Інгібітор ASK1 у терапії хронічної хвороби нирок: від столу до ліжка

ХХНвражає велику кількість пацієнтів у всьому світі. Характеризується поступовістювтрата функції нирокв результатівід стійкої загибелі ниркових клітин, хронічний вповаммація, іфіброз, і в даний час, ефективне лікування длязворотне прогресування захворюваннябракує. У недавньому дослідженні Бадалата ін. (1), автори досліджували терапевтичні ефекти інгібітора кінази 1 (ASK1), що регулює сигнал апоптозу, селонсертибу при гломерулосклерозі, спричиненому гіпертензією, і втраті функції нирок, які можуть бути посилені в комбінації з інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) еналаприлом. Їхні результати проливають нове світло на потенційне клінічне застосування інгібітору ASK1 у лікуванні ХХН.

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ ФОРМУЛЯЦІЮ ТРАВ CISTANCHE ДЛЯ ХХН

ASK1/MAP3K5, член сімейства кіназ-кіназ, активованих мітогеном, відіграє незамінну роль у спричиненій стресом і цитокінами загибелі клітин, аномальній клітинній проліферації та фіброзі протягом останніх двох десятиліть. Активація ASK1 в основному відбувається під час патологічних станів, коли окисно-відновний білок тіоредоксин не може його придушити після порушення клітинного окисно-відновного балансу. Нижчі активовані шляхи включають p38 мітоген-активовану протеїнкіназу (MAPK) і амінокінцеву кіназу c-Jun, які тісно пов’язані з різними захворюваннями в різних типах клітин (рис. 1). У пухлинах активація ASK1 може призвести до апоптозу ракових клітин, посилення виробництва цитокінів у пов’язаних з пухлиною імунних клітинах (головним чином макрофагах) і деградації ендотеліального сполучного білка VE-кадгерину для сприяння трансміграції макрофагів (2). У печінці інгібування ASK1 його інгібіторами може послабити запалення печінки та покращити неалкогольну жирову хворобу печінки. Також повідомляється, що активація ASK1 є важливою для серцевої гіпертрофії, що підтверджено на мишачій моделі гіпертензії, індукованої Ang II, за допомогою інгібітора ASK1 селонсертибу. Крім того, як фармакологічне, так і генетичне інгібування ASK1 у миші пригнічують розвиток індукованого блеоміцином легеневого фіброзу (3).

У нирках ASK1 також демонструє свій величезний вплив на регуляцію ушкоджень і фіброзу. Кілька досліджень in vitro показали роль ASK1 в індукованому окислювальним стресом апоптозі різних клітин нирок мишей, включаючи мезангіальні клітини, подоцити та канальцеві епітеліальні клітини (4). Крім того, дослідження in vivo підтвердили важливість ASK1 у лікуванні ГПН та репарації (5). У обох моделях ішемії/реперфузії та односторонньої обструкції сечоводу миші Ask12/2 продемонстрували захисний ефект щодо пошкодження нирок зі зниженою активацією p38 MAPK і амінокінцевої кінази c-Jun порівняно з мишами дикого типу. GS-444217, селективний низькомолекулярний інгібітор ASK1, значно зменшує ішемію/реперфузію та односторонню обструкцію сечоводу, спричинену ГПП у щурів. Особливо помітно, що ASK1 опосередковує пошкодження нирок і фіброз при ХХН, включаючи діабетичну хворобу нирок (ДЗН). ASK1 активується високим рівнем глюкози та її прогресивними кінцевими продуктами глікації як in vivo, так і in vitro, що призводить до активації сигнального шляху p38 MAPK і фіброзу нирок (4). Примітно, що в біопсії нирок пацієнтів із ДЗН шлях ASK1 активується як у клубочкових, так і в тубулярних компартментах. Крім того, GS-444217 може послабити альбумінурію та полегшити інші патологічні прояви ДЗЗ, такі як гломерулосклероз, втрата подоцитів і тубулоінтерстиціальний фіброз у мишей db/db eNOS–/– (6).

Універсальна патологічна роль активації ASK1 викликає ентузіазм у розробці інгібіторів ASK1 для терапії, і селонсертиб був перевірений у кількох клінічних дослідженнях (табл. 1). Примітно, що селонсертиб як перший у своєму класі селективний і потужний маломолекулярний інгібітор ASK1 підтверджено як безпечний і добре переноситься здоровими людьми (7). Його в основному перевіряли для лікування фіброзних захворювань, таких як DKD (8), неалкогольний стеатогепатит (NASH) (9–11) і легенева артеріальна гіпертензія (12). У фазі 2 клінічного випробування для оцінки безпеки та ефективності селонсертибу у дорослих із резистентною до лікування помірною та прогресуючою DKD, незважаючи на те, що результати не відповідають первинній кінцевій точці ефективності (відсутність значущої різниці середньої eGFR між групами селонсертибу та плацебо через 48 тижнів) , пост-гок аналізи показали, що селонсертиб, здається, уповільнює зниження функції нирок після коригування плутаних відмінностей eGFR через 48 тижнів, пов’язаних із пригніченням секреції креатиніну селонсертибом (8). Водночас фаза 2 клінічного випробування селонсертибу, проведеного за участю пацієнтів з НАСГ і фіброзом 2–3 стадії, показує його багатообіцяючу дію на зменшення фіброзу печінки (9). На жаль, два рандомізовані, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження 3 фази монотерапії селонсертибом не продемонстрували антифіброзного ефекту у пацієнтів з перехідним фіброзом 1 або компенсованим цирозом печінки внаслідок НАСГ, що призвело до припинення обох досліджень (10).

