Експерти зі штучних органів говорять про стан розвитку, проблеми та можливості штучної нирки

В даний час ниркова недостатність стала серйозною проблемою охорони здоров'я в усьому світі. За даними на 2021 рік, близько 4,7 млн ​​пацієнтів отримують замісну ниркову терапію. Через брак ниркових ресурсів та інші фактори більшість пацієнтів з нирковою недостатністю отримують замісну ниркову терапію за допомогою гемодіалізу та перитонеального діалізу, але обидва режими діалізу мають свої недоліки. Гемодіаліз має низьку якість життя та відносно високий рівень смертності. Якість життя на перитонеальному діалізі висока, а рівень смертності відносно низький, але вартість висока, і через кілька років пацієнтам на перитонеальному діалізі, можливо, доведеться перейти на гемодіаліз через такі фактори, як технічна несправність. Враховуючи вищезазначені причини, люди завжди сподіваються розробити систему штучної нирки, яка може позбавити пацієнтів від недоліків традиційного діалізу та збільшити автономію пацієнтів, щоб вони могли насолоджуватися нормальним життям і працею.

Натисніть, щоб отримати капсули Cistanche tubulosa при захворюваннях нирок

5 червня 2023 року журнал Nature Reviews Nephrology опублікував огляд, написаний експертами Європейської команди з розробки штучної нирки та Команди з розробки штучних органів. Переглянувши поточні прототипи штучних нирок, експерти розділили штучні нирки на дві категорії: переносні апарати для діалізу та біоштучні нирки. Ці два типи штучної нирки мають свої переваги та недоліки, а також співіснують можливості та проблеми. Крім того, нова технологія напівпроникної мембрани допоможе розробці апаратів штучної нирки та навіть покращить існуючу технологію гемодіалізу.

Носимий апарат для діалізу

Больова точка портативних діалізних апаратів є дуже важливою, а саме регенерація діалізату. Беручи як приклад традиційний гемодіаліз, 4 години діалізу потребують 120-150л діалізату. Пацієнти не можуть носити з собою стільки діалізату. Таким чином, переносна машина повинна реалізовувати пристрій, який безперервно регенерує діалізат у замкнутій системі.

В даний час пристрої для регенерації діалізату, що використовуються в переносних діалізних машинах, зазвичай містять катіонообмінники/мембрани, такі як полістирольні смоли. Вони видаляють такі катіони, як іони калію, натрію та водню. Аніони також видаляються різними методами, такими як оксид цирконію/основа полістиролу з іммобілізованими іонами металів (таких як залізо або лантан) для перетворення фосфату в основу. Вищевказаний метод дозволяє регулювати значення рН діалізату, тим самим відновлюючи кислотно-лужний та іонний баланс пацієнта. Для видалення органічних розчинених речовин зазвичай використовується метод адсорбції активованим вугіллям. Дослідження показали, що 81 відсоток органічних уремічних розчинів, що містяться в діалізаті, адсорбується активованим вугіллям, включаючи розчини, пов’язані з білками.

Однак активоване вугілля не можна використовувати для видалення сечовини, оскільки спорідненість активованого вугілля до сечовини досить низька ({{0}}. 1–0,2 ммоль/г зазвичай), а вихід сечовини вищий, ніж у інших органічні уремічні розчини. Тому для видалення необхідно використовувати інші методи, такі як ферментативний гідроліз, електрохімічне розкладання та адсорбція.

1 Ферментативний гідроліз

Гідроліз уреази є дуже ефективною стратегією, 30~50 г активної уреази може повністю видалити сечовину, що утворюється під час 4-годинного діалізу. Однак при розкладанні сечовини утворюється амоній, який є більш токсичним. Фосфат цирконію може зв’язувати амоній, але в той же час фосфат цирконію також може повністю видалити іони кальцію, магнію та калію в діалізаті, що вимагає повторної інфузії. Однак це збільшує розмір і вагу апарата для діалізу. Якщо новий тип напівпроникної мембрани здатний лише адсорбувати амоній, то метод ферментативного гідролізу може бути широко використаний.

