Контакт: emily.li@wecistanche.com

Анотація:

Мета Активація внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи (РАС) у пацієнтів з хронічнимнирказахворювання(ХХН) і рівні ангіотензиногену в сечі (АГТ), сурогатного маркера внутрішньониркової активації РАС, пов’язані з артеріальним тиском (АТ) і екскрецією альбуміну з сечею. Крім того, було показано, що зміни рівнів АГТ у сечі корелюють із щорічними змінами оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) у пацієнтів із діабетом 2 типу та що підвищені рівні АГТ у сечі у пацієнтів з діабетом 2 типу з альбумінурією є високою фактор ризику погіршення ниркових і серцево-судинних ускладнень. Однак незалежно від того, чи прогнозують вихідні рівні АГТ у сечі погіршенняниркафункціяу всіх пацієнтів із ХХН неясно.

Methods We recruited 62 patients with CKD whose eGFR was >15 мл/хв/1,73 м². Ми провели 24--годинний амбулаторний моніторинг АТ з 30--хвилинними інтервалами та щоденний збір сечі для дослідження рівнів АГТ у сечі та екскреції альбуміну та вимірювання рівнів плазмового ангіотензину I (Ang), сурогатного маркера циркулюючої РАС . Крім того, протягом 3,4±1,5 років спостерігали щорічні зміни eGFR.

Результати Щорічні зміни eGFR були суттєво та негативно пов’язані з рівнями АГТ у сечі (r=-0.31, p=0.015), а також віком, систолічним АТ та рівнями альбуміну в сечі. Навпаки, річні зміни eGFR не корелювали з рівнями Ang I у плазмі. Крім того, при розподілі пацієнтів на квартилі відповідно до рівнів АГТ у сечі пацієнти з найвищими рівнями АГТ у сечі показали прогресуюче зниження eGFR.

Висновок Ці результати свідчать про те, що підвищені базові рівні АГТ у сечі можуть передбачити порушення функції нирок у пацієнтів із ХХН.

Ключові слова: хронічна хвороба нирок,внутрішньониркова ренін-ангіотензинова система, нирковий прогноз, сечовий

Функція нирок

вступ

Циркулююча ренін-ангіотензинова система (РАС) відіграє вирішальну роль у регуляції артеріального тиску та гомеостазу натрію (1). Тканеспецифічна РАС, незалежна від циркулюючої РАС, була охарактеризована в кількох органах. Дослідники повідомили, що внутрішньониркова RAS активується на деяких моделях тварин і пацієнтів зхронічнийнирказахворювання(ХХН) або артеріальної гіпертензії, і що активація внутрішньониркової РАС безпосередньо бере участь у патофізіології ураження нирок (2-6).

Ангіотензиноген (AGT) є єдиним відомим субстратом для реніну, ферменту, що обмежує швидкість у RAS. Рівні АГТ впливають на активацію РАС, оскільки вони близькі до константи Міхаеліса-Ментена для реніну (7,8) і АГТ сечі

Рисунок 1. Набір і зарахування для цього дослідження. Ми послідовно набрали 111 пацієнтів зхронічний нирказахворювання(ХНН) віком 20-80 років, які були госпіталізовані до нашої лікарні та чию екскрецію ангіотензиногену з сечею (АГТ) вимірювали між січнем 2012 р. і груднем 2016 р. Ми виключили 25 пацієнтів із ХХН, у яких орієнтовна швидкість клубочкової фільтрації (eGFR) була<15 ml/min/1.73="" m²（ckd="" stage="" 5）.in="" addition,="" we="" excluded="" 24="" patients="" with="" ckd="" whose="" one-year="" follow-up="" data="" were="" not="" available.="" finally,="" we="" evaluated="" 62="" patients="" with="" ckd="" in="" this="">

є корисним біомаркером, який відображає внутрішньониркову активність РАС і тяжкість ХХН (2,5,6,9-13).

