Зв’язок між циркулюючим GDF-15 і серцево-нирковими наслідками та ефектом канагліфлозину: результати дослідження CANVAS
Mar 03, 2022
Дослідження CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) показало, що інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2) канагліфлозин знижує ризик госпіталізації через серцеву недостатність (СН) і уповільнює прогресуванняфункції нирокзниження у пацієнтів з діабетом 2 типу з високим серцево-судинним ризиком.1 Основні механізми цих ефектів до кінця не вивчені. Вважається, що задіяно кілька механізмів, включаючи відновлення тубулогломерулярного зворотного зв’язку, зниження артеріального тиску та покращення судинної функції, що призводить до зменшення постнавантаження, а також зниження серцевої танирказапалення і фіброз.2–7
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ НИРКОВУ/НИРКОВУ НЕДОСТАТНІСТЬ
Фактор диференціювання росту-15 (GDF-15) – це індукований стресом цитокін, який вивільняється у відповідь на пошкодження або окислювальний стрес у різних органах і є членом надродини трансформуючих факторів росту.8 GDF{{5 }} виділяється в кардіоміоцитах і клітинах збірної протоки.8,9 Вищі рівні GDF-15 в системному кровообігу спостерігаються у пацієнтів з діабетом 2 типу, хронічнимхвороба печінки,СН або інші серцево-судинні захворювання.8,10–14 Обсерваційні дослідження також показали, що підвищений GDF-15 пов’язаний із вищим ризиком розвитку СН таниркова недостатністьу пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу з хронічним або без ньогохвороба печінки.8,15,16 Менделівське рандомізаційне дослідження показало, що GDF-15 може бути причинно залученим до прогресування серцево-судинних захворювань.17 Крім того, у нокаутних мишей із діабетом 2 типу GDF-15 експресія SGLT2 у проксимального канальця зменшується, що свідчить про можливу взаємодію між SGLT2 і GDF-15.18 У цьому аналітичному аналізі дослідження CANVAS ми вперше оцінили, чи пов’язані рівні GDF-15 у плазмі з первинною серцево-судинною серцевою недостатністю , іниркарезультати. По-друге, ми досліджували вплив лікування канагліфлозином на рівні GDF-15 і те, чи базовий рівень GDF-15 плазми або ранні зміни GDF-15 опосередковують спостережуваний сприятливий ефект канагліфлозину на серцево-судинну систему, серцеву недостатність іниркарезультати.
ключові слова:канагліфлозин; GDF-15; ниркові та серцево-судинні результати; інгібітор SGLT2; функції нирок;
МЕТОДИ
Пацієнти та дизайн дослідженняДля цього аналітичного аналізу ми використовували збережені зразки плазми, отримані під час дослідження CANVAS. Дизайн, результати та результати цього випробування були опубліковані раніше.1 Коротше кажучи, випробування CANVAS було рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим, багатоцентровим дослідженням, яке оцінювало вплив канагліфлозину на серцево-судинні,нирковий,безпеку та ефективність у пацієнтів з діабетом 2 типу, які мали в анамнезі серцево-судинні захворювання або численні маркери серцево-судинного ризику. Під час випробування зразки крові та сечі зберігалися для дослідницького дослідження біомаркерів. Учасники, які мали право на включення, були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1:1 для лікування 100 мг канагліфлозину, 300 мг канагліфлозину або плацебо. Загалом було зареєстровано 4330 учасників з 24 країн з діабетом 2 типу. Випробування проводилося відповідно до принципів Гельсінської декларації та було схвалено необхідними регуляторними органами та комітетами з етики. Усі учасники надали письмову інформовану згоду. Випробування зареєстровано на ClinicalTr ials.gov (ідентифікатор NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 антигіпертензивний засіб, куріння, мікро- або макроальбумінурія або рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 мл/хв на 1,73 м² і відповідати іншим критеріям для включення.