Причина невдачі цих клінічних випробувань залишається незрозумілою. Однією з можливостей є те, що травми у людей є більш складними порівняно з гризунами та можуть включати зайві шляхи, відмінні від активації ASK1. Наприклад, у дослідженні Sledz та ін., селонсертиб інгібував мишачу, але не людську агрегацію тромбоцитів (13). Подібним чином монотерапія селонсертибом пригнічувала фіброз у доклінічних модельних дослідженнях на мишах, але була невдалою у клінічних дослідженнях на людях. У цьому випадку необхідні додаткові доклінічні дослідження для виявлення потенційних надлишкових механізмів у людей порівняно з мишами, а комбінована терапія інгібітором ASK1 з іншими препаратами може бути новим шляхом для лікування фіброзу селонсертибом.

У цьому випуску Kidney360 Бадал та ін. надати нові докази потенційного комбінованого лікування інгібіторами ASK1 з АПФ еналаприлом (1). На щурячій моделі ХХН з гіпертензивним гломерулосклерозом (5/6 нефректомія або 5/6 Nx) вони оцінювали тяжкість розвитку гломерулосклерозу у щурів із застосуванням селонсертибу, еналаприлу, комбінації (селонсертиб-1еналаприл) і контрольної групи без лікування. Хоча селонсертиб або еналаприл окремо можуть послабити індукцію креатиніну сироватки або знизити систолічний АТ і альбумінурію, відповідно, комбіноване лікування значно зменшило гломерулосклероз, зниження функції нирок, втрату подоцитів і загальний нирковий апоптоз порівняно з монотерапією. Їхні результати вказують на те, що селонсертиб та АПФ можуть забезпечувати захист від хронічного ураження нирок різними шляхами (рис. 1) або впливати на різні ниркові клітини. Селонсертиб не впливає на системну або ниркову гемодинаміку, але може пригнічувати апоптоз ниркових клітин. При цьому еналаприл не пригнічує апоптоз клітин, але зменшує інфільтрацію макрофагів і знижує систолічний АТ. Загалом, це надає проспективні докази для майбутніх клінічних випробувань поєднання АПФ із селонсертибом у пацієнтів із ХХН і гіпертонічним гломерулосклерозом.

Однак перед тим, як рухатися вперед, ще потрібно вирішити деякі важливі проблеми. По-перше, слід зазначити, що всі ці результати все ще базуються на моделях гризунів. ІАПФ може інгібувати нирковий фіброз шляхом пригнічення різних шляхів (рис. 1) (14), таких як шляхи TGF-b або шляхи WNT/b-катеніну, які можуть додатково регулювати експресію різних генів, включаючи запалення та епітеліально-мезенхімальний перехід (EMT). гени. Хоча роль повної ЕМТ in vivo у фіброзі нирок була поставлена ​​під сумнів, деякі дослідження припускають, що часткова ЕМТ (епітеліальні клітини, що експресують деякі мезенхімальні маркери та з частковою зміною фенотипу) потенційно може регулювати активацію фібробластів та індукцію фіброзу. Однак невідомо, чи беруть участь ці шляхи в надлишковій регуляції розвитку фіброзу нирок у людей на додаток до активації ASK1. По-друге, чи дасть подальший аналіз результатів попередніх клінічних випробувань нову інформацію? У фазі 2 клінічного дослідження DKD пацієнти також отримували традиційне лікування (АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину) разом із плацебо або селонсертибом (8). Хоча АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину націлені на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему, чи є якась різниця між ними при застосуванні в комбінації з селонсертибом? Крім того, у фазі 3 клінічного дослідження НАСГ (10) чи приймав хтось із пацієнтів інгібітор АПФ під час лікування, і яким був ефект селонсертибу на них порівняно з іншими? По-третє, невідомо, чи обмежується комбінований ефект іАПФ і селонсертибу ХХН, спричиненою гіпертензією. Повідомляється, що однонуклеотидні поліморфізми в гені Ask1 тісно пов’язані з чутливістю до інсуліну (15). Чи буде це причиною неефективності монотерапії селонсертибом у пацієнтів з DKD? Оскільки було показано, що іАПФ зменшує фіброз печінки (9), чи можемо ми очікувати сильнішого ефекту від комбінованого втручання іАПФ/селонсертибу також і для НАСГ?

Хоча для інгібіторів ASK1 шлях від лави до ліжка здається звуженим після невдалих клінічних випробувань, дослідження Badal та ін. (1) припускає, що він може знайти новий спосіб досягти успіху в терапії, працюючи разом з іншими препаратами. Тим не менш, подальші клінічні випробування повинні залежати від додаткових доклінічних досліджень для виявлення потенційних надлишкових шляхів у людей та повторного аналізу існуючих клінічних даних для виявлення додаткових доказів для комбінованого використання з іАПФ.

Служба підтримки Wecistanche - найбільшого експортера cistanche в Китаї:

Електронна адреса:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Тел.:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

НАТИСНІТЬ ТУТ, ЩОБ ОТРИМАТИ НАТУРАЛЬНИЙ ОРГАНІЧНИЙ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНХИ З 25% ЕХІНАКОЗИДУ ТА 9% АКТЕОЗИДУ ПРИ ІНФЕКЦІЇ НИРОК