Нещодавно Лі та ін. залучили 91 пацієнта з діабетом 2 типу, за якими спостерігали протягом 52 місяців, і виявили, що зміни АГТ у сечі корелюють зі зниженнямфункції нирок(14). Крім того, Sawaguchi et al. повідомили, що підвищений рівень АГТ у сечі у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з альбумінурією був фактором ризику погіршення ниркових і серцево-судинних ускладнень (15). Однак незалежно від того, чи прогнозують базові рівні АГТ у сечі погіршення стануниркафункціяу всіх пацієнтів із ХХН, незалежно від причини ХХН, неясно.

Таким чином, у цьому дослідженні ми досліджували зв’язки між базовими рівнями АГТ у сечі та річними змінами оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) у квартилях відповідно до вихідних рівнів АГТ у сечі.

Матеріали та методи

Пацієнти

Це дослідження було схвалено комітетом з етики Медичної школи Університету Хамамацу та відповідало принципам Гельсінської декларації. Ми послідовно відібрали 111 пацієнтів із ХХН віком 20-80 років, які були госпіталізовані до нашої лікарні для ретельного обстеження за допомогою біопсії нирок і у яких було виміряно базову екскрецію АГТ із сечею для оцінки функції РАН униркаміж січнем 2012 р. і груднем 2016 р. Ми виключили 25 пацієнтів із ХХН, у яких рШКФ була<15 ml/min/1.73="" m²(ckd="" stage="" 5)because="" those="" patients="" were="" introduced="" to="" dialysis="" or="" underwent="" a="">ниркатрансплантація менш ніж за 1 рік і щорічне спостереження не очікується. Крім того, ми виключили 24 пацієнтів із ХХН, чиї 1--річні дані спостереження не були отримані через такі причини, як зміна лікарні. Зрештою, у цьому дослідженні ми оцінили 62 пацієнтів із ХХН (рис. 1). Пацієнти проходили щорічне спостереження в нашій амбулаторії до грудня 2018 р. Від усіх пацієнтів була отримана письмова інформована згода. Протоколи дослідження

Під час надходження проводився амбулаторний моніторинг артеріального тиску (АТМД) за допомогою автоматичного пристрою (TM-2431;A і D, Токіо, Японія) протягом 24 годин з 30-хвилинними інтервалами та відбиралися зразки крові о 6:00 ранку наприкінці МАД після того, як пацієнти з ХХН відпочили в положенні лежачи принаймні 15 хвилин. Зразки сечі також отримували протягом усього дня в день виконання АБПМ. Зразки крові центрифугували при 3,000 об/хв при 4 градусах протягом 10 хвилин, а зразки сечі центрифугували при 1500 об/хв при 4 градусах протягом 5 хвилин. Обидва зразки зберігалися при -80 градусах до проведення аналізів. Ці експерименти проводили, як описано раніше (2, 16-18). Після цього пацієнти щорічно проходили спостереження в нашій поліклініці. Клінічні дані

Клінічні дані пацієнта, включаючи вік, стать та індекс маси тіла (ІМТ), реєструвалися під час госпіталізації. Протягом 24- години АТМ АТ вимірювали неінвазивним способом кожні 30 хвилин, як описано вище. Концентрацію креатиніну в сироватці крові та сечі вимірювали в клінічній лабораторії Медичної школи університету Хамамацу, університетської лікарні. Рівні АГТ у сечі, який, як відомо, є сурогатним маркером внутрішньониркової активності РАС (2, 5, 6, 9-13), вимірювали за допомогою твердофазного імуноферментного аналізу, як описано раніше (19). Концентрації альбуміну в сечі та рівні ангіотензину I (Ang II) у плазмі визначали за допомогою радіоімунологічного аналізу (SRL, Токіо, Японія). Концентрацію креатиніну в сироватці вимірювали в крові, взятій о 6:00 ранку, і eGFR обчислювали за допомогою концентрації креатиніну в сироватці в японському рівнянні eGFR (20). Розраховували співвідношення екскреції АГТ/креатиніну (АГТ/Cr) із сечею. Річну швидкість зміни eGFR (мл/хв/1,73 м²/рік) визначали на основі нахилу, розрахованого за допомогою лінійного регресійного аналізу eGFR, виміряного для кожної особи щорічно під час спостереження, як описано раніше (14, 15). . Статистичний аналіз