2 Електрохімічне розкладання

Теоретично, електрохімічне розкладання може дозволити пряме перетворення сечовини на азот і вуглекислий газ. Ці дві речовини не є токсичними і можуть викидатися безпосередньо в атмосферу. Однак метод електрохімічного розкладання також може перетворювати іони хлориду в крові на гіпохлорит, а подальше окислення може утворювати нітрит, нітрат, амоній тощо. Крім того, напруга та потужність, необхідні для електролізу, також є проблемними точками для переносних діалізних машин.

Випробування інших матеріалів електродів, здається, покращує вищезгадані больові точки. Графіт, нікелево-мідний сплав і діоксид титану – усі вони хороші рішення. У нейтральних або злегка лужних умовах зазначені вище електроди можуть окислювати/електролізувати сечовину, утворюючи менш токсичні речовини. Однак, чи можуть вищезазначені електроди працювати краще в складних і змінних середовищах, що використовуються для діалізу, все ще потребує додаткових досліджень.

3 адсорбція

В даний час адсорбція є найкращим методом розчинення сечовини в діалізаті. Адсорбцію можна розділити на хімічну адсорбцію (ковалентний зв’язок) і фізичну адсорбцію (дипольна взаємодія, утворена водневим зв’язком), при якій хімічна адсорбція є стабільною, необоротною, але повільною; фізична адсорбція швидка, але нестабільна. В даний час деякі сплави та нові матеріали можуть покращити вищезазначені больові точки. Хітозан - речовина, яка адсорбує сечовину шляхом фізичної адсорбції. Хоча сила зв’язування адсорбції хітозану низька (лише 0,2 ммоль/г), після утворення комплексу з іонами металів, наприклад іонами міді, сила зв’язування може зрости до 4,4 ммоль/г.

Крім того, змішана базальна мембрана (МММ), що складається з полістиролнінгідрину, поліефірсульфону та полівінілпіролідону, також продемонструвала хорошу силу зв’язування. Принцип адсорбції MMM полягає в хімічній адсорбції плюс фізичній адсорбції з високою швидкістю та стабільністю. Варто зазначити, що адсорбційна здатність МММ найвища при 70 градусах. Таким чином, як зробити так, щоб МММ мав вищу адсорбційну здатність при 37 градусах, все ще потребує подальшого вивчення.

біоштучна нирка

Біоштучна нирка (BAK) — це штучна нирка, яка поєднує в собі біологію та фізико-хімію. BAK містить проксимальні клітини нирок і має транспортну, метаболічну та ендокринну активність, яка може імітувати функцію ниркових канальців людини. На відміну від переносних апаратів для діалізу, BAK частково працює біологічними методами (клітинами). Дослідження пацієнтів з гострим ураженням нирок (ГПН) свідчать про те, що BAK може підвищити рівень виживання пацієнтів. Однак найбільшою проблемою BAK є отримання та зберігання клітин. Якщо медичні установи або споріднені компанії не можуть вирішити питання виробництва, транспортування, зберігання та ефективного розподілу вищезазначених клітин, доступність BAK завжди буде низькою. Крім того, також можна вивчити, як продовжити життя клітин, щоб знизити вартість використання BAK.

Примітки: кров пацієнта спочатку проходить через традиційне обладнання для діалізу для видалення альбуміну, малих молекул і уремічних токсинів, зв’язаних з білками, а потім потрапляє в обладнання для біологічних реакцій. У пристрої для біореакцій трубчасті клітини реабсорбують і транспортують деякі речовини, повертаючи альбумін та інші корисні речовини в організм у кров.

Крім того, завданням BAK є мініатюризація. В даний час переносний BAK досяг першого успіху на моделях тварин (безниркові вівці/свині). У моделі вівці без нирок відторгнення вівці не відбулося, а час успішного виживання становив більше 7 днів. У моделі свині після імплантації BAK у свиней не спостерігалося відторгнення, і лікувальний ефект був ідеальним.

Нова діалізна мембрана

Так само, як аерокосмічна технологія з часом покращить цивільну технологію. Система штучної нирки, розроблена для екстремальних умов (мініатюризація, низьке енергоспоживання, невелика кількість діалізату тощо), зрештою сприяла прогресу діалізних мембран і ще більше оптимізувала існуючу технологію гемодіалізу.

