавка; кетоз; старіння; тривалість життя; нейродегенеративне захворювання; навчання; пам'ять.

1. Введення

Процеси старіння призводять до незворотного зниження нормальних фізіологічних функцій (функціональне зниження, що залежить від часу) і вікових захворювань. Було продемонстровано, що кілька генів і факторів навколишнього середовища можуть модулювати клітинні функції, що призводить до появи характерних ознак старіння, таких як клітинне старіння, мітохондріальна дисфункція, втрата протеостазу, виснаження теломер, дерегуляція сприйняття поживних речовин, виснаження стовбурових клітин та епігенетичні зміни [1,2]. ].

Ці зміни можуть спричинити, наприклад, хронічне запалення та старіння, що призводить до підвищеного ризику хронічних захворювань, пов’язаних із віком, таких як нейродегенеративні захворювання (наприклад, хвороба Альцгеймера), остеопороз, серцево-судинні захворювання, рак, діабет, саркопенія та остеоартрит [1,2]. ].Передбачається, що в усьому світі збільшиться кількість людей похилого віку, оскільки в 2019 році близько 9% людей були старше 65 років, а до 2050 року це число зросте приблизно до 17% [3,4].

Тривалість життя людини збільшується в результаті все більш ефективних терапевтичних засобів і поліпшення умов життя, але стан здоров'я пацієнтів не покращується такою ж інтенсивністю. Таким чином, поширеність вікових захворювань, таких як нейродегенеративні захворювання, безперервно зростає з кожним роком [5,6], а наслідки процесів старіння та пов'язаних із ними захворювань створюють величезні медичні, психологічні та економічні навантаження для людства [7].

Щоб зменшити негативні наслідки процесів старіння та пов’язаних із ними захворювань, тим самим пом’якшивши їх негативний вплив на здоров’я та економіку, було розроблено кілька препаратів, які проходять клінічні випробування.

Наприклад, рапаміцин та його аналоги [8–10], метформін [11,12], активатори сиртуїну (SIRT) [13,14] та сенолітики (для елімінації старіючих клітин) [15] можуть модулювати механізми старіння та, як як наслідок, збільшення тривалості життя та зниження ризику захворювань, пов’язаних із віком.

Проте, щоб запобігти, полегшити та відстрочити вікові процеси та захворювання, подовжити тривалість здоров’я та покращити якість життя людей похилого віку, необхідна розробка більш безпечних та ефективних ліків та терапевтичних засобів. Екзогенні кетогенні добавки ( EKS), такі як складні ефіри кетону (KE, наприклад, R,S-1,3-бутандіол-ацетоацетатний діефір), солі кетону (KS, наприклад, Na+/K+- -гідроксибутират/мінерал HB сіль) і тригліцериди із середнім ланцюгом (MCTs/MCT олії, що містять, наприклад, близько 60% каприлового тригліцериду та 40% капринового тригліцериду) виявилися ефективними при застосуванні разом із звичайною дієтою для індукції та підтримки підвищеного рівня кетонових тіл у крові (кетоз) [ 16–20].

Було продемонстровано, що рівень EKS-індукованого кетозу може змінюватися залежно від віку та статі [21]. Кетонові тіла (наприклад, HB і ацетоацетат) можуть потрапляти в центральну нервову систему (ЦНС) через монокарбоксилатні транспортери і можуть використовуватися для синтезу АТФ (аденозинтрифосфату) через цикл Кребса в клітинах мозку [22–25]. Було продемонстровано, що EKS можуть генерувати швидкий (0.5–6 годин після введення) та легкий або помірний [19,26–29] терапевтичний кетоз (приблизно 1–7 мМ) [30,31].

Щоб підтримувати терапевтичний кетоз, що призводить до позитивних результатів, введення різних кількостей ЕКС необхідно повторювати протягом кількох днів або до кількох місяців залежно від захворювання, дози та типу ЕКС. Наприклад, прийом 30 г напою MCT/день протягом 6 місяців і 75 гKE/день протягом 4 тижнів міг викликати сприятливий ефект у пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями та діабетом 2 типу відповідно [32,33].

Проте було припущено, що не тільки ці, але й інші EKS можуть бути ефективними та безпечними попередниками кетонових тіл для лікування захворювань у людей через підвищення рівня HB (кетоз) [29,32,34,35]. Було продемонстровано, що EKS добре переносяться та безпечні (з легкими побічними ефектами, якщо такі є) [19,26,28,29,33,36]. Крім того, введення EKSs може обійти як дієтичні обмеження, так і несприятливі ефекти кетогенних дієт (наприклад, нефролітіаз, запор і гіперліпідемія) [37]. Таким чином, застосування EKS може бути безпечною та ефективною альтернативою метаболічної терапії кетогенній дієті.