Результати виражені як середнє ± стандартне відхилення. Тест Шапіро-Вілка було виконано, щоб перевірити, чи змінні були нормально розподілені. Оскільки рівні добової екскреції альбуміну з сечею та AGT/Cr не були нормально розподілені, було застосовано логарифмічне перетворення. Кореляції між річною зміною eGFR та віком, статтю, ІМТ, систолічним і діастолічним АТ, частотою серцевих скорочень і базовими рівнями eGFR, добовою екскрецією альбуміну з сечею, Ang II у плазмі та AGT/Cr у сечі під час госпіталізації були оцінені за допомогою моменту продукту Пірсона

кореляційний тест. Було проведено численні лінійні регресійні аналізи, щоб оцінити взаємозв’язок між річною зміною eGFR і базовими рівнями AGT/Cr у сечі. Вік, стать, ІМТ та базова eGFR були обрані як незалежні змінні, оскільки ці параметри зазвичай включалися в множинний лінійний регресійний аналіз.

Потім ми розділили всіх пацієнтів на квартилі відповідно до базової екскреції AGT/Cr із сечею. Після цього було проведено порівняння між цими чотирма групами за допомогою дисперсійного аналізу (ANOVA) за допомогою тесту Тьюкі-Крамера HSD або тесту Геймза Хоуелла. Коваріаційний аналіз проводився для вивчення зв’язку між квартилями базової екскреції AGT/Cr із сечею та річною зміною eGFR, скоригованої на вік, стать, ІМТ та базову eGFR. Ми розглядали значення p<0.05 to="" indicate="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" the="" ibm"spss="" software="" program,="" version="" 25(ibm,="" armonk,="">

Результати

Характеристики пацієнта

У це дослідження було включено 62 пацієнти з ХХН, які були госпіталізовані в нашу лікарню протягом усього дослідження. Їх базові характеристики представлені в таблиці 1. Оскільки більшість пацієнтів були госпіталізовані для проведення біопсії нирки з приводу хронічного гломерулонефриту, більшість пацієнтів були середнього віку (48,5±17,7 років), і їхня функція нирок була збереженою (креатинін сироватки: 1). 05±0.45 мг/дл; eGFR∶59.8±22.6 мл/хв/1.73 м²） з логарифмічною екскрецією альбуміну з сечею 2.42±0.60 мг/добу. Кількість пацієнтів, яким вводили Блокатори РАН становили 17 [блокатори рецепторів Ang I (БРА), n=16; інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), n=1] на початку цього дослідження та 35 (БРА, n =33; ACE-Is, n=2) протягом цього дослідження Щорічна зміна eGFR у всіх пацієнтів

Середній період спостереження становив 3,4±1,5 року, а середня річна зміна eGFR становила -0,93±6,16 мл/хв/1,73 м² протягом цього періоду.

Зв’язок між щорічною зміною eGFR та декількома клінічними параметрами, включаючи базову екскрецію AGT із сечею