1 полімерна плівка

Щоб збільшити термін служби діалізатора та зменшити потребу пацієнтів у заміні частин апарату для діалізу. Дослідники боролися з біосумісністю діалізних мембран. Ефективною ідеєю є полімерні мембрани. Полівініліденфторидна мембрана, модифікована полівініловим спиртом і хітозаном, може ефективно покращити біосумісність. Інша думка полягає в тому, що додавання аргатробану або гідрофільних речовин до полісульфонової мембрани може зменшити ризик тромбозу та підвищити безпеку гемодіалізу.

2-нанометрова силіконова основна плівка

Традиційні мембрани на основі кремнію мають погану біосумісність, малий термін служби, схильні до тромбоутворення. Однак із розвитком електронних технологій, особливо машин для фотолітографії, точно виготовляти плівки на основі нанокремнію вже неважко. Мембрани на основі нанокремнезему можуть стати зорею пристроїв для гемодіалізу in vivo. У 2022 році мембранний гемодіалізатор на основі нанокремнію успішно імплантували свиням. Цей гемодіалізатор може виконувати гемодіаліз автоматично. Його показники кліренсу креатиніну та сечовини еквівалентні показникам традиційних волоконних діалізаторів, але швидкість кровотоку становить лише 1/20. Тому кровонасос більше не потрібен. Кровотік досягається за рахунок фізіологічної різниці артеріально-венозного тиску. Крім того, цей тип гемодіалізатора може інтегрувати електронні датчики та мікромоторні системи в поєднанні з кремнієвим чіпом 5 × 5 м2, який може генерувати багатопараметричну медичну систему моніторингу для моніторингу ситуації на гемодіалізі в режимі реального часу, що сприяє на індивідуальне лікування.

3 іон реабсорбується

AWEDI — це реабсорбований іон, який поєднує іонообмінну смолу, іонообмінну мембрану та прикладену напругу для досягнення вибіркової реабсорбції іонів, ефективно імітуючи дію ниркових канальців. Дослідження показали, що система AWEDI може ефективно реабсорбувати іони натрію, калію, магнію та кальцію, і навіть глюкозу можна реабсорбувати. Однак система AWEDI також стикається з трьома проблемами. По-перше, система AWEDI має погану здатність видаляти уремічні токсини з молекулярною масою > 180 Да; по-друге, ефективність транспортування іонів пов'язана з напругою. Якщо напруга занадто висока, вода може бути розщеплена з утворенням водню та кисню; якщо напруга занадто низька, ефективність реабсорбції не буде високою; нарешті, іонна селективність різних кристалів має велику різницю (до 42 відсотків), і ці відмінності пов’язані з розміром AWEDI, концентрацією діалізату, значенням pH і навіть напругою.

Прототип штучної нирки/переносної діалізної машини

На даний момент PAK і WAK є прототипами штучної нирки/переносних апаратів для діалізу, які використовувалися в клінічних дослідженнях, серед яких WAK є найвідомішим. Вага WAK близько 5 кг. Клінічні дослідження підтвердили, що WAK може працювати безперервно протягом 4-8 годин або навіть 24 години. WAK може забезпечити ефективну ультрафільтрацію протягом 24 годин, а швидкість кліренсу сечовини, креатиніну та фосфору становить 17±10, 16±8 та 15±9 мл/хв відповідно. Однак під час 24-год клінічного дослідження надмірна кількість вуглекислого газу в діалізаті та коагуляція в екстракорпоральному контурі призвели до дострокового припинення дослідження.

If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Серйозних побічних ефектів у пацієнтів не спостерігалося. Хоча деякі пацієнти відчували дискомфорт у животі, вони відчували полегшення після дренажу діалізату або дефекації.

Ще 4 прототипи PAK були випущені, і відповідні клінічні дослідження тривають. Однак вага цих прототипів ПАК більше або дорівнює 10 кг. Тому за портативністю він схожий на WAK.

Загалом прототипи штучної нирки та БАК виходили один за одним. Хоча існує багато проблем, з розвитком медицини та інших дисциплін ці проблеми вирішуватимуться одна за одною. Крім того, штучні органи можна додати до систем мікродатчиків (таких як моніторинг навантаження рідини та специфічних компонентів крові) і поєднати їх із такими технологіями, як ШІ, для формування індивідуальних медичних порад.

Література:

1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Портативні, переносні та імплантовані системи штучної нирки: потреби, можливості та виклики. Nat Rev Nephrol. 2023 Червень 5:1–10.