Оцінка біомаркерівЗбережені зразки плазми крові, отримані під час дослідження CANVAS на початковому етапі та на 52, 156 та 312 тижнях, використовували для вимірювання GDF-15 за допомогою електрохемілюмінесцентного імунологічного аналізу Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Швейцарія). Усі вимірювання GDF-15 проводилися в період з 27 лютого 2019 р. по 8 серпня 2019 р. Загалом 405 зразків було виміряно в двох примірниках для оцінки варіабельності вимірювань. Коефіцієнт варіації цих дублікатів становив<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
РезультатиСерцево-судинний результат визначався як сукупність нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту або смерті, спричиненої серцево-судинною причиною. Результат СН визначався як госпіталізація з приводу СН, включаючи пацієнтів із СН на початку дослідження. Композитниркарезультат був визначений як стійке 40-відсоткове зниження eGFR, кінцева стадіяхвороба печінки(визначається як eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">трансплантація нирки) абонирковийсмерть. Ці кінцеві точки були оцінені незалежним комітетом із застосуванням попередньо визначених і чітких визначень кінцевих точок.
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ІНФЕКЦІЮ НИРОК/НИРОК
Статистичний аналізБазові неперервні змінні з нормальним розподілом були представлені як середні значення з SD. Базові змінні з викривленими розподілами були представлені як медіани з інтерквартильним діапазоном. Змінні з викривленими розподілами були перетворені в натуральну логарифмічну форму перед аналізом. Змінні в категорійних порядку були представлені у відсотках. Коефіцієнти ризику на подвоєння в базовому GDF-15 були оцінені за допомогою багатофакторної регресії ризику пропорції Кокса. Крім того, базові рівні GDF-15 були розділені на квартилі, а коефіцієнт ризику (HR) у кожному квартилі оцінювався з використанням першого квартиля як загального посилання. Було побудовано чотири послідовні моделі, кожна з яких додала різні коваріати для оцінки впливу поетапного додавання коваріат на зв’язок між GDF-15 і результатами. У першій моделі були включені вік, стать, раса та рандомізоване призначення лікування (канагліфлозин або плацебо). У другій моделі були додані історія серцево-судинних захворювань (так чи ні), гемоглобін A1c, систолічний і діастолічний артеріальний тиск, індекс маси тіла та холестерин ліпопротеїнів низької щільності. Третя модель представила eGFR (розрахований за допомогою модифікації дієти вЗахворювання нирокформула), а в остаточній моделі до вищезгаданих коваріатів було додано відношення альбуміну до креатиніну в сечі (UACR). Повністю скоригована модель також була використана для оцінки HR зв’язку між GDF 15 і результатами в підгрупах, визначених рандомізованим призначенням лікування, базовим віком, статтю, eGFR, UACR та історією серцево-судинних захворювань. Ми оцінили C-статистику, щоб оцінити дискримінаційну здатність GDF-15.
Мало пацієнтів (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">ниркарезультати за базовим GFD-15 були досліджені в моделях пропорційної регресії ризику Кокса. Умови взаємодії між тертильною групою GDF-15 плазми та рандомізованим призначенням лікування були підігнані у відповідних моделях Кокса для перевірки гетерогенності. Вплив канагліфлозину порівняно з плацебо на концентрації GDF-15 протягом тривалого часу оцінювали шляхом розрахунку різниці між групами у зміні GDF-15 порівняно з базовим рівнем за допомогою лінійних моделей змішаних ефектів. Моделі включали розподіл лікування та час як фактори, термін взаємодії між розподілом лікування та часом, і були скориговані на базове значення GDF-15 і термін взаємодії між часом і базовим значенням GDF-15. Вважалося, що матриця дисперсії-коваріації є неструктурованою (тобто повністю залежить від даних). Аналіз підгруп за базовим рівнем (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Для кожного результату ми також надали описову оцінку відсотка усунення ефекту рандомізованого лікування з поправкою на зміну рівнів біомаркерів у плазмі, як це було зроблено раніше в дослідженні CANVAS.19 Для кожного результату пояснений відсоток ефекту лікування був виражається за допомогою рівняння: 100 відсотків × ([HR−HRadjusted]/[HR−1]). Усі аналізи проводили в SAS, версія 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, США) і Stata, версія 16.1 (StataCorp College Station, Техас, США).