Спочатку ми оцінили взаємозв’язок між річною зміною eGFR і декількома клінічними параметрами, включаючи базову екскрецію АГТ із сечею. Було виявлено значні негативні зв’язки між річною зміною eGFR та віком (r=-0.35, p<0.01),systolic bp="" (r="-0.36," p=""><0.01) and="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (r="-0.32," p="0.011)(Table" 2).in="" addition,="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" was="" significantly="" and="" negatively="" correlated="" with="" the="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(r="-0.31," p="0.015)(Fig.2)." however,="" no="" significant="" relationships="" were="" found="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" plasma="" ang="" ii="" (r="0.22," p="0.10)(Table" 2).="" we="" also="" performed="" multiple="" linear="" regression="" analyses="" between="" the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" and="" base-line="" urinary="" agt="" excretion="" after="" adjusting="" for="" the="" age,="" sex,="" bmi,="" and="" baseline="" egfr.="" a="" significant="" negative="" relationship="" was="" found="" between="" them="" after="" adjusting="" in="" this="" manner(β="-0.27," p="0.032)(Table">

Таблиця 2. Зв’язок між річною зміною оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) і деякими клінічними параметрами.

Таблиця 3. Аналіз множинної лінійної регресії між річною зміною оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) і вихідним рівнем екскреції ангіотензиногену з сечею (AGT) після коригування віку, статі, індексу маси тіла (ІМТ) і базової eGFR.

Порівняння річної зміни eGFR між квартилями відповідно до початкової екскреції AGT із сечею

Потім ми розділили пацієнтів на квартилі відповідно до початкової екскреції АГТ із сечею та порівняли рівні клінічних параметрів серед квартилів. Систолічний і діастолічний АТ у найвищому квартилі базової екскреції АГТ із сечею (група 4) (систолічний АТ: 124,9 ± 12,7 мм рт. ст. та діастолічний АТ: 77,5 ± 10,4 мм рт. ст.) були значно вищими, ніж у групі 1 (систолічний АТ: 109,2 ± 9,9). мм рт.ст.; с<0.05 and="" diastolic="" bp:66.3±4.6=""><0.01).in addition,="" the="" logarithmic="" daily="" urinary="" albumin="" excretion="" (2.99±0.31="" mg/day)="" in="" the="" highest="" quartile(group="" 4)was="" higher="" than="" that="" in="" the="" other="" groups(group="" 1:1.98±0.43=""><0.05, group="" 2:2.43±0.55="" mg/day;=""><0.05,and group="" 3:2.34±0.63=""><0.05)(supplementary material="" 1).the="" annual="" change="" in="" the="" egfr="" in="" the="" highest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 4;-5.48±7.14="" ml/min/1.73="" m²/year）="" was="" significantly="" lower="" than="" that="" in="" group="" 2="" (1.41±3.39="" ml/min/1.73="" m/year;=""><0.01)and group="" 3="" （0.46±5.50="" ml/min/1.73="" m²/year;p="0.023）." in="" addition,="" a="" similar="" tendency="" was="" found="" between="" the="" lowest="" quartile="" of="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(group="" 1:-0.31±6.11="" ml="" min/1.73="" m²/year）="" and="" group="" 4（p="">

Рисунок 2. Взаємозв’язок між щорічною зміною оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) і базової екскреції ангіотензиногену з сечею (AGT). Річна зміна eGFR суттєво та негативно корелювала з екскрецією AGT із сечею (r=-0.31, p=0.015).

Аналіз коваріації між квартилями базової екскреції AGT із сечею та річною зміною eGFR після коригування

Коваріаційний аналіз також проводився для вивчення зв’язку між квартилями базової екскреції AGT із сечею та річною зміною eGFR з поправкою на вік, стать, ІМТ та базову eGFR. Коваріаційний аналіз показав, що квартилі базової екскреції АГТ із сечею суттєво відрізнялися відносно річної зміни eGFR після коригування (модель 1: група 1 проти групи 4, p=0).11; група 2 проти групи 4 , стор<0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.011;" and="" model="" 2:="" group="" 1="" vs.group="" 4,="" p="0.09;" group="" 2="" vs.="" group="" 4,=""><0.01; and="" group="" 3="" vs.="" group="" 4,="" p="0.031)(Fig.3" and="" table="">