Було також продемонстровано, що введення терапевтичних кетозів, викликаних EKS, може сприятливо впливати на захворювання ЦНС [34,38,39]. Наприклад, KEs, KSs і MCT олії можуть викликати протисудомну та протиепілептичну дію [36,40–42], анксіолітичну дію [26,43,44], регенерацію пошкоджень нервової системи [45] та полегшуючі ефекти на нейродегенеративні захворювання (такі як хвороба Альцгеймера) [41,46–48].

Ці сприятливі ефекти були викликані, ймовірно, нейропротекторними ефектами, спричиненими кетозом, наприклад, покращенням мітохондріальних функцій, підвищенням рівня АТФ, зменшенням запальних процесів і зниженням окисного стресу [23,24,34,49,50]. Крім того, кетонові тіла можуть модулювати процеси старіння, тим самим подовжуючи тривалість життя та затримуючи розвиток вікових захворювань, таких як нейродегенеративні захворювання.

Було продемонстровано, що не лише кетогенні дієти, але й застосування ЕКС може підвищувати та підтримувати рівень кетонових тіл у крові [19,26–29], які кетонові тіла, такі як HB, можуть сприяти ефекту проти старіння [35,51,52] . Крім того, було продемонстровано, що HB, як молекула ендогенного ліганду, може активувати рецептор гідроксикарбонової кислоти 2 (HCAR2 або GPR109Areceptor) [53,54]. Рецептори HCAR2 експресуються не лише в макрофагах, а й у клітинах мозку, головним чином у мікроглії, а також астроцитах і нейронах [54–56].

Таким чином, молекула HB через, наприклад, рецептори HCAR2 може модулювати не тільки фізіологічні, але й патофізіологічні процеси в мозку, пов’язані зі старінням і нейродегенеративними захворюваннями [55,57,58]. Виходячи з літератури, підвищення рівня HB може бути основним фактором, що сприяє сприятливому впливу на старіння, тривалість життя та вікові захворювання після застосування ЕКС. Дійсно, було продемонстровано, що HB знижує асоційований із старінням секреторний фенотип (SASP) ссавців [59] і подовжує тривалість життя C. elegans [60].

Отже, у цьому оглядовому документі ми зосередилися на пом’якшувальних ефектах, спричинених HB. Хоча обмежені докази підтверджують полегшуючий вплив EKS на тривалість життя, процеси старіння та пов’язані з цим захворювання ЦНС, ми можемо припустити, що викликане EKS підвищення рівня HB у крові може модулювати (полегшувати) процеси старіння та покращувати симптоми вікових захворювань через їх нейропротекторний ефект, отже, може сповільнити як старіння, так і розвиток пов’язаних із цим захворювань і подовжити тривалість життя.

У цьому огляді обговорюються характерні ознаки старіння та передбачувані молекулярні механізми (шляхи) запобігання старінню, за допомогою яких EKS можуть справляти свій сприятливий вплив на тривалість життя, тривалість здоров’я, старіння, найпоширеніші вікові нейродегенеративні захворювання (хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та латеральна аміотрофія). склероз), а також навчання та пам'ять.

2. Основні ознаки процесів старіння

Було продемонстровано, що старіння є найпоширенішим фактором ризику виникнення нейродегенеративних захворювань [2]. Дійсно, у міру збільшення тривалості життя людей все більше людей страждають від різних типів нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера [61].

Крім того, було продемонстровано, що розвиток і частота найпоширеніших нейродегенеративних захворювань, хвороби Альцгеймера (наприклад, яка характеризується позаклітинними сенільними, амілоїдними бляшками та нейрофібрилярними клубками/гіперфосфорильованим та неправильно згорнутим накопиченням тау в мозку; порушення навчання та пам’яті), Хвороби Паркінсона (наприклад, що характеризуються накопиченням -синуклеїну та втратою дофамінергічних нейронів; тремтіння та ригідність м'язів) та бічний аміотрофічний склероз (наприклад, накопичення TAR ДНК-зв'язуючого білка 43; прогресуюча дегенерація мотонейронів і рухові дефекти; м'язова слабкість) сприяють старінню [6,62–64].

Було також продемонстровано, що ознаки старіння, такі як зменшення довжини теломер і/геномна нестабільність, епігенетичні зміни, мітохондріальна дисфункція, клітинне старіння, втрата протеостазу, зміни в активності шляхів сприйняття поживних речовин і міжклітинного зв’язку, а також виснаження стовбурових клітин можуть можуть бути виявлені при хворобі Альцгеймера, хвороби Паркінсона та бічному аміотрофічному склерозі.

Однак при аміотрофічному бічному склерозі головними факторами можуть бути зменшення довжини теломер, геномна нестабільність, клітинне старіння та зміни міжклітинного зв’язку [63,64]. Таким чином, у цьому розділі ми коротко охарактеризуємо основні ознаки старіння та їх зв’язок із розвитком вищезгаданих вікових нейродегенеративних захворювань.