РЕЗУЛЬТАТИ
Дослідження населенняЗагалом 3549 (82.0 відсотка ) із 4330 учасників дослідження CANVAS мали доступну плазму на початку дослідження. Вихідні характеристики цих учасників наведено в таблиці 1. Вихідні характеристики добре підходили між рандомізованими групами та були репрезентативними для загальної досліджуваної популяції. Загалом середній вік населення становив 62,8 року, 33,1 відсотка становили жінки, 13,3 відсотка мали СН в анамнезі, 59,5 відсотка мали серцево-судинні захворювання в анамнезі, середній індекс маси тіла становив 32,7, середній рівень гемоглобіну A1c становив 65,7 ммоль/моль ( 8,2 відсотка ), середня тривалість діабету становила 13,5 років, середня eGFR становила 77,0 мл/хв на 1,73 м², а середній рівень GDF-15 становив 1774 пг/мл на початку. Коефіцієнти кореляції Пірсона показали загалом слабку кореляцію між початковими значеннями GDF-15 та маркерами серцево-судинного ризику, за винятком базової eGFR, UACR та віку (рис. S1).
Зв’язок базового GDF-15 із серцево-судинними захворюваннями, серцевою недостатністю, нирками та результатами смертності від усіх причинЗа учасниками спостерігали в середньому 6,1 (міжквартильний діапазон від 5,8 до 6,3) років. Під час подальшого спостереження 555 (15,6 відсотка), 129 (3,6 відсотка) і 137 (3,9 відсотка) учасників зазнали серцево-судинної, серцевої недостатності таниркарезультати, відповідно. Пропорційна регресія ризику Кокса з поправкою на демографічні показники пацієнтів і рандомізоване лікування показала, що кожне подвоєння GDF-15 було суттєво пов’язане з серцево-судинними, СН іниркарезультати (табл. 2). Ці асоціації залишалися статистично значущими після подальшого коригування для маркерів ризику, включаючи eGFR та UACR, з відповідними HR на подвоєння базового GDF-15 у повністю скоригованій моделі 1,2 (95-відсотковий ДІ, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95% ДІ, 1,2–2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">ниркарезультатів відповідно (табл. 2). Подібні результати були отримані в аналізі підгруп за призначенням лікування, віком, статтю, UACR, eGFR та анамнезом серцево-судинних захворювань для серцево-судинних захворювань, СН таниркарезультати (рис. 1). Коли базовий GDF-15 аналізували як категоріальну змінну, найвищий квартиль GDF-15 був пов’язаний із 2- та 3-кратним підвищенням ризику СН таниркарезультатів, відповідно, у повністю скоригованій моделі (табл. 2). Під час додаткового аналізу ми помітили, що кожне подвоєння базового GDF-15 було пов’язане зі смертністю від усіх причин із відповідним HR 1,3 (95-відсотковий ДІ, 1,1–1,5) у повністю скоригованій моделі з подібними результатами для підгруп. (Таблиця S1 і Рисунок S2). Оцінка C-статистики моделей для кожного результату показала помірну або хорошу прогностичну ефективність (Таблиця S2).
Вплив канагліфлозину на результати серцево-судинної системи, СН і нирок за базовими рівнями GDF-15 у плазміУ цій когорті учасників CANVAS із доступними концентраціями GDF-15 канагліфлозин знижував ризикниркарезультат на 44 відсотки (HR, 0.56 [95 відсотків ДІ, 0.40–0,79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">нирка outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; малюнок 2).