функції нирок

Обговорення

Це дослідження показало, що річна зміна eGFR була суттєво та негативно пов’язана з вихідним рівнем AGT у сечі, навіть після коригування кількох факторів. Крім того, коли базові рівні АГТ у сечі були розділені на квартилі, пацієнти з ХХН із найвищими вихідними рівнями АГТ у сечі показали прогресуюче зниження eGFR порівняно з пацієнтами з нижчими вихідними рівнями АГТ у сечі, а коваріаційний аналіз показав, що квартилі базової екскреції АГТ із сечею суттєво відрізнялася від річної зміни eGFR після коригування. Ці результати свідчать про те, що підвищений рівень АГТ у сечі є прогнозом ниркової дисфункції у пацієнтів із ХХН.

Артеріальна гіпертензія пов’язана з підвищеним ризиком розвитку ХХН. Kanno та ін. обстежили 2150 осіб із загальної популяції без ХХН протягом середнього періоду спостереження 6,5 років, і було зареєстровано 461 випадок ХХН. Вони вказали, що скориговані коефіцієнти ризику ХХН були значно вищими для передгіпертензії (1,49,p<0.003), stage=""><0.001), and="" stage="" 2(2.55,=""><0.001)hypertension in="" the="" study="" than="">

Рисунок 3. Порівняння річної зміни оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) серед квартилів відповідно до базової екскреції ангіотензиногену з сечею (AGT). Пацієнти були розділені на квартилі відповідно до початкової екскреції АГТ із сечею, і рівні річної зміни eGFR порівнювалися між квартилями. Ящичні діаграми представляють 25-й процентиль, медіану та 75-й процентиль кожної групи. Смуги похибок позначають 10-й і 90-й процентилі. Групи були пронумеровані від найнижчого квартиля базової екскреції АГТ із сечею. Дані є середнім ± стандартне відхилення. **стор<0.01 group="" 2="" vs.group=""><0.05 group="" 3="" vs.group="">

Навпаки, Kiriyama et al. обстежили 2739 осіб, які проходили повторні медогляди, і виявили, що зниження eGFR частіше спостерігалося в осіб з протеїнурією на початку, ніж у тих, хто не мав протеїнурії на початку (осіб з протеїнурією: 3,3 відсотка порівняно з особами без протеїнурії: {{4} }.8 відсотків, с<0.001)(22). these="" previous="" reports="" coincide="" with="" our="" data="" indicating="" that="" systolic="" bp="" and="" urinary="" albumin="" excretion="" were="" predictors="" of="" renal="" dys-function="" in="" the="" present="" study.="" furthermore,="" it="" has="" also="" been="" demonstrated="" that="" urinary="" agt="" is="" a="" surrogate="" marker="" of="" in-trarenal="" ras="" activity="" (2,="" 5,6,="" 9-13)and="" that="" urinary="" agt="" is="" associated="" with="" the="" levels="" of="" renal="" damage="" and="" bps(2-6).="" therefore,="" we="" suspect="" that="" the="" baseline="" urinary="" agt="" levels="" predicted="" renal="" dysfunction="" in="" the="" present="">

Вимірювання рівня АГТ у сечі може бути недоцільним, оскільки рівень АГТ у сечі може замінити пошкодження нирок або гіпертензію. Проте ми повідомили, що систолічний АТ прогресивно зростав у подвійних трансгенних мишей, які системно експресували ренін людини на додаток до АГТ людини внирка(23). Saito та ін. показали, що підвищення рівня АГТ у сечі передувало підвищенню рівня альбуміну в сечі у пацієнтів із діабетом 1 типу (11). Раніше ми вказували, що внутрішньониркова РАС активується вниркавідразу після трансплантації донорівниркадонорство до підвищення рівня альбуміну в сечі (24). Ці дані вказують на те, що інтраренальна активація RAS викликає пошкодження нирок, таке як мікроальбумінурія та гіпертензія. Тому рівні АГТ у сечі не просто відображають пошкодження нирок і гіпертензію; важливо вимірювати рівні АГТ у сечі.