Крім того, на основі літератури (наприклад, введення та вплив ксеноморфних препаратів і калорійної рестрикції) ми представляємо основні сигнальні шляхи, що сприяють модуляції процесів старіння, припускаючи, що інгібування або активація цих шляхів може бути використана для уповільнення не тільки старіння, але й пов’язаних з ним нейродегенеративних захворювань. захворювань, покращує функції навчання та пам’яті, а також збільшує тривалість життя.

2.1. Шляхи визначення поживних речовин

Зміни в активності шляхів сприйняття поживних речовин можуть відігравати певну роль у старінні та розвитку вікових захворювань. Було продемонстровано, що обмеження калорій і голодування можуть уповільнити старіння, збільшити тривалість життя, спричинити нейропротекторний ефект і запобігти віковим захворюванням за допомогою інсуліну/інсуліноподібного фактора росту (IGF) 1 (IIS), що сприймає енергію (поживні речовини), AMP (аденозинмонофосфат). активована серин-треонінпротеїнкіназа (AMPK), сіртуїн 1 (SIRT1) і транскрипційний фактор FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Попередні дослідження показують, що обмеження калорійності може знизити рівні IGF, інсуліну, глюкози та амінокислот, тоді як підвищує рівні NAD+ (нікотинамідаденіндінуклеотид) і AMP (рис. 1).

Ці зміни визначаються (i) шляхом IIS, активованим підвищенням рівня IGF і глюкози; (ii) AMPK, який відчуває стани низької енергії через підвищені рівні AMP; (iii) SIRT1, який також відчуває стани низької енергії через підвищені рівні NAD+(NAD+-залежної білкової деацетилази); та (iv) механічна мішень рапаміцину (mTOR), який відчуває високі рівні амінокислот, що призводить до стійкості до стресу, окисного метаболізму, покращення відновлення ДНК, епігенетичної стабільності та збільшення тривалості життя [69–71]. Поживні речовини 2021, 13, {{7 }} з 38Os) [65–68].

Попередні дослідження показують, що обмеження калорійності може знизити рівні IGF, інсуліну, глюкози та амінокислот, тоді як підвищити рівні NAD+ (нікотинамідаденіндинуклеотид) і AMP (рис. 1).

Ці зміни сприймаються (i) шляхом IIS, що активується підвищенням рівня IGF і глюкози; (ii) AMPK, який відчуває стани низької енергії через підвищені рівні AMP; (iii) SIRT1, який також відчуває стани низької енергії через підвищені рівні NAD+ (NAD+-залежна білкова деацетилаза); і (iv) механічна мішень рапаміцину (mTOR), який відчуває високі рівні амінокислот, що призводить до стійкості до стресу, окислювального метаболізму, посиленого відновлення ДНК, епігенетичної стабільності та збільшення тривалості життя.

Знижена активність шляхів IIS може подовжити тривалість життя [72], подібно до збільшення тривалості життя, викликаного інгібітором mTOR рапаміцином [9]. Було також продемонстровано, що знижена передача сигналів IIS знижує опосередковану агрегацією токсичність A 1–42 (амілоїдний пептид 1–42), що свідчить про те, що знижена передача сигналів інсуліну може захищати від аномальної агрегації білків при нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера [73].

Крім того, основним регулятором клітинного росту та накопичення маси є mTOR (серин/треонінпротеїнкіназа), який містить комплекси mTORC1 та mTORC2 [6]. mTORC1 може інтегрувати сигнали від поживних речовин, факторів росту, енергії та рівнів кисню для сприяння проліферації та росту клітин (наприклад, посилення енергетичного метаболізму/гліколізу та синтезу нуклеотидів, білка, а також ліпідного синтезу та інгібування катаболізму/аутофагії) [74,75] ( Фігура 1).

Дійсно, наприклад, mTORC1 підтримує синтез білка шляхом фосфорилювання молекул S6K1 (рибосомальна протеїн S6 кіназа 1) і 4EBP1 (еукаріотичний фактор ініціації трансляції 4E зв’язувальний білок 1), які процеси можуть бути активовані Akt кіназою (протеїнкіназа B) [6,75, 76] (рис. 1).

Крім того, mTORC1 може пригнічувати аутофагію за допомогою інгібування ULK1 (нескоординована/Unc-51-подібна кіназа 1), яка перешкоджає процесам підтримки клітинного гомеостазу (наприклад, забезпечуючи недостатнє надходження поживних речовин і видаляючи пошкоджені органели та неправильно згорнуті білки) [75,77].

Таким чином, інгібування впливу mTORC1 на аутофагію може бути важливим інструментом для зменшення залежних від віку процесів (ознаки старіння, таких як втрата протеостазу) і сприяння довголіттю [6] (рис. 1). Було також продемонстровано, що mTORC2 відіграє роль у реорганізації цитоскелету (пов’язаної з ростом клітин) і модуляції виживання клітин [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com