Вплив канагліфлозину на GDF плазми-15 У групі плацебо GDF-15концентрації збільшувалися з часом (рис. 3). Канагліфлозин послабив це збільшення, що призвело до помірної середньої різниці за методом найменших квадратів у GDF-15 у -3,4 відсотка (95-відсотковий ДІ, від -6,5 відсотка до -0,3 відсотка; P{{1{{ 32}}}}.032) через 3 роки та -7,1 відсотка (95-відсотковий ДІ, від -11,6 відсотка до -2,4 відсотка; P=0.004) через 6 років (рис. 3). Середня різниця за методом найменших квадратів під час спостереження між канагліфлозином і плацебо, враховуючи всі вимірювання, становила -3,7 відсотка (95-відсотковий ДІ, від -6,3 відсотка до -1,0 відсотка; P=0.007). Вплив канагліфлозину порівняно з плацебо на різницю в GDF-15 протягом тривалого часу був послідовним у підгрупах, визначених базовим UACR<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Частка ефекту лікування, що пояснюється зміною GDF-15Аналіз частки впливу лікування на серцево-судинну систему, СН таниркарезультати, пояснені зміною біомаркерів плазми, продемонстрували, що зміни GDF{{0}} не пояснюють впливу канагліфлозину на ці результати (частка поясненого ефекту 0,1 відсотка, 2,3 відсотка та 2,3 відсотка для серцево-судинної, СН іниркарезультати відповідно).
ДИСКУСІЯЦиркулюючий GDF-15 є маркером запалення та пошкодження клітин і підвищується у пацієнтів із діабетом 2 типу, хронічнимхвороба печінкиі ВЧ. У цьому аналітичному аналізі дослідження CANVAS ми демонструємо, що у пацієнтів із діабетом 2 типу з високим серцево-судинним ризиком підвищені рівні циркулюючого GDF-15 пов’язані з серцево-судинними захворюваннями, серцевою недостатністю таниркарезультати. Ми також продемонстрували, що канагліфлозин послаблював збільшення GDF-15 з часом, хоча частка захисного ефекту канагліфлозину щодо 3 попередньо визначених результатів не могла бути пояснена спостережуваним скромним зниженням GDF-15. У попередніх дослідженнях уже вивчався зв’язок між GDF-15 і серцево-судинною системоюниркарезультатів у пацієнтів з діабетом 2 типу з або безхвороба печінки.8,16 Ми підтверджуємо та поширюємо ці висновки на велику гетерогенну популяцію пацієнтів різних етнічних груп із цукровим діабетом 2 типу з високим серцево-судинним ризиком, які отримували лікування відповідно до сучасних рекомендацій. Ми також показали, що ці асоціації були послідовними в різних підгрупах пацієнтів, визначених базовими демографічними та клінічними лабораторними параметрами. Порівнянність наших результатів із попередніми результатами в різних популяціях підкреслює прогностичну цінність базового GDF-15 для несприятливих серцево-судинних захворювань.ниркарезультати.
У попередньому експериментальному дослідженні на моделі мишей із діабетом із нокаутом GDF-15 повідомлялося про посилення глюкозурії через зниження експресії SGLT2 в канальцях, що свідчить про те, що при низьких рівнях GDF-15 активність SGLT2 може бути знижена.18 Для оцінки чи мають ці експериментальні дані терапевтичне значення, ми оцінили ефект канагліфлозину відповідно до початкових рівнів GDF-15 і спостерігали послідовний вплив канагліфлозину на серцево-судинну систему, серцеву недостатність таниркарезультати, незалежно від базового рівня GDF-15. У той час як відносне зниження ризику було постійним, абсолютні переваги канагліфлозину в профілактиці серцево-судинних захворювань, СН таниркарезультати були вищими у найвищому тертилі базового рівня GDF-15 через вищий абсолютний ризик серед цих учасників.