Нещодавно Лі та ін. повідомили, що зміни АГТ сечі корелюють зі зниженнямниркафункції у пацієнтів з діабетом 2 типу (14), і Sawaguchi et al. повідомив, що

Таблиця 4. Коваріаційний аналіз для визначення зв’язку між квартилями початкових рівнів екскреції ангіотензиногену з сечею (AGT) і річною зміною оціненої швидкості клубочкової фільтрації (eGFR) після коригування віку, статі, індексу маси тіла (BMD) і базової eGFR.

підвищений рівень АГТ у сечі у пацієнтів з діабетом 2 типу з альбумінурією був фактором ризику погіршення ниркових і серцево-судинних ускладнень (15). Крім того, ми раніше вказували, що інтраренальна активація RAS значно і позитивно корелює з пошкодженням нирок і гіпертензією у пацієнтів із ХХН, включаючи пацієнтів з діабетичною нефропатією (2). Це свідчить про те, що базові рівні АГТ у сечі передбачили погіршенняниркафункціяу всіх пацієнтів із ХХН у цьому дослідженні. Проте експресія AGT у клубочкових мезангіальних клітинах, як повідомляється, підвищується високими рівнями глюкози (25, 26). Крім того, експресія AGT у клітинах проксимальних канальців стимулюється високими рівнями глюкози. Одразу після введення котранспортера натрію та глюкози, інгібітора 2(SGLT2), рівень АГТ у сечі підвищується завдяки підвищенню рівня глюкози в проксимальному просвіті канальців. Однак, коли рівень глюкози знижується інгібітором SGLT2, рівень глюкози в проксимальному канальцевому просвіті знижується, як і експресія AGT у проксимальних канальцевих клітинах (27). Як зазначалося раніше, ступінь внутрішньониркової активації РАС відрізняється в залежності від певних станів, наприклад залежно від рівня глюкози та вживання рецептурних препаратів. Таким чином, було можливо, що результати всіх пацієнтів із ХХН у цьому дослідженні відрізняються від результатів лише пацієнтів із цукровим діабетом у попередніх дослідженнях. Проте ми отримали результати, подібні до результатів попередніх досліджень, що свідчить про те, що рівні АГТ у сечі передбачають порушення функції нирок у цьому дослідженні.

Пацієнти з блокаторами РАН показали підвищені значення систолічного АТ (з блокаторами РАН: 124,7±15.0 мм рт. ст. порівняно з без блокаторів РАН: 110.4±9,0 мм рт. ст.; p<0.01), urinary="" alb="" excretion="" (with="" ras="" blockers:="" 2.63±0.55="" mg/day="" vs.="" without="" ras="" blockers:="" 2.22±0.58;p="0.014)," and="" baseline="" urinary="" agt="" excretion(with="" ras="" blockers:="" 2.02±0.57="" ug/gcr="" vs.without="" ras="" blockers:="" 1.67±0.60ug/gcr;="" p="0.024)." furthermore,="" the="" annual="" decline="" in="" the="" egfr="" with="" ras="" blockers="" was="" greater="" than="" that="" without="" ras="" blockers="" (with="" ras="" blockers∶-3.08±6.85="" ml/min/1.73="" m²vs.="" without="" ras="" blockers∶1.68±3.94="" ml/min/1.73="" m²;=""><0.01）（data not="" shown).="" these="" results="" suggest="" that="" ras="" blockers="" were="" administered="" to="" patients="" with="" relatively="" severe="" ckd="" in="">

дослідження.

Кілька обмежень, пов'язаних із цим дослідженням, заслуговують на згадку. По-перше, розмір його вибірки був невеликим, і пацієнтів набирали з одного центру. По-друге, період спостереження становив 3,4±1,5 року, і тривалість була відносно короткою. Нарешті, хоча деякі втручання з дієтами, такі як дієта з низьким вмістом натрію, були зроблені протягом періоду спостереження в нашому амбулаторному відділенні, втручання не були однаковими для всіх пацієнтів із ХХН. Крім того, споживання солі не оцінювалося шляхом збору добової сечі для всіх пацієнтів. Тому нам було важко оцінити вплив споживання їжі на результати. Тим не менш, ми змогли продемонструвати, що пацієнти з ХХН із підвищеним базовим рівнем АГТ у сечі, подібним до пацієнтів із підвищеним рівнем альбуміну в сечі та показниками АТ, показали швидке порушення функції нирок порівняно з іншими пацієнтами.

Підсумовуючи, річна зміна eGFR була суттєво та негативно пов’язана з вихідним рівнем AGT у сечі. Крім того, у пацієнтів із найвищим квартилем початкового рівня АГТ у сечі спостерігалося прогресуюче зниження eGFR. Ці результати свідчать про те, що підвищені базові рівні АГТ у сечі передбачають швидке порушення функції нирок у пацієнтів із ХХН. У майбутньому знадобляться більш масштабні та довгострокові дослідження, щоб удосконалити наші висновки.

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів (COD).

Список літератури

1. Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. Внутрішньониркова ренін-ангіотензинова система: від фізіології до патобіології гіпертензії танирказахворювання. Pharmacol Rev 59:251-287, 2007.

2. Isobe S, Ohashi N, Fujikura T та ін. Порушений циркадний ритм внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи: актуально для нічної гіпертензії та ураження нирок. Clin Exp Nephrol 19:231-239, 2015.

3. Ohashi N, Katsurada A, Miyata K та ін. Активація активних форм кисню та ренін-ангіотензинової системи у мишей моделі нефропатії IgA. Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 509-515, 2009.

4. Isobe S, Ohashi N, Ishigaki S та ін. Посилений циркадний ритм внутрішньониркових ренін-ангіотензинових систем у щурів з антитимоцитарним сироватковим нефритом. Hypertens Res 39:312-320, 2016.

5. Kobori H, Alper AB Jr, Shenava R та ін. Ангіотензиноген в сечі як новий біомаркер стану внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи у пацієнтів з гіпертензією. Hypertension 53: 344-350, 2009. 6. Kobori H, Ohashi N, Katsurada A, et al. Ангіотензиноген сечі як потенційний біомаркер тяжкості хронічного перебігуниркахвороби. J Am Soc Hypertens 2: 349-354. 2008 рік.

7. Гулд А. Б., Грін Д. Кінетика реніну людини та реакції субстрату людини. Cardiovasc Res 5:86-89,1971.

8. Brasier AR, Li J. Механізми індуцибельного контролю транскрипції гена ангіотензиногену. Гіпертонія 27:465-475,1996.

9. Ямамото Т., Накагава Т., Сузукі Х та ін. Ангіотензиноген сечі як маркер внутрішньониркової активності ангіотензину ІІ, пов’язаної з погіршенням функції нирок у пацієнтів з хронічнимнирказахворювання. J Am Soc Nephrol 18:1558-1565.2007.

10. Nishiyama A, Konishi Y, Ohashi N та ін. Ангіотензиноген сечі відображає активність внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи у хворих на IgA-нефропатію. Nephrol Dial Transplant 26: 170-177, 2011.

11. Saito T, Urushihara M, Kotani Y, Kagami S, Kobori H. Збільшення рівня ангіотензиногену в сечі є прецедентом підвищення рівня альбуміну в сечі у пацієнтів з діабетом 1 типу. Am J Med Sci 338:478-480, 2009.

12. Kobori H, Harrison-Bernard LM, Navar LG. Екскреція ангіотензиногену з сечею відображає внутрішньониркову продукцію ангіотензиногену.ниркаInt 61: 579-585, 2002.