Механізми, що пояснюють, як інгібітори SGLT2 знижують серцево-судинні таниркаподії є областю великого дослідницького інтересу. Цікаво, що канагліфлозин як загальний маркер запального стресу та пошкодження тканин помірно знижує рівні GDF-15. Ці ефекти стали очевидними після 3 років лікування і були постійними у пацієнтів із збереженою та ослабленоюфункції нирок. Ці результати відрізняються від попереднього дослідження емпагліфлозину, яке повідомляло, що емпагліфлозин підвищував рівень GDF-15.20 Проте існують важливі відмінності між нашим дослідженням і дослідженням емпагліфлозину. По-перше, наше дослідження було набагато масштабнішим, охоплюючи 3549 пацієнтів порівняно з лише 72 у попередньому дослідженні. Крім того, ми порівняли ефект канагліфлозину з плацебо, тоді як попереднє дослідження не включало контрольну групу. Хоча канагліфлозин помірно знижував GDF-15, коригування ефекту лікування канагліфлозином для змін GDF-15 продемонструвало, що GDF-15 не пояснює захисний ефект канагліфлозину щодо серцево-судинної системи, серцевої недостатності таниркарезультати. Таким чином, хоча GDF-15 є прогностичним маркером, сприятливі ефекти канагліфлозину навряд чи будуть опосередковані через молекулярні шляхи, представлені GDF-15.
CISTANCHE ПОКРАЩИТЬ ЗАХВОРЮВАННЯ НИРОК
Нижчі сигнальні шляхи для того, як GDF-15 пов’язаний із несприятливими серцево-судинними танирканаслідки не повністю зрозумілі, але вважається, що ефект може бути опосередкований різними шляхами, такими як нейротрофічний рецептор рецептора гліальних клітин, ендотеліальна синтаза оксиду азоту, SMAD 2 і 7 і ядерний фактор-каппа B.21 –23 Деякі дослідження вказують на те, що GDF-15 вивільняється під час пошкодження та може відігравати профілактичну роль через ослаблення інтерстиціального фіброзу вниркизапобігає гіпертрофії та зменшує утворення серцевих уражень.23–27 Незрозуміло, чи є збільшення циркулюючого GDF-15 при різних захворюваннях реакцією на травму, щоб запобігти подальшому пошкодженню, чи свідчить про неспроможність захистити серце танирка.Рівень GDF-15 підвищується при різних хронічних захворюваннях, включаючи діабет, рак, серцево-судинні захворювання та аутоімунні захворювання, що свідчить про його участь у патофізіології багатьох захворювань.10,28–31 Оскільки GDF-15 підвищується в різних захворювань, клінічна корисність GDF-15 як діагностичного маркера обмежена. Проте було показано, що GDF-15 прогнозує клінічні кінцеві точки при цих різних захворюваннях, ілюструючи його корисність як прогностичного маркера ризику.
Це дослідження має деякі обмеження. По-перше, оскільки дизайн дослідження був астрономічним, неможливо зробити висновок про причинний зв’язок між GDF-15 і результатами. Цілком імовірно, як показано в аналізі посередництва, що GDF-15 відображає інші молекулярні шляхи, які є посередниками для запобігання серцево-судинним, серцевим таниркаподії. По-друге, хоча ми виміряли зразки, отримані під час великого багатоцентрового клінічного дослідження, результати можна застосувати лише до пацієнтів із подібними характеристиками до когорти випробувань CANVAS. Однак узгодженість аналізу підгруп і послідовні висновки в літературі підтверджують можливість узагальнення GDF-15 як маркера ризику серцево-судинних захворювань, серцевої недостатності таниркарезультати. Нарешті, ослаблення GDF-15 у групі канагліфлозину порівняно з групою плацебо після 3 років спостереження могло бути результатом покращення стану захворювання, а не ефекту лікування канагліфлозину як такого. На закінчення ми підтверджуємо прогностичний зв’язок GDF-15 із серцево-судинною системою, серцевою недостатністю таниркарезультатів у пацієнтів з діабетом 2 типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями або у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком. Крім того, лікування канагліфлозином зменшувало підвищення GDF-15 з часом. Цей ефект був постійним у стаціонарних підгрупах, але не пояснював захисний ефект канагліфлозину щодо серцево-судинної системи, СН абониркарезультати.