13. Коборі Х, Навар Л.Г. Ангіотензиноген сечі як новий біомаркер внутрішньониркової ренін-ангіотензинової системи при хронічній хворобі нирок. Int Rev Thromb 6: 108-116, 2011.

14. Lee MJ, Kim SS, Kim IJ та ін. Зміни ангіотензиногену в сечі, пов’язані з погіршенням стануниркафункції у хворих на цукровий діабет 2 типу. J Korean Med Sci 32:782-788, 2017.

15. Sawaguchi M, Araki SI, Kobori H та ін. Зв’язок між рівнями ангіотензиногену в сечі та нирковим і серцево-судинним прогнозом у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. J Diabetes Investig 3: 318-324.2012.

16. Ishigaki S, Ohashi N, Isobe S та ін. Порушення ендогенної нічної секреції мелатоніну пов’язане з внутрішньонирковою активацією ренін-ангіотензинової системи та пошкодженням нирок у пацієнтів з хронічнимнирказахворювання. Clin Exp Nephrol 20:878-884, 2016.

17. Ohashi N, Isobe S, Ishigaki S та ін. Вплив односторонньої нефректомії на артеріальний тиск і його добовий ритм. Intern Med 55: 3427-3433, 2016.

18. Фукуда М, Мізуно М, Яманака Т та ін. Пацієнтам із порушенням функції нирок необхідний більший час, поки артеріальний тиск не знизиться протягом ночі. Гіпертонія 52: 1155-1160, 2008.

19. Katsurada A, Hagiwara Y, Miyashita K та ін. Новий сендвіч-ELISA на ангіотензиноген людини. Am J Physiol Renal Physiol 293: F956-F960.2007.

20. Matsuo S, Imai E, Horio M та ін. Співавтори розробляють японське рівняння для оцінки ШКФ. Співавтори розробляють японське рівняння для оцінки ШКФ. Переглянуті рівняння для оцінки ШКФ на основі креатиніну сироватки в Японії. Am J Kidney Dis 53: 982-992, 2009.

21. Канно А, Кікуя М, Окубо Т та ін. Прегіпертензія як важливий предиктор хронічної хвороби нирок у загальній популяції: дослідження Ohasama. Nephrol Dial Transplant 27:3218-3223, 2012.

22. Кіріяма Х., Канеко Х., Іто Х. та ін. Роль анемії та протеїнурії в розвитку подальшого погіршення функції нирок у загальній популяції зі збереженою швидкістю клубочкової фільтрації: когортне дослідження на основі спільноти. J Nephrol 32: 775-781, 2019.

23. Kobori H, Ozawa Y, Satou R та ін.нирка-специфічне посилення ANG I стимулює ендогенний внутрішньонирковий ангіотензиноген у мишей, націлених на ген. Am J Physiol Renal Physiol 293:F938-F945, 2007.

24. Ohashi N, Isobe S, Matsuyama T та ін. Одразу після цього активується внутрішньониркова ренін-ангіотензинова системаниркадонорство у донорів трансплантації нирки. Intern Med 58:643-648.2019.

25. Singh R, Singh AK, Alavi N, Leehey DJ. Механізм підвищених рівнів ангіотензину II у клубочкових мезангіальних клітинах, культивованих у високому вмісті глюкози. J Am Soc Nephrol 14: 873-880, 2003.

26.Відотті Д.Б., Казаріні Д.Е., Крістовам П.К., Лейте К.А., Шор Н., Боїм М.А. Висока концентрація глюкози стимулює внутрішньоклітинну активність реніну та генерацію ангіотензину II у мезангіальних клітинах щурів. Am J Physiol Renal Physiol 286: F1039-F1045, 2004.

27. Shin SJ, Chung S, Kim SJ та ін. Вплив інгібітора натрій-глюкозного котранспортера 2, дапагліфлозину, на ниркову ренін-ангіотензинову систему на тваринній моделі діабету 2 типу. PLoS One 11; e0165703, 